Biotecnología
CRISPR Therapeutics frente a Editas Medicine
Hype de la edición génica
La edición génica ha sido durante un tiempo proclamada como la nueva frontera de la medicina. El mayor entusiasmo de los inversores sobre este tema se dio a principios de 2020, y desde entonces las acciones relacionadas se han enfriado. Independientemente del sentimiento del mercado, la edición génica sigue siendo un tema importante para las compañías médicas y farmacéuticas, así como para pacientes y médicos.
La edición génica es el siguiente paso después de las terapias génicas. Las terapias génicas añaden un gen sano al genoma pero dejan intacto el gen defectuoso. La edición, en cambio, repara realmente el gen defectuoso.
Dos de las empresas líderes en el sector son CRISPR Therapeutics y Editas Medicine.
¿Cuál, si es que alguna, deberías elegir como inversión?
Breve introducción a la edición génica CRISPR
Muchas enfermedades se deben a genes defectuosos, lo que conduce a órganos o procesos bioquímicos no funcionales. A menudo son difíciles de curar. Las enfermedades infecciosas pueden resolverse eliminando los patógenos. Otros problemas pueden solucionarse mediante cirugía o medicamentos. Pero cuando el punto de falla está en cada célula y requiere que el cuerpo se modifique a nivel de ADN, es mucho más difícil.
Durante mucho tiempo se creyó que la única solución era la edición génica en la etapa del embrión temprano para resolver el problema cuando solo hay una célula o, como máximo, unos cientos de células madre. Incluso entonces, insertar un gen nuevo y funcional en células defectuosas era complicado y propenso al fracaso, ya que la inserción aleatoria del nuevo gen podía dañar otras partes del genoma.
Esto cambió con el descubrimiento del sistema CRISPR-Cas9. Puede usarse para dirigirse a un lugar específico en el genoma y luego hacer casi cualquier cosa que los biólogos moleculares deseen, desde desactivar un gen, eliminarlo por completo, o también editarlo. También puede insertar, de forma controlada, secuencias genéticas totalmente nuevas.
Fuente: CRISPR Therapeutics
Esto lo cambió todo. Los métodos anteriores eran demasiado rudimentarios para ser eficientes o seguros para la mayoría de los pacientes. CRISPR lleva la biología molecular al siguiente nivel, permitiendo que la edición génica precisa y in‑vivo sea repetible y predecible.
Más allá de CRISPR-Cas9, los investigadores también han descubierto CRISPR-Cas12. Tiene características ligeramente diferentes que podrían resultar mejores en algunos casos, como editar varios genes a la vez. O para tipos de células que no toleran bien Cas‑9.
Mientras CRISPR Therapeutics prefiere Cas9, Editas Medicine favorece una versión de Cas12. Si eres técnico y quieres aprender más sobre la diferencia entre los dos sistemas CRISPR, recomiendo leer esta publicación científica y este artículo.
Tecnología de CRISPR Therapeutics
La compañía se fundó en 2013 bajo el nombre Inception Genomics y salió a bolsa en 2016.
Uno de los fundadores de CRISPR Therapeutics es Emmanuel Charpentier, el descubridor de CRISPR-Cas9 y ganador del Premio Nobel de Química en 2020 por ese descubrimiento. Por lo tanto, es seguro asumir que la compañía cuenta con un equipo de élite en el aspecto científico de la edición génica basada en CRISPR.
Su tecnología se basa en CRISPR-Cas9, lo que permite la edición de secciones del genoma dirigidas con precisión.
Tecnología de Editas Medicine
Editas Medicine se fundó en 2013 y salió a bolsa en 2016. Inicialmente trabajó con Cas9, pero ahora se centra en una versión propietaria de Cas12 que diseñaron: AsCas12a.
Hemos cubierto en detalle las capacidades únicas de Cas‑12a en un artículo dedicado. Para resumir brevemente:
- Los problemas difíciles de resolver con Cas9 podrían ser viables con Cas12a
- It resulta en mayores probabilidades de que la edición génica ocurra que con Cas9.
- Más de un gen puede modificarse a la vez con CAs12a
Pipeline de CRISPR Therapeutics
Enfermedades sanguíneas
CRISPR Therapeutics ha avanzado más en 2 enfermedades, la beta‑talasemia y las enfermedades de células falciformes (SCD).
Esto utiliza una técnica «ex‑vivo»: se recogen células madre de los pacientes, se modifican/reparan con CRISPR‑Cas9 y se reintroducen en el cuerpo.
Ambas están en ensayos clínicos en colaboración con Vertex. En junio de 2022, los resultados de un ensayo clínico revelaron que 42 de 44 pacientes con talasemia estaban libres de la necesidad de transfusiones de sangre, mientras que los 2 restantes requerían mucho menos transfusiones.
No se encontró ningún evento adverso grave en pacientes con SCD. Dos pacientes con talasemia tuvieron eventos adversos graves, que desde entonces se han curado.
En general, las terapias sanguíneas que usan CRISPR‑Cas9 parecen ser un éxito, y el perfil de seguridad es aceptable considerando lo amenazantes que son las enfermedades tratadas y lo difíciles que es vivir con ellas. Puedes aprender más sobre la experiencia del paciente curado en este podcast que entrevista a uno de los participantes del ensayo.
Oncología
Otra aplicación de la tecnología de CRISPR Therapeutics es el tratamiento del cáncer. La idea es usar células del sistema inmunitario modificadas para atacar las células cancerosas. Hasta ahora, las células del paciente tenían que modificarse genéticamente, lo que tomaba varias semanas, lo que a menudo puede ser demasiado tarde para la salud rápidamente deteriorada del paciente.
En su lugar, la compañía está desarrollando una célula modificada que puede fabricarse con antelación y servir a todos los pacientes. El método para dirigirse a la célula cancerosa no es nuevo, pero la posibilidad de iniciar el tratamiento de inmediato sí lo es. La opción de producir un lote de productos para cientos de pacientes a la vez también es valiosa, ya que puede reducir la complejidad y los costos de esta terapia.
Actualmente la compañía tiene 8 candidatos en su pipeline, de los cuales 2 ya están en ensayos clínicos.
Diabetes
CRISPR Therapeutics también colabora con la compañía ViaCyte para mejorar su producto. ViaCyte apunta a curar la diabetes tipo 1. Esta es una enfermedad que afecta a 8 millones de personas y requiere tratamiento de por vida con insulina.
El problema con el diseño actual de ViaCyte es que requiere una vida entera de tratamientos de inmunosupresión, que conllevan sus propios riesgos y problemas. Esto, a su vez, redujo drásticamente el tamaño del mercado de ViaCyte.
Con la ayuda de CRISPR, ViaCyte busca convertir su solución en una cura de por vida para toda la diabetes tipo 1.
Prometedoramente, la misma idea podría usarse para muchas otras enfermedades donde se necesita reemplazar un tipo específico de célula. Esto podría incluir la diabetes tipo 2, que afecta a más del 6 % de la población mundial, así como hepatitis, cirrosis u otras enfermedades degenerativas.
Técnicas in‑vivo
Cada una de estas 3 aplicaciones utiliza el enfoque ex‑vivo de modificar células en un laboratorio y reinyectarlas en los pacientes. Esto no es posible para algunas enfermedades, por ejemplo, enfermedades musculares o pulmonares. Por eso CRISPR Therapeutics también está intentando modificar directamente las células de los pacientes dentro del cuerpo, con las llamadas técnicas “in‑vivo”. Esto utiliza virus como vectores o técnicas de ARNm similares a las vacunas de ARNm.
Esto apunta a una amplia gama de enfermedades, incluyendo distrofia muscular y fibrosis quística (ambas en asociación con Regeneron), hemofilia (en asociación con Bayer) y enfermedades cardíacas.
A largo plazo, CRISPR Therapeutics espera que la tecnología in‑vivo se convierta en su producto estrella y el centro de su estrategia comercial, “capaz de resolver el 90 % de las enfermedades monogénicas severas más prevalentes” (ver página 35).
Ensayos clínicos
En general, CRISPR Therapeutics ha logrado mucho progreso.
Actualmente está solicitando la comercialización de sus productos de terapia sanguínea, que podrían afectar a hasta 30 000 pacientes en EE. UU. y la UE. La aprobación nunca es segura, pero los datos publicados el verano pasado de 2022 indican una eficiencia que cambia la vida y un perfil de seguridad aceptable. Probablemente, el producto podría aprobarse al menos para casos graves. Esto debería ser un fuerte catalizador para la acción, ya que sería la primera aprobación de producto para CRISPR Therapeutics.
Una mayor mejora podría ampliar este mercado a 166 000 pacientes, o incluso 450 000 si el método in‑vivo resulta exitoso (ver la presentación enlazada página 8).
Los ensayos de tratamiento contra el cáncer aún están en etapas tempranas, por lo que es imposible predecir el resultado. Los datos preliminares han sido alentadores.
Los tratamientos de diabetes iniciaron el ensayo el 2nd febrero de 2022. Por lo tanto, es demasiado pronto para juzgar, pero los resultados de este ensayo podrían ser otro fuerte catalizador para la acción en 2023.
Pipeline de Editas Medicine
Enfermedad ocular
Editas Medicine trabajó previamente, a través de su tratamiento EDIT-101, en curar la ceguera causada por la amaurosis congénita de Leber tipo 10. El ensayo clínico fase 1/2 tuvo buenos resultados, demostrando la prueba de concepto.
Sin embargo, Editas ahora busca licenciar su tecnología para esta enfermedad y centrarse exclusivamente en su tratamiento de enfermedades sanguíneas. Parece que la reorientación estratégica se debe a:
- Este tratamiento se basó en el método Cas9, algo que la compañía no está interesada en usar en el futuro.
- Esto deja al pipeline existente dependiendo exclusivamente de AsCas12a, que no está sujeto a disputas de patentes e IP, a diferencia de las tecnologías Cas9.
- Es una aplicación muy nicho, con solo 1 500 pacientes relevantes en EE. UU.
Enfermedad sanguínea
Editas ahora se centra en la enfermedad de células falciformes (SCD), entrando así en competencia directa con el propio tratamiento de edición génica de CRISPR Therapeutics para SCD.
La estrategia de Editas se basa en el sistema CRISPR AsCas12a diseñado, que ofrece una mayor eficiencia y especificidad de edición que el sistema de sus competidores que usa Cas9.
La compañía está usando ASCas12a para activar los genes de la hemoglobina fetal en adultos, produciendo hemoglobina fetal funcional para reemplazar la que no funciona en casos de SCD.
Otros objetivos
La compañía también tiene programas en etapas tempranas en oncología (cáncer) en asociación con BMS e Immatics. Otros órganos también se investigan, probablemente para terapias in‑vivo. Hasta ahora se ha revelado poco sobre estos programas.
Ensayos clínicos
El ensayo inicial para el tratamiento de SCD en 2 pacientes mostró un buen perfil de seguridad en los resultados publicados en diciembre de 2022. Los resultados iniciales también demuestran la prueba de concepto del tratamiento, habiendo aumentado significativamente los niveles de hemoglobina en la sangre del paciente y reducido o eliminado los síntomas de la enfermedad. Se espera que los datos de pacientes adicionales se publiquen a mediados de 2023.
El siguiente paso es incluir a 40 pacientes en un ensayo clínico fase 1/2, con los primeros resultados esperados para finales de 2023.
Finanzas y valoración
1. CRISPR Therapeutics
La valoración de CRISPR Therapeutics a principios de 2023 se ha reducido significativamente desde un máximo de 13,7 mil millones de dólares en enero de 2021.
(CRSP
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(CRSP )
Como la compañía aún no tiene un producto comercializado, depende de su saldo de efectivo y de acuerdos con grandes compañías farmacéuticas.
Por ejemplo, registró 912 millones de dólares de ingresos por su colaboración con Vertex en 2021. Esto puede compararse con 438 millones de dólares en gasto de I+D y 102 millones de dólares en gasto administrativo general en el mismo año. Con solo 500 empleados, la compañía parece bastante ágil, eficiente y centrada en la innovación.
La compañía tiene aproximadamente 2 mil millones de dólares en efectivo, lo que debería cubrir sus necesidades hasta 2024. No tiene deudas o pasivos significativos más allá de los pasivos operativos actuales y los arrendamientos de sus instalaciones de fabricación.
En general, las finanzas de la compañía son sólidas, aunque podría necesitar recaudar más dinero en algún momento si sus fármacos para la enfermedad de células falciformes y la talasemia no se aprueban rápidamente. En ese sentido, el elevado precio de la acción en 2021 debería haberse utilizado mejor para recaudar fondos que arriesgar la valoración actual más baja.
2. Editas Medicine
Al igual que la mayoría de las compañías biotecnológicas, la valoración de Editas Medicine es bastante más baja que su máximo de 5,6 mil millones de dólares en enero de 2021.
(EDIT )
En cuanto a la madurez de su portafolio, Editas está lanzando los ensayos de más de 40 pacientes que CRISPR Therapeutics ya ha completado. Por lo tanto, probablemente esté 1‑2 años detrás al discutir una posible comercialización.
La compañía perdió 193 millones de dólares en 2021, de los cuales 142 millones se gastaron en I+D. Como actualmente tiene 507 millones de dólares en activos corrientes, su liquidez es suficiente para todo 2023, incluso considerando el costo adicional del próximo ensayo clínico.
Editas Medicine podría necesitar financiación adicional antes de alcanzar la comercialización, pero probablemente esto no cause una dilución significativa de los accionistas, gracias a su sólida posición de efectivo actual. Emitió acciones por valor de 203 millones de dólares en 2020 y 249 millones en 2021, aprovechando los precios de acción más altos de entonces.
En general, Editas Medicine está en una etapa más temprana que CRISPR Therapeutics. Pero gracias a su enfoque centrado en un solo tratamiento y enfermedad, tiene un perfil de riesgo similar en cuanto al saldo de efectivo y riesgo de dilución.
¿Cuál elegir?
CRISPR Therapeutics es el líder del sector, beneficiándose de su ventaja de pionero, habiendo sido fundada por el descubridor de la tecnología Cas9. También tiene un portafolio mucho más amplio, que cubre SCD y otras enfermedades sanguíneas, cáncer e incluso diabetes. Por lo tanto, su mercado potencial total es mucho más amplio.
También está más avanzada en sus ensayos clínicos, teniendo una probabilidad realista de ver al menos un producto comercializado en un plazo de 12‑24 meses.
Donde CRISPR Therapeutics podría estar falto es en su dependencia de la tecnología Cas9, que puede estar mejor comprendida pero ser ligeramente menos eficiente a largo plazo. Es difícil juzgar si estas diferencias técnicas resultarán en diferencias prácticas en la eficiencia terapéutica.
Editas Medicine es pionera en convertir Cas12a en una herramienta médica práctica. Al concentrar su esfuerzo en SCD, está apuntando directamente al propio tratamiento de SCD de CRISPR Therapeutics. Por lo tanto, gran parte del éxito o fracaso futuro de Editas dependerá de si su tratamiento para SCD demuestra ser superior al de CRISPR Therapeutics.
Ambas valoraciones de las compañías pueden considerarse algo equivalentes, ya que CRISPR Therapeutics tiene una valoración mucho mayor y un pipeline mucho más diverso, especialmente porque ambas comparten un perfil de riesgo similar con un amplio colchón de efectivo suficiente para cubrir los próximos 1‑2 años de gasto.
También es posible que ambas compañías alcancen la comercialización y compartan el mercado de SCD en términos relativamente iguales.
Para los inversores que buscan una compañía muy innovadora y enfocada, Editas Medicine podría ser la opción preferida.
Para los inversores que buscan un riesgo de I+D más distribuido, el pipeline más amplio de CRISPR Therapeutics debería resultar más tranquilizador. El potencial al alza en el horizonte de 4‑6 años de CRISPR Therapeutics también podría ser mayor, gracias a su incursión en el enorme mercado de la diabetes.
