Biotecnología
Restauración de la audición en niños sordos en un ensayo clínico de terapia génica
Un nuevo estudio demostró la eficacia de la terapia génica en la recuperación de la audición para aquellos que sufren de sordera hereditaria llamada DFNB9, una preocupación significativa dado que más de 1.500 millones de personas se ven afectadas por la pérdida de audición en todo el mundo. De estos, alrededor de 26 millones sufren de sordera congénita, que es la pérdida de audición presente al nacer.
Además, en humanos, la pérdida de audición sensorial (pérdida de audición debido al daño al oído interno) es uno de los déficits sensoriales más comunes en humanos. En países desarrollados, este tipo de pérdida de audición afecta a uno o dos de cada 1000 recién nacidos.
El primer gen de la sordera se descubrió hace varias décadas, y desde entonces, más de 120 genes se han asociado con la causación de pérdida de audición no sindrómica, que es una pérdida parcial o total de audición que no se asocia con otros signos y síntomas.
Ahora, DFNB9 o sordera autosómica recesiva 9 (DFNB9) se caracteriza por dos características principales: pérdida de audición bilateral no sindrómica antes de que el individuo haya desarrollado el uso del lenguaje y la menos común neuropatía auditiva sensible a la temperatura no sindrómica.
Esta sordera hereditaria generalmente ocurre durante los primeros dos años de vida como una neuropatía auditiva. Esta discapacidad es causada por variantes de secuencia patogénicas en el gen otoferlina (OTOF), que tiene un tamaño de 21 kb. Se expresa principalmente en las células pilosas internas de la cóclea y el cerebro y puede estar involucrada en el tráfico de vesículas sinápticas. Las mutaciones en este gen (otoferlina) causan DFNB9.
Ahora, para tratar esta discapacidad, los investigadores del Mass Eye and Ear realizaron un nuevo estudio. Miembro de Mass General Brigham, Mass Eye y Ear es un hospital especializado con sede en Boston que se centra en oftalmología (cuidado de los ojos), otorrinolaringología (cuidado del oído, la nariz y la garganta) y medicina y investigación relacionadas. Este centro internacional fue fundado en 1824 y es un hospital de enseñanza de la Facultad de Medicina de Harvard.
El hospital especializado en enseñanza comenzó el ensayo clínico hace más de un año como el primero en utilizar terapia génica en un niño con DFNB9. También tiene la mayor cantidad de pacientes tratados y tiene el seguimiento más largo hasta la fecha.
El ensayo se llevó a cabo en colaboración con el Hospital de Ojos y Oídos de la Universidad de Fudan (FDEENT) en Shanghái, China. El ensayo tuvo lugar en China y informó que cinco de los seis niños tratados con terapia génica mostraron recuperación de la audición y mejoras en el reconocimiento del habla. Según los resultados, que se publicaron en The Lancet el 24 de enero y se presentarán más adelante esta semana en la reunión anual de la Asociación para la Investigación en Otorrinolaringología, el estudio no informó de toxicidades limitantes de la dosis.
Actualmente, no hay medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para ayudar con la sordera hereditaria, lo que lleva al descubrimiento de nuevas soluciones como las terapias génicas. Y la nueva tecnología se ha demostrado ser un tratamiento eficaz para pacientes con una forma específica de sordera autosómica recesiva causada por mutaciones del gen OTOF (otoferlina), llamada DFNB9.
Una mirada a la terapia génica
Antes de profundizar en los resultados del estudio, veamos primero la terapia génica. Este tipo de tratamiento de enfermedad altera los genes dentro de las células del cuerpo, ya sea reemplazando un gen defectuoso o agregando uno nuevo para curar o combatir enfermedades de manera más efectiva.
Los genes contienen ADN (ácido desoxirribonucleico), que es una molécula que lleva toda la información para el desarrollo y funcionamiento de un organismo. Cuando no funcionan correctamente, causan enfermedad. En la terapia génica, el enfoque puede involucrar reemplazar el gen defectuoso o agregar uno nuevo para curar la enfermedad o ayudar al cuerpo a luchar contra la enfermedad de manera más efectiva.
Los investigadores están investigando para reemplazar los genes mutados porque no funcionan correctamente o no funcionan en absoluto. Por ejemplo, muchos tipos de cáncer se han relacionado con un gen p53 defectuoso, ya que evita el crecimiento de tumores. Así, al reemplazar este gen defectuoso, las células cancerosas pueden ser inducidas a morir.
Otra forma es reparar los genes mutados que están causando enfermedades en un individuo. Si los médicos apagan el gen responsable en particular, dejará de promover la enfermedad. El sistema inmunológico también puede ser entrenado para reconocer las células enfermas y luego atacarlas.
De esta manera, la terapia génica tiene un gran potencial para tratar muchas enfermedades, como la enfermedad cardíaca, la diabetes, el cáncer, la fibrosis quística, la hemofilia y el SIDA.
Sin embargo, no se utiliza tan ampliamente. Por ejemplo, en EE. UU., actualmente solo está disponible como parte de ensayos clínicos, que son monitoreados por la FDA y los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Los investigadores de todo el mundo aún están estudiando cómo utilizar de manera segura la terapia génica y su impacto.
Cuando se trata del método utilizado para transferir material genético a las células, hay dos tipos: vectores virales y no virales.
Los vectores virales, que lograron el éxito clínico a principios de la década de 1990, se han utilizado para enfermedades agudas y crónicas. Estos vectores pueden optimizarse para permitir la orientación específica de tejidos, la integración cromosómica en una ubicación particular y la infección eficiente de las células en división y no en división a largo plazo.
En contraste, los métodos de entrega de genes no virales utilizan compuestos naturales y son relativamente seguros. También tienen baja inmunogenicidad, que es la capacidad de un antígeno para desencadenar respuestas inmunitarias del cuerpo. Además, se benefician de la falta de limitación de tamaño de inserción de ADN, pero se ven restringidos por la baja eficiencia de transferencia de genes.
Aunque la terapia génica es extremadamente beneficiosa, no está exenta de problemas. Debido a que la terapia génica implica el uso de un vector como portador, el cuerpo puede reconocer el portador introducido (como los virus) como un intruso y atacarlo, causando inflamación e incluso fallo de órganos.
También existe la posibilidad de edición de genes no intencionada. Esta edición fuera de objetivo puede causar problemas de salud graves, como el cáncer.
El alto costo de la terapia génica es otro gran inconveniente, ya que el costo de este tratamiento puede llegar fácilmente a millones de dólares. Como tal, no muchas personas pueden pagarla. Sin embargo, las empresas de terapia génica justifican la etiqueta de precio citando la mejora considerable en la calidad de vida que ofrece este tratamiento novel. Dicho esto, se espera que los costos disminuyan una vez que se desarrollen productos para enfermedades más prevalentes con poblaciones de pacientes más grandes.
A lo largo de los años, la terapia génica ha ayudado a bebés nacidos con enfermedades retinianas que han llevado a la ceguera total, ha programado células inmunitarias para reconocer y atacar células con mutaciones cancerosas y ha permitido tratar trastornos sanguíneos como la enfermedad de células falciformes y la beta-talasemia a través de edición de precisión. La terapia génica también ha mostrado resultados prometedores al descarrilar una enfermedad neurodegenerativa potencialmente letal como la atrofia muscular espinal (AME) al entregar instrucciones genéticas requeridas directamente a las células del cuerpo.
Así, al manipular la expresión de un gen o modificar las propiedades biológicas de las células vivas, la terapia génica sigue mostrando un gran potencial y es un área activa de investigación para desarrollar nuevos tratamientos efectivos para una variedad de enfermedades.
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Resultados “realmente asombrosos” del estudio
Ahora, volvamos al estudio realizado por el Mass Eye and Ear con sede en EE. UU. y el Hospital de Ojos y Oídos de la Universidad de Fudan con sede en China, que fue financiado por Shanghai Refreshgene Therapeutics, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, el Programa Nacional de R y D de China y la Comisión de Ciencia y Tecnología del Municipio de Shanghái.
En los niños nacidos con pérdida de audición, el 50% al 60% de la discapacidad se debe a la genética. DFNB9 es un ejemplo de eso, una enfermedad genética causada por la mutación del gen OTOF. Esta enfermedad es causada por una falla para producir una proteína otoferlina funcional, ya que la proteína otoferlina es necesaria para la transmisión de señales de sonido del oído al cerebro.
Según Zheng-Yi Chen, DPhil, científico asociado en los laboratorios Eaton-Peabody (EPL) del Mass Eye and Ear, la incapacidad de los niños para oír puede llevar a un desarrollo cerebral anormal sin intervención.
Este AAV, capaz de ser ingenierizado para realizar funciones específicas en la terapia génica, ha demostrado ser eficaz y seguro en ensayos clínicos.
El AAV llevaba una versión del gen OTOF humano, que los investigadores introdujeron en los oídos internos de los pacientes a través de un procedimiento quirúrgico especializado utilizando una sola inyección del vector viral a diferentes dosis.
Todos los niños del ensayo tenían sordera total, con un umbral de respuesta auditiva del tronco cerebral (ABR) promedio de más de 95 decibelios. Sin embargo, después de 26 semanas, cinco de los seis niños mostraron una recuperación significativa de la audición, evidenciada por una reducción de 40-57 decibelios en su prueba ABR. Además, hubo mejoras marcadas en su percepción del habla y su capacidad para participar en conversaciones normales se restauró efectivamente.
“Los resultados de este estudio son realmente asombrosos. Vimos que la capacidad de audición de los niños mejoraba dramáticamente semana a semana, así como la recuperación de su habla.”
– Chen, quien también es profesor asociado de Otorrinolaringología en la Facultad de Medicina de Harvard
En cuanto a cualquier signo de toxicidades graves durante la terapia, no se observó toxicidad limitante de la dosis. Sin embargo, un seguimiento del paciente reveló 48 eventos adversos. La mayoría de estos eventos (96%) fueron de bajo grado, mientras que el resto fueron temporales y no tuvieron impacto a largo plazo.
Este estudio, que es el primero en iniciar el ensayo clínico de la terapia génica OTOF, demuestra realmente la eficacia de la terapia génica, así como la evidencia de su uso seguro en el tratamiento de DFNB9. Pero esto no es todo. Este tratamiento también tiene el potencial para otras formas de pérdida de audición genética.
“Estoy realmente emocionado sobre nuestro trabajo futuro en otras formas de pérdida de audición genética para llevar tratamientos a más pacientes.”
– Yilai Shu, quien es el autor principal del estudio
Shu es el director adjunto del FDEENT y, antes de eso, se desempeñó como becario postdoctoral en el laboratorio de Chen en el Mass Eye and Ear.
Además de mostrar la promesa de la terapia génica en la pérdida de audición, el estudio también contribuye a la comprensión de la seguridad de la inserción de AAV en el oído interno humano. En general, los AAV tienen un límite de tamaño de gen, pero en este caso, un vector AAV dual llevó con éxito dos piezas del gen OTOF, lo que es notable y abre la puerta para su uso con otros genes grandes que pueden ser demasiado grandes para el vector.
En el próximo paso, los investigadores planean ampliar el tamaño de la muestra del ensayo clínico y rastrear sus resultados durante un período de tiempo más largo. Chen dijo:
“Desde que se inventaron los implantes cocleares hace 60 años, no ha habido un tratamiento eficaz para la sordera. Este es un hito enorme que simboliza una nueva era en la lucha contra todos los tipos de pérdida de audición.”
Empresas que utilizan la terapia génica para desarrollar soluciones
Ahora, veamos algunas empresas prominentes que utilizan esta tecnología novel para desarrollar soluciones a discapacidades humanas, incluyendo prótesis, pérdida de audición, pérdida de visión y más.
#1. Spark Therapeutics
Adquirida por el gigante farmacéutico suizo Roche en 2019 por $4.800 millones, Spark Therapeutics es conocida por recibir la primera aprobación de la FDA para tratar trastornos retinianos hereditarios en 2017. La solución fue Luxturna, una terapia génica para una forma rara de ceguera hereditaria. Aunque es un tratamiento costoso, más de 300 ojos han sido tratados con él y sigue mostrando resultados increíbles, con los pacientes reteniendo su visión mejorada varios años después.
Creada a partir del Hospital de Niños de Filadelfia hace más de una década, Spark ahora se centra en una nueva línea de productos para llevar terapias génicas a enfermedades que afectan a poblaciones de pacientes mucho más grandes. El año pasado, la empresa inició su proyecto más grande hasta la fecha, un centro de innovación de terapia génica de $575 millones en Filadelfia. El segundo producto de Spark en el mercado podría ser un tratamiento experimental para la hemofilia B que licenció a Pfizer en 2014. Mientras tanto, el candidato de terapia génica de la empresa para la hemofilia A está en prueba clínica de fase 3 y otro para la enfermedad de Pompe está en la etapa inicial.
#2. Editas Medicine
Esta empresa está aprovechando la terapia génica para personas con enfermedades graves. Editas Medicine está trabajando con las nucleasas CRISPR Cas9 y Cas12a, que brindan acceso a una variedad de mutaciones genéticas. Recientemente, la empresa compartió datos tempranos de su candidato editado genéticamente renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel), diseñado para abordar la enfermedad de células falciformes (ECF). El mes pasado, Vertex Pharmaceuticals firmó un acuerdo de licencia de $100 millones con Editas para utilizar su tecnología de edición de genes Cas9.
(EDIT )
Las acciones de la empresa de edición del genoma se negocian actualmente a $7.63, un descenso del 24.68% en lo que va del año. Editas registró ingresos de $24.61 millones en los doce meses anteriores y tiene un EPS (TTM) de -2.71 y un P/E (TTM) de -2.82.
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#3. Voyager Therapeutics
Esta empresa se especializa en la ingeniería de vectores AAV y desarrolla cascos AAV de próxima generación para terapias génicas. A principios de este año, Novartis firmó un acuerdo de colaboración y licencia de casco por valor de $1.300 millones con Voyager para desarrollar terapias génicas para la enfermedad de Huntington y la atrofia muscular espinal.
(VYGR )
Con una capitalización de mercado de $409.825 millones, las acciones de Voyager se negocian a $7.60, un descenso del 9.95% en lo que va del año. La empresa registró un ingreso (TTM) de $158.39 millones y tiene un EPS (TTM) de 1.24 y un P/E (TTM) de 6.11.
Pensamientos finales
La terapia génica es la principal tendencia farmacéutica y por buena razón. El campo en constante evolución se está convirtiendo en un enfoque importante dentro de la industria de la salud por su capacidad para tratar afecciones como la pérdida de audición editando las mutaciones que las causan.
Aunque hay varios desafíos que deben abordarse, a medida que el campo de la terapia génica continúa expandiéndose, tendremos tratamientos que cambiarán la vida y que anteriormente no eran posibles para cambiar completamente el sector de la salud.
