Biotecnología
Audición restaurada en niños sordos en ensayo clínico de terapia génica
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Un nuevo estudio demostró la efectividad de la terapia génica en la recuperación de la audición para quienes padecen sordera hereditaria llamada DFNB9, una preocupación significativa dado que más de 1.500 millones de personas se ven afectadas por la pérdida auditiva en todo el mundo. De ese total, alrededor de 26 millones sufren de sordera congénita, que es la pérdida auditiva presente al nacer.
Además, en los humanos, la pérdida auditiva sensorineural (pérdida auditiva debido a daño en el oído interno) es uno de los déficits sensoriales más comunes. En los países desarrollados, este tipo de pérdida auditiva afecta a uno o dos de cada 1.000 recién nacidos.
El primer gen de la sordera se descubrió en las últimas décadas, y desde entonces, más de 120 genes se han asociado con la causa de la pérdida auditiva no sindrómica, que es una pérdida parcial o total de la audición que no está asociada a otros signos y síntomas.
Ahora, DFNB9 o sordera autosómica recesiva 9 (DFNB9) se caracteriza por dos rasgos principales: pérdida auditiva bilateral no sindrómica antes de que el individuo haya desarrollado el uso del lenguaje y la menos frecuente neuropatía auditiva no sindrómica sensible a la temperatura.
Esta sordera hereditaria suele ocurrir durante los primeros dos años de vida como una neuropatía auditiva. Esta discapacidad es causada por variantes patogénicas en la secuencia del gen otoferlina (OTOF), que tiene un tamaño de 21 kb. Se expresa principalmente en las células ciliadas internas de la cóclea y en el cerebro y puede estar involucrada en el tráfico de vesículas sinápticas. Las mutaciones en este gen (Otoferlina) provocan DFNB9.
Ahora, para tratar esta discapacidad, investigadores de Mass Eye and Ear realizaron un nuevo estudio. Un miembro de Mass General Brigham, Mass Eye and Ear es un hospital especializado con sede en Boston que se centra en oftalmología (cuidado de los ojos), otorrinolaringología (cuidado de nariz, oído y garganta) y medicina e investigación relacionadas. Este centro internacional fue fundado en 1824 y es un hospital docente de la Harvard Medical School.
El hospital docente especializado inició el ensayo clínico hace más de un año, siendo el primero en utilizar terapia génica en un niño con DFNB9. También cuenta con el mayor número de pacientes tratados y el seguimiento más prolongado hasta la fecha.
El ensayo se realizó en colaboración con el Hospital de Ojos y Otorrinolaringología de la Universidad Fudan (FDEENT) en Shanghái, China. El ensayo tuvo lugar en China y reportó que cinco de los seis niños tratados con terapia génica mostraron recuperación auditiva y mejoras en el reconocimiento del habla. Según los resultados, publicados en The Lancet el 24 de enero y que también se presentarán esta semana en la reunión anual de la Association for Research in Otolaryngology, el estudio no reportó toxicidades limitantes de dosis.
Actualmente, no existen fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para ayudar con la sordera hereditaria, lo que ha llevado al descubrimiento de nuevas soluciones como las terapias génicas. Y la novedosa tecnología se ha demostrado como un tratamiento eficaz para pacientes con una forma específica de sordera autosómica recesiva causada por mutaciones del gen OTOF (otoferlina), llamada DFNB9.
Una mirada a la terapia génica
Antes de profundizar en los resultados del estudio, echemos primero un vistazo a la terapia génica. Este tipo de tratamiento de enfermedades altera los genes dentro de las células del cuerpo, ya sea reemplazando un gen defectuoso o añadiendo uno nuevo para curar o combatir enfermedades de manera más eficaz.
Los genes contienen ADN (Ácido desoxirribonucleico), que es una molécula que lleva toda la información para el desarrollo y funcionamiento de un organismo. Cuando no funcionan correctamente, causan enfermedad. En la terapia génica, el enfoque puede consistir en reemplazar el gen defectuoso o añadir un nuevo gen para curar la enfermedad o ayudar al cuerpo a combatirla mejor.
Los investigadores están investigando la sustitución de los genes mutados porque funcionan incorrectamente o no funcionan en absoluto. Por ejemplo, muchos tipos de cáncer se han relacionado con un gen p53 defectuoso, ya que este previene el crecimiento tumoral. Así, al reemplazar este gen defectuoso, se puede inducir la muerte de las células cancerosas.
Otra forma es corregir los genes mutados que están causando enfermedades en un individuo. Si los médicos desactivan el gen particularmente responsable, dejará de promover la enfermedad. El sistema inmunitario también podría entrenarse para reconocer células enfermas y atacarlas.
De esta manera, la terapia génica tiene un gran potencial para tratar muchas enfermedades, como enfermedades cardíacas, diabetes, cáncer, fibrosis quística, hemofilia y SIDA.
Sin embargo, no se utiliza de forma generalizada. Por ejemplo, en EE. UU., actualmente solo está disponible como parte de ensayos clínicos, que son supervisados por la FDA y los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Investigadores de todo el mundo siguen estudiando cómo usar la terapia génica de forma segura y su impacto.
En cuanto al método utilizado para transferir material genético a las células, existen dos tipos: vectores virales y no virales.
Los vectores virales, que lograron éxito clínico a principios de los años 90, se han usado tanto para enfermedades agudas como crónicas. Estos vectores pueden optimizarse para permitir la focalización específica de tejidos, la integración cromosómica en una ubicación particular y la infección eficiente de células que se dividen y que no se dividen a largo plazo.
En contraste, los métodos de entrega génica no virales utilizan compuestos naturales y son relativamente seguros. También presentan baja inmunogenicidad, que es la capacidad de un antígeno para desencadenar respuestas inmunitarias del cuerpo. Además, se benefician de la ausencia de limitación de tamaño de inserción de ADN, aunque están restringidos por una baja eficiencia de transferencia génica.
Aunque la terapia génica es extremadamente beneficiosa, no está exenta de problemas. Debido a que la terapia génica implica el uso de un vector como portador, el cuerpo puede reconocer al nuevo portador (como virus) como un intruso y atacarlo, provocando inflamación e incluso insuficiencia orgánica.
También existe la posibilidad de una edición génica no intencionada. Este efecto fuera del objetivo puede causar problemas de salud graves, como cáncer.
El alto costo de la terapia génica es otro gran inconveniente, ya que el precio de este tratamiento puede ascender fácilmente a varios millones de dólares. Por ello, no muchas personas pueden pagarlo. Las compañías de terapia génica, sin embargo, justifican el precio citando la considerable mejora en la calidad de vida que ofrece este novedoso tratamiento. Dicho esto, se espera que los costos disminuyan una vez que se desarrollen productos para enfermedades más prevalentes con poblaciones de pacientes más grandes.
A lo largo de los años, la terapia génica ha ayudado a bebés nacidos con enfermedades retinianas que provocaban ceguera total, ha programado células inmunitarias para reconocer y atacar células con mutaciones cancerosas, y ha permitido tratar trastornos sanguíneos como enfermedad de células falciformes y beta-talassemia mediante edición de precisión. La terapia génica también ha mostrado resultados prometedores al frenar una enfermedad neurodegenerativa potencialmente letal como la atrofia muscular espinal (SMA) al entregar instrucciones genéticas necesarias directamente a las células del cuerpo.
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Resultados “Realmente Notables” del Estudio
Ahora, volvamos al estudio realizado por Mass Eye and Ear, con sede en EE. UU., y el Hospital de Ojos y Otorrinolaringología de la Universidad Fudan, con sede en China, que fue financiado por Shanghai Refreshgene Therapeutics, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, el Programa Nacional Clave de I+D de China y la Comisión de Ciencia y Tecnología del Municipio de Shanghái.
En niños nacidos con pérdida auditiva, del 50 % al 60 % de la discapacidad se debe a la genética. DFNB9 es un ejemplo de ello, una enfermedad genética causada por la mutación del gen OTOF. Esta enfermedad se produce por la falta de producción de una proteína otoferlina funcional, ya que dicha proteína es necesaria para la transmisión de señales sonoras del oído al cerebro.
Según Zheng‑Yi Chen, DPhil, científico asociado en los Laboratorios Eaton‑Peabody (EPL) de Mass Eye and Ear, la incapacidad de los niños para oír puede conducir a un desarrollo cerebral anormal si no se interviene.
Este AAV, capaz de ser diseñado para realizar funciones específicas en terapia génica, ha demostrado ser tanto eficaz como seguro en ensayos clínicos.
El AAV transportó una versión del gen humano OTOF, que los investigadores introdujeron en los oídos internos de los pacientes mediante un procedimiento quirúrgico especializado usando una única inyección del vector viral en dosis variables.
Todos los niños del ensayo tenían sordera total, con un umbral medio de respuesta auditiva del tronco encefálico (ABR) superior a 95 decibelios. Sin embargo, después de 26 semanas, cinco de los seis niños mostraron una recuperación auditiva significativa, evidenciada por una reducción de 40‑57 decibelios en sus pruebas ABR. Además, se observaron mejoras notables en la percepción del habla y su capacidad para participar en conversaciones normales se restableció eficazmente.
“Los resultados de este estudio son realmente notables. Vimos cómo la capacidad auditiva de los niños mejoraba dramáticamente semana a semana, así como la recuperación de su habla.”
– Chen, quien también es profesor asociado de Otorrinolaringología en la Harvard Medical School
En cuanto a signos de toxicidades severas durante la terapia, no se observó toxicidad limitante de dosis. Sin embargo, un seguimiento de los pacientes reveló 48 eventos adversos. La mayoría de estos eventos (96 %) fueron de bajo grado, mientras que el resto fueron temporales sin impacto a largo plazo.
Este estudio, que es el primero en iniciar el ensayo clínico de terapia génica del gen OTOF, demuestra verdaderamente la efectividad de la terapia génica así como evidencia de su uso seguro en el tratamiento de DFNB9. Pero eso no es todo. Este tratamiento también tiene potencial para otras formas de pérdida auditiva genética.
“Estoy realmente entusiasmado con nuestro trabajo futuro sobre otras formas de pérdida auditiva genética para llevar tratamientos a más pacientes.”
– Yilai Shu, quien es el autor principal del estudio
Shu es el subdirector del FDEENT y, antes de eso, se desempeñó como investigador postdoctoral en el laboratorio de Chen en Mass Eye and Ear.
Además de mostrar el potencial de la terapia génica en la pérdida auditiva, el estudio también contribuye a la comprensión de la seguridad de la inserción de AAV en el oído interno humano. En general, los AAV tienen un límite de tamaño de gen, pero en este caso, un vector dual‑AAV que transporta con éxito dos fragmentos del gen OTOF es notable, abriendo la puerta a su uso con otros genes grandes que podrían ser demasiado grandes para el vector.
En el próximo paso, los investigadores planean ampliar el tamaño de la muestra del ensayo clínico y seguir sus resultados durante un período más prolongado. Chen dijo:
“Desde que se inventaron los implantes cocleares hace 60 años, no ha existido un tratamiento eficaz para la sordera. Este es un hito enorme que simboliza una nueva era en la lucha contra todo tipo de pérdida auditiva.”
Empresas que usan la terapia génica para desarrollar soluciones
Ahora, echemos un vistazo a algunos nombres destacados que utilizan esta novedosa tecnología para desarrollar soluciones a discapacidades humanas, incluidas prótesis, pérdida auditiva, pérdida de visión y más.
#1. Spark Therapeutics
Adquirida por el gigante farmacéutico suizo Roche en 2019 por 4,8 mil millones de dólares, Spark Therapeutics es conocida por recibir la primera aprobación de la FDA para tratar trastornos retinianos hereditarios en 2017. La solución fue Luxturna, una terapia génica para una forma rara de ceguera hereditaria. Aunque es un tratamiento costoso, se han tratado más de 300 ojos con él, y sigue mostrando resultados increíbles, con pacientes que conservan su visión mejorada varios años después.
Nacida como una escisión del Children’s Hospital of Philadelphia hace más de una década, Spark ahora se centra en una nueva línea de productos para llevar terapias génicas a enfermedades que afectan a poblaciones de pacientes mucho más amplias. El año pasado, la compañía inició su proyecto más grande hasta la fecha, un centro de innovación en terapia génica de 575 millones de dólares en Filadelfia. El segundo producto de Spark en el mercado podría ser un tratamiento experimental de hemofilia B que licenció a Pfizer (PFE ) en 2014. Mientras tanto, el candidato de terapia génica de hemofilia A de la compañía está en fase 3 de pruebas clínicas, y otro para la enfermedad de Pompe está en una etapa temprana.
#2. Editas Medicine
Esta compañía está aprovechando la terapia génica para personas con enfermedades graves. Editas Medicine (EDIT ) trabaja con las nucleasas CRISPR Cas9 y Cas12a, que permiten acceder a una variedad de mutaciones genéticas. Recientemente, la empresa compartió datos preliminares de su candidato editado genéticamente renizgamglogene autogedtemcel (reni‑cel), diseñado para abordar la enfermedad de células falciformes (SCD). El mes pasado, Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) firmó un acuerdo de licencia de 100 millones de dólares con Editas para usar su tecnología de edición genética Cas9.
EDIT Gráfico de precios
Las acciones de la compañía de edición del genoma cotizan actualmente a 7,63 $, con una caída del 24,68 % en lo que va del año (YTD). Editas reportó ingresos de 24,61 millones de dólares (TTM) y tiene un EPS (TTM) de -2,71 y un P/E (TTM) de -2,82.
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#3. Voyager Therapeutics
Esta empresa se especializa en la ingeniería de vectores AAV y desarrolla cápsides AAV de próxima generación para terapias génicas. A principios de este año, Novartis firmó un acuerdo de colaboración y licencia de cápsides por valor de 1,3 mil millones de dólares con Voyager para desarrollar terapias génicas para la enfermedad de Huntington y la atrofia muscular espinal (SMA).
VYGR Gráfico de precios
Con una capitalización de mercado de 409,825 millones de dólares, las acciones de Voyager cotizan a 7,60, con una caída del 9,95 % YTD. La compañía reportó ingresos (TTM) de 158,39 millones de dólares y tiene un EPS (TTM) de 1,24 y un P/E (TTM) de 6,11.
Reflexiones finales
La terapia génica es la principal tendencia farmacéutica, y con razón. El campo en constante evolución se está convirtiendo en un foco importante dentro de la industria de la salud por su capacidad para tratar condiciones como la pérdida auditiva editando las mutaciones que las causan.
Aunque existen varios desafíos que deben abordarse, a medida que el campo de la terapia génica continúa expandiéndose, tendremos tratamientos que cambian la vida y que antes no eran posibles, transformando el sector de la salud por completo.
