Nueva terapia de edición genética podría combatir el colesterol alto

Un informe de una empresa biotecnológica con sede en Massachusetts, Verve Therapeutics , mostró que la edición genética puede reducir los niveles de colesterol de manera notable en los pacientes, y además de forma segura. La compañía compartió los resultados del tratamiento experimental para reducir el colesterol que utilizó edición genética en una reunión de la American Heart Association.

Esto formó parte de un experimento en el que un pequeño grupo de pacientes con enfermedad cardíaca grave que les provocaba dolor torácico y ataques al corazón se ofrecieron como voluntarios para un tratamiento que utilizó edición genética después de que los medicamentos para reducir el colesterol no lograran bajar sus niveles de colesterol tanto como recomiendan los cardiólogos.

El colesterol es una sustancia cerosa que se encuentra en las células de la sangre. El cuerpo lo necesita para construir células sanas y producir vitamina D y hormonas. Sin embargo, niveles altos de colesterol en la sangre generan depósitos grasos en los vasos sanguíneos. Esto estrecha o bloquea las arterias, aumentando el riesgo de enfermedad cardíaca o accidente cerebrovascular, dos de las principales causas de muerte en EE. UU.

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), casi 2 de cada 5 adultos en EE. UU tienen colesterol alto.

Dada la gravedad de la situación, científicos e investigadores han estado aprovechando nuevas tecnologías para tratar este problema. Además de las modificaciones de estilo de vida, como una dieta saludable y ejercicio regular, los enfoques tradicionales para bajar el colesterol incluyen medicamentos como estatinas, ezetimiba e inhibidores de PCSK9.

En los últimos años, las tecnologías de edición genética han mostrado promesas al abordar los factores genéticos que contribuyen a los niveles altos de colesterol, como ocurrió en este experimento, que ha sido diferente a todo lo probado antes en pacientes.

La edición genética o edición del genoma consiste en cambiar el ADN de organismos como plantas, animales y bacterias. Estas tecnologías permiten a los científicos añadir, eliminar o alterar material genético en un punto específico del genoma. Los científicos están usando la edición del genoma para investigar enfermedades que afectan a los humanos y desarrollar tratamientos para prevenirlas y tratarlas.

Aunque las tecnologías de edición del genoma se desarrollaron hace varias décadas, no fue hasta hace pocos años que CRISPR se convirtió en la técnica popular para editar ADN. Debido a que esta nueva herramienta de edición del genoma es más barata, más simple, más rápida, más eficiente y más precisa que otros métodos, muchos científicos ahora usan la técnica de Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas (CRISPR).

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El tratamiento de edición genética reduce el colesterol

Ahora, en el experimento más reciente, Verve Therapeutics contó con diez pacientes que se unieron al ensayo en Nueva Zelanda y el Reino Unido. Estos pacientes tenían una edad promedio de 54 años y una anomalía genética llamada hipercolesterolemia familiar (FH) que afecta a alrededor de un millón de personas en EE. UU.

Dirigido por el director ejecutivo de Verve, el Dr. Sekar Kathiresan, en este nuevo estudio, los pacientes recibieron una única infusión de nanopartículas lipídicas microscópicas, que contenían una fábrica molecular dentro de ellas. Esta fábrica molecular está destinada a editar un gen específico en el hígado, el sitio de síntesis del colesterol.

Este gen es PCSK9, que es responsable de elevar el tipo malo de colesterol, es decir, el colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad). El tratamiento utilizó una forma novedosa y más precisa de CRISPR llamada edición de bases para inactivar PCSK9.

En este experimento, la idea era bloquear el gen PCSK9 transportando las nanopartículas lipídicas directamente al hígado a través de la sangre. Cuando ingresan a las células hepáticas y se abren, revelan dos moléculas: una dirige el ADN para crear una herramienta de edición genética, y la otra es una guía que lleva esa herramienta al gen PCSK9 que necesita ser editado.

Visto por muchos como “casi como ciencia ficción”, el único tratamiento para reducir el colesterol apaga el gen PCSK9 para una protección de por vida contra la enfermedad cardíaca. Según Verve, esto es la “primera evidencia ever” de reescribir una sola letra de ADN en el hígado humano y obtener un efecto clínico.

“Es un avance haber demostrado en humanos que la edición de bases in vivo funciona eficientemente en el hígado.”

– Gerald Schwank, investigador de edición genética en la Universidad de Zúrich (no involucrado en el ensayo clínico)

En el pequeño ensayo, los pacientes no recibieron la misma dosis, sino niveles variables. Los que recibieron dosis más bajas no vieron muchos resultados. Sin embargo, tres pacientes que recibieron las dosis más altas vieron una caída significativa de sus niveles de LDL. La dosis más alta redujo el LDL en un 55 %, y la siguiente dosis mostró reducciones del 39 % y 48 %.

“Esta es una estrategia que podría ser revolucionaria. Pero debemos asegurarnos de que sea segura.”

– Karol Watson, cardiólogo de UCLA

Si observamos a los que recibieron las dosis más altas, el estudio muestra que tuvieron síntomas parecidos a la gripe durante unas horas. Entre ellos, dos pacientes presentaron eventos adversos graves; un paciente sufrió una parada cardíaca poco más de un mes después de la infusión, mientras que el otro tuvo un ataque al corazón al día siguiente de la infusión. Se demostró post-mortem que el primero tenía muchas de sus arterias coronarias bloqueadas, mientras que el segundo experimentó dolor torácico pero no lo reportó. La junta independiente de seguridad y monitoreo de datos del ensayo consideró que estos eventos fueron el resultado de la enfermedad cardíaca severa subyacente del paciente y decidió continuar con el estudio.

La compañía planea inscribir a más pacientes en su estudio el próximo año y lanzar un ensayo más amplio en 2025. A finales del año pasado, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU (FDA) pausó el inicio del ensayo solo para reanudarlo este año, permitiendo que Verve Therapeutics comience a inscribir pacientes en EE. UU también. El regulador estadounidense dio luz verde después de que la compañía compartiera conocimientos y datos que mostraban que la edición genética no altera el ADN en óvulos ni espermatozoides.

El prometedor futuro de la edición genética en la cardiología preventiva

Hace una década, cuando los investigadores comenzaron a estudiar el problema, descubrieron individuos raros pero sanos con niveles de colesterol increíblemente bajos debido a una mutación no funcional del gen PCSK9, lo que protegía a esas personas de la enfermedad cardíaca. Esto llevó a la creación de anticuerpos para bloquear PCSK9 que los pacientes se inyectaban una vez por semana. Con los años, el desarrollo condujo a inyecciones de ARN que se administraban dos veces al año para impedir que se produjera el gen.

El problema es que, incluso después de ser diagnosticados con enfermedad cardíaca, menos del 60 % de los pacientes toman una estatina, y solo una cuarta parte toma una de las estatinas de alta intensidad más efectivas. Actualmente, el cuidado implica tomar píldoras diarias e inyecciones intermitentes durante décadas, lo que representa una carga pesada no solo para los pacientes sino también para los proveedores y el sistema de salud, señaló Andrew Bellinger, director científico de Verve Therapeutics. Por eso, hay interés y enfoque en la edición genética como un único tratamiento y una respuesta de por vida.

Un estudio a principios de 2018 de la Escuela Perelman de Medicina de la Universidad de Pensilvania encontró que, usando edición de bases, podemos imitar los efectos protectores de una mutación genética — pérdida de función en el gen ANGPTL3, que reduce los niveles de colesterol y el riesgo de enfermedad cardíaca.

Según cardiólogos y expertos en edición genética, estos tratamientos tienen el potencial de transformar la cardiología preventiva.

“Incluso para veteranos experimentados en este campo como yo, este es un día que recordaremos. Veo hoy como cruzar el Rubicón de una manera positiva. No es un pequeño paso. Es un salto a un territorio nuevo.”

– Fyodor D. Urnov, editor de genes en el Innovative Genomics Institute en Berkeley, California

Los hallazgos de este experimento podrían ser realmente beneficiosos para millones de pacientes en todo el mundo que luchan contra la enfermedad cardíaca, que sigue siendo una causa principal de muerte. Solo en EE. UU, vemos más de 800 000 personas sufriendo ataques al corazón cada año.

Los datos prometedores del ensayo y el potencial del tratamiento llevaron al gigante farmacéutico Eli Lilly a aportar $60 millones para colaborar con Verve Therapeutics. Pero eso no es todo. La compañía también decidió adquirir derechos adicionales de los programas de Verve por $250 millones más.

El director científico y médico de Eli Lilly, el Dr. Daniel Skovronsky, declaró en una entrevista que hasta ahora la edición genética se veía como un tratamiento reservado solo para “enfermedades muy raras donde no hay otro tratamiento”. Pero ahora puede usarse para enfermedades más comunes, siempre que esta técnica sea “segura y ampliamente disponible”.

Este tratamiento puede ser extremadamente beneficioso para personas más jóvenes, específicamente con niveles de colesterol genéticamente altos y riesgos de por vida muy elevados. La edición genética temprana en pacientes jóvenes podría prevenir el endurecimiento de las arterias. “Podría ser una medicina increíble”, dijo la Dra. Martha Gulati, directora de cardiología preventiva en el Smidt Heart Institute del Cedars‑Sinai Medical Center en Los Ángeles. Ella no participó en el ensayo y es presidenta de la American Society for Preventive Cardiology. Sin embargo, esto está todavía en el futuro, ya que aún se debe comprobar si la edición genética es segura, exitosa y tiene efectos duraderos.

Así que, aunque es emocionante, la seguridad sigue siendo la principal preocupación, con expertos hablando de los efectos fuera del objetivo del tratamiento, que implican la edición no intencionada de genes que podrían causar problemas de salud como cáncer, presentando muchas incertidumbres. Sin embargo, según la compañía, no detectaron ninguna edición fuera del objetivo en células hepáticas humanas, y el riesgo es muy bajo.

El primer paciente fue tratado hace solo seis meses, aunque un estudio previo en monos duró dos años y medio, redujo el colesterol malo hasta en un 69 % y mostró resultados persistentes. También existen preocupaciones sobre el costo del tratamiento, dado que algunas terapias génicas aprobadas tienen precios de varios millones.

Dicho esto, los resultados han sido bastante impresionantes y emocionantes, con el notable tratamiento teniendo el potencial de ofrecer una nueva forma poderosa de prevenir ataques al corazón y accidentes cerebrovasculares. Esto es claramente solo el comienzo, ya que aún se deben realizar más ensayos en una gama más amplia de pacientes.

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Empresas que abordan el problema del colesterol mediante medios de investigación intensiva y únicos

Ahora, echemos un vistazo a algunos nombres prominentes que están investigando para abordar este grave problema del colesterol en adultos y generaciones más jóvenes con medios novedosos.

#1. Amgen

La empresa de biotecnología desarrolla y fabrica varios terapéuticos humanos y es conocida por su trabajo en enfermedades cardiovasculares. En 2015, la FDA aprobó el medicamento para reducir el colesterol de Amgen (AMGN )  llamado Repatha Injection que inhibe PCSK9. En 2021, Repatha obtuvo la aprobación de la FDA para reducir el colesterol malo en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH).

Con una capitalización de mercado de $151.9 mil millones, las acciones de AMGN cotizan a $283.90, un 8 % más este año. La compañía reportó ingresos de $26.833 mil millones en los últimos doce meses (TTM) y tiene EPS (TTM) de 14.07, P/E (TTM) de 20.18 y ROE (TTM) de 133.80 %. Amgen también paga un rendimiento de dividendo del 3.17 %.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron está involucrado en el desarrollo de fármacos que apuntan a PCSK9 para reducir el colesterol LDL. En 2021, la FDA aprobó Evkeeza para tratar a pacientes adultos y pediátricos con una forma rara y hereditaria de colesterol alto. A principios de este año, la agencia federal aprobó el uso ampliado de su fármaco en niños de 5 a 11 años también.

Con una capitalización de mercado de $92.55 mil millones, las acciones de REGN cotizan a $849.53, un 17.75 % más este año. La compañía reportó ingresos de $13.097 mil millones en los últimos doce meses (TTM) y tiene EPS (TTM) de 35.05, P/E (TTM) de 24.24 y ROE (TTM) de 17.22 %.

#3. AstraZeneca

La compañía farmacéutica, con foco en enfermedades cardiovasculares y metabólicas, reveló el año pasado que su AZD8233 redujo los niveles de colesterol LDL en un 73 %. Este año, AstraZeneca (AZN ) firmó un acuerdo de tres años con una biotecnología china para trabajar en nuevos fármacos dirigidos a la hipercolesterolemia.

Con una capitalización de mercado de $206.14 mil millones, las acciones de AZN cotizan a $67.40, un 1.92 % a la baja este año. La compañía reportó ingresos de $44.99 mil millones en los últimos doce meses (TTM) y tiene EPS (TTM) de 1.89, P/E (TTM) de 35.19 y ROE (TTM) de 16.30 %. AstraZeneca también paga un rendimiento de dividendo del 2.18 %.

#4. Pfizer 

El gigante farmacéutico ha estado involucrado en investigaciones relacionadas con fármacos para reducir el colesterol y, en 2021, anunció resultados preliminares del estudio de fase 2b de su terapia antisense investigacional llamada vupanorsen para reducir el colesterol no de alta densidad.

Con una capitalización de mercado de $160.4 mil millones, las acciones de PFE cotizan a $28.50, un 44.56 % a la baja este año. La compañía reportó ingresos de $68.538 mil millones en los últimos doce meses (TTM) y tiene EPS (TTM) de 1.82, P/E (TTM) de 15.6 y ROE (TTM) de 11.05 %. Pfizer (PFE ) también paga un rendimiento de dividendo del 5.91 %.

#5. Novartis

Esta empresa global de salud ha estado involucrada en investigación y desarrollo en el campo de la gestión del colesterol. En agosto de este año, Novartis presentó nuevos datos a largo plazo de Leqvio (inclisiran) que demostraron su eficacia y seguridad consistentes al reducir el colesterol LDL durante más de seis años de tratamiento cuando se usa dos veces al año además de la terapia con estatinas.

Con una capitalización de mercado de $224.445 mil millones, las acciones de NVS cotizan a $98.87, un 8.63 % al alza en 2023. La compañía reportó ingresos de $47.885 mil millones en los últimos doce meses (TTM) y tiene EPS (TTM) de 3.59, P/E (TTM) de 27.42 y ROE (TTM) de 14.94 %. Novartis también paga un rendimiento de dividendo del 3.55 %.

Otras compañías que trabajan en este ámbito son la farmacéutica Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), la biotecnológica Esperion Therapeutics y Merck & Co., entre muchas más.

En conjunto, a medida que la comunidad científica continúa explorando todas las implicaciones de este avance, la promesa de la edición genética en la medicina se vuelve cada vez más evidente.

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