Anticuerpos monoclonales: la terapia de precisión original

El enfoque tradicional del desarrollo de medicamentos

La búsqueda de nuevas moléculas químicas que puedan utilizarse como medicamentos ha sido durante mucho tiempo un eje de la investigación farmacéutica. El objetivo es encontrar compuestos que influyan en los procesos biológicos del cuerpo y de las células.

Este enfoque produjo grandes éxitos médicos y comerciales, como los antibióticos. La medicina tradicional y la naturaleza proporcionaron fuentes importantes de principios activos.

Con el tiempo, fue necesario encontrar más moléculas completamente nuevas mediante numerosos ensayos. La referencia a hasta 10.000 moléculas candidatas para identificar un medicamento ilustra el tiempo y el coste potenciales; no es una proporción fija aplicable a todas las terapias.

El autor describe este enfoque, de forma simplificada, como «una solución que busca un problema»: partir de un compuesto químico y estudiar sus efectos y su seguridad en el organismo. Sin embargo, el desarrollo farmacológico tradicional también incluye métodos dirigidos a dianas concretas.

Fuente: Por qué fracasa el 90 % del desarrollo clínico de medicamentos y cómo mejorarlo

Algunos medicamentos se dedican principalmente a aliviar síntomas. Los analgésicos pueden reducir las señales de dolor sin eliminar su causa. Sin embargo, no todos los medicamentos tradicionales se limitan a eso, como demuestran los antibióticos. Históricamente, ya era posible reconocer y destruir células cancerosas antes de comprender muchas de las causas moleculares del cáncer.

Cuando los mecanismos de una enfermedad se conocían poco, los médicos dependían más de pruebas empíricas para encontrar algo que funcionara.

Otro problema de este método es que las moléculas activas tienden a tener más de un efecto bioquímico. Así, mientras pueden tener el efecto deseado en, digamos, los pulmones, también pueden impactar el corazón, el hígado o el cerebro.

Por eso la mayoría de los medicamentos tienen una larga lista de “efectos secundarios”. Es raro que un fármaco activo tenga solo el efecto deseado.

Terapias de precisión: el nuevo enfoque

La medicina moderna recurre cada vez más a terapias de precisión dirigidas a mecanismos concretos de la enfermedad. Se basan en un conocimiento biológico más profundo: identificar un mecanismo y diseñar una intervención adaptada a él.

La idea no es nueva, pero los avances de la genómica han impulsado la identificación de nuevas dianas terapéuticas y el diseño de proteínas específicas.

Según una estimación de ARK Invest, el valor empresarial agregado de las compañías centradas en terapias de precisión era de unos 500.000 millones de dólares en 2022. Se trata de valor empresarial, no de ventas anuales de tratamientos. Las terapias de precisión ya eran un área importante de crecimiento farmacéutico.

Los anticuerpos monoclonales son un componente importante de las terapias de precisión. En 2021, la FDA aprobó el medicamento número 100 de este tipo. El artículo también señala que, en aquella época, nueve de los 20 productos terapéuticos con mayores ventas mundiales eran anticuerpos monoclonales.

Un misil biológico guiado

Muchos medicamentos y moléculas biológicas interactúan con varias dianas biológicas.

Los anticuerpos reconocen una parte concreta del antígeno, denominada epítopo. Esta selectividad ayuda a atacar patógenos específicos y puede activar otros mecanismos inmunitarios. No excluye por completo las reacciones cruzadas ni los efectos adversos.

Los anticuerpos producidos por distintos clones de células B pueden reconocer diferentes partes de un mismo antígeno, formando una mezcla policlonal. Los anticuerpos monoclonales proceden de un único clon de células B o se producen mediante técnicas recombinantes a partir de su secuencia.

Los anticuerpos monoclonales se han usado mayormente para terapias contra el cáncer, pero la lista de enfermedades que pueden abordar es mucho más amplia:

• Rechazo de trasplantes de órganos.
• Trastornos inflamatorios y autoinmunes, incluidas las alergias.
• Infecciones, incluido el COVID-19.
• Osteoporosis.
• Enfermedades oculares.
• Migrañas.
• Colesterol alto.
• Trastornos del sistema nervioso.

Los anticuerpos monoclonales también se usan con frecuencia en pruebas diagnósticas y biológicas.

Si te interesa, puedes leer más sobre “Avances tecnológicos en anticuerpos monoclonales” en esta publicación científica.

Empresas de anticuerpos monoclonales

Las terapias monoclonales han sido una parte creciente del portafolio de las mayores compañías farmacéuticas: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly y AstraZeneca. Pero, dado que estas compañías también están muy activas en otros campos, difícilmente encajan en la definición de “empresa de anticuerpos”. Por eso, esta lista se centra en compañías para las que los anticuerpos monoclonales son una parte esencial de su negocio.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Gráfico de precios

Uno de los principales productos de Regeneron es Dupixent, un anticuerpo monoclonal para enfermedades inmunomediadas comercializado con Sanofi. También vende Libtayo, un anticuerpo monoclonal contra el cáncer cuyas indicaciones autorizadas se estaban ampliando en 2023. Regeneron adquirió la participación de Sanofi en Libtayo en julio de 2022 y obtuvo los derechos exclusivos mundiales; la colaboración sobre Dupixent continuó. Eylea, otro producto importante para enfermedades oculares, es una proteína de fusión, no un anticuerpo monoclonal.

En 2023, Regeneron contaba con una amplia cartera de desarrollo en nueve áreas terapéuticas. El artículo cita 42 programas: ocho en fase III, doce en fase II y 22 en fase I. Entre ellos había 22 anticuerpos monoclonales y 13 biespecíficos. Son programas de desarrollo, no 42 ensayos clínicos individuales.

En el segundo trimestre de 2023, los ingresos aumentaron un 11 % interanual. Libtayo contribuyó al crecimiento con un aumento del 49 % de sus ventas frente al mismo trimestre del año anterior.

Fuente: Regeneron

Las ventas mundiales de Dupixent aumentaron un 33 % interanual en el segundo trimestre de 2023, apoyadas por la ampliación de sus indicaciones.

El éxito con anticuerpos monoclonales convirtió a Regeneron en una gran farmacéutica que entonces se acercaba a los 100.000 millones de dólares de capitalización bursátil. Los anticuerpos seguían siendo un eje de su investigación y desarrollo. Para los inversores, la cuestión es si los éxitos anteriores reflejan capacidades científicas reproducibles.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi es una gran empresa china de fabricación farmacéutica por contrato y pionera del modelo CRDMO, que añade investigación a los servicios tradicionales de desarrollo y fabricación por contrato. Esto amplía su actividad respecto a una CDMO convencional y la acerca a la variedad de funciones de una farmacéutica integrada.

Se puede ampliar información en nuestro artículo «Las cinco principales acciones de fabricantes por contrato (CMO), octubre de 2023».

El acuerdo sobre anticuerpos firmado con GSK en enero de 2023 es un ejemplo de este modelo. Contemplaba 40 millones de dólares iniciales y hasta 1.460 millones de dólares por hitos condicionados de investigación, desarrollo, autorización y comercialización, además de regalías sobre las ventas. La cifra máxima no era un importe ya cobrado en regalías.

En el primer semestre de 2023, los anticuerpos monoclonales (mAb) representaban 284 de los 621 proyectos integrados de WuXi. Los anticuerpos biespecíficos (BsAb) eran la segunda categoría más numerosa.

Fuente: Wuxi Biologics

En el primer semestre de 2023, Norteamérica generó el 54 % de los ingresos. China y Europa también eran mercados importantes; Europa registraba entonces un crecimiento relativo especialmente rápido.

Los proyectos integrados aumentaron de 103 en 2016 a 588 en 2022. No se trata del número de proyectos terminados.

La compañía logró flujo de caja libre positivo por primera vez en 2022: 85,4 millones de yuanes. Se obtiene al restar 5.456,3 millones de yuanes de inversión orgánica a los 5.541,7 millones de flujo de caja operativo.

Fuente: Wuxi Biologics

Wuxi se centra en el segmento de alto crecimiento de los biológicos, especialmente los anticuerpos monoclonales. Los inversores potenciales querrán comprender plenamente las ventajas y limitaciones del modelo de negocio CRDMO. También observarán la futura expansión a más proyectos europeos y quizá a otros países asiáticos.

WuXi Biologics ofrece exposición al desarrollo y la fabricación de anticuerpos monoclonales, en lugar de centrarse en comercializar medicamentos propios. Los inversores deben valorar las ventajas y limitaciones del modelo CRDMO. En las compañías que desarrollan y venden sus propios fármacos, los resultados clínicos son especialmente determinantes.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) es una compañía farmacéutica europea.

Casi la mitad de las ventas de UCB provienen de CIMZIA, un anticuerpo monoclonal que trata varias enfermedades autoinmunes. El otro sector importante para la compañía es la neurología (en azul abajo), con fármacos para la epilepsia (Keppra, BRIVIACT y VIMPAT) que representan la mayor parte de las ventas en este segmento.

Fuente: UCB

Entre los nuevos productos que impulsaban el crecimiento en 2023 se encontraban:

• Fintepla (fenfluramina) para el síndrome de Dravet / síndrome de Lennox‑Gastaut, ambas formas raras de epilepsia.
• Evenity, un anticuerpo monoclonal para la osteoporosis.
• Bimzelx, un anticuerpo monoclonal para la psoriasis.
• Rystiggo, un anticuerpo monoclonal para la miastenia gravis generalizada, una enfermedad neuromuscular.

Según la documentación de UCB del primer semestre de 2023, Evenity superaba el 30 % de cuota de pacientes en el segmento de tratamientos osteoformadores dos años después de su lanzamiento en cada país. No era su cuota de todo el mercado de la osteoporosis. Bimzelx representaba más de un tercio de las nuevas prescripciones de inhibidores de IL-17 para la psoriasis, no el 35 % de todo el mercado de la psoriasis.

El artículo menciona entonces tres candidatos a anticuerpo para cinco indicaciones en desarrollo. La cartera clínica total de UCB en el primer semestre de 2023 incluía once programas: cinco en fase III, cuatro en fase II y dos en fase Ib. Los resultados principales o las solicitudes de autorización esperados para 2024 eran previsiones de aquella época, no aprobaciones aseguradas.

Fuente: UCB

UCB cuenta con conocimientos especializados en epilepsia y experiencia en el desarrollo de anticuerpos monoclonales para enfermedades desde trastornos autoinmunes hasta osteoporosis.

El artículo consideraba que los nuevos lanzamientos ayudaban a recuperarse tras años de envejecimiento de la cartera. Su valoración de una posible infravaloración se basaba en que, en 2023, la acción seguía cerca del nivel de 2014 y en la posibilidad de que los nuevos productos siguieran aumentando los ingresos.

De manera similar, si los productos en fase III de los ensayos clínicos son aprobados y tienen éxito comercial, esto podría ayudar a la compañía a entrar en una nueva era de crecimiento sostenible.

4. Abcam plc

Crear o encontrar nuevos anticuerpos monoclonales útiles puede ser un desafío, con muchos problemas técnicos que pueden obstaculizar este proceso. Aquí es donde Abcam puede ayudar, con múltiples plataformas dedicadas al desarrollo de nuevos anticuerpos.

La compañía es un gran proveedor de servicios para la industria de ciencias de la vida, ofreciendo desarrollo de anticuerpos, pero también edición génica CRISPR, plataformas de proteínas recombinantes y tecnologías de etiquetado de anticuerpos.

Abcam comunicó en 2023 una cartera de unos 29.000 anticuerpos de investigación. Según la empresa, sus productos se citaban en más del 20 % de las publicaciones de investigación sobre anticuerpos y en más del 50 % de los trabajos de ciencias de la vida. Son indicadores de publicaciones, no cuotas de mercado.

Fuente: Abcam

La empresa indicaba más de 450 anticuerpos validados para diagnóstico y más de 20 productos relacionados con aplicaciones autorizadas a través de socios o en desarrollo clínico. Eso no significa que todos los anticuerpos de investigación estén aprobados como medicamentos. Los anticuerpos monoclonales de conejo pueden ofrecer, según la aplicación, mayor afinidad y selectividad que sus equivalentes de ratón; véanse las «ventajas de RabMAbs».

En agosto de 2023, Abcam acordó una adquisición por Danaher Corporation (DHR ) (DHR) por 24 dólares por acción. Cuando se escribió el artículo, la operación aún estaba pendiente y el precio ofrecido superaba la cotización de Abcam. Danaher es un proveedor de mayor tamaño para las ciencias de la vida; el artículo señalaba que su cotización se había multiplicado aproximadamente por veinte desde 2000.

DHR Gráfico de precios

El artículo esperaba que Abcam siguiera siendo un proveedor importante de anticuerpos para investigación y aplicaciones médicas, por separado o como parte de Danaher. Si la operación se completaba en las condiciones propuestas, los accionistas podrían obtener la diferencia entre la cotización de entonces y el precio de adquisición y reinvertir el efectivo en Danaher. Era un escenario histórico condicionado al cierre.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Gráfico de precios

Ultragenyx desarrolla tratamientos para enfermedades raras. El artículo destaca sus aprobaciones de indicaciones desde la salida a bolsa y las compara con las de empresas como Genzyme, adquirida por Sanofi en 2011 por unos 20.000 millones de dólares.

Fuente: Ultragenyx

Mepsevii es una terapia de sustitución enzimática y Dojolvi un fármaco de molécula pequeña; ninguno es un anticuerpo monoclonal. En 2023 había dos anticuerpos aprobados: Crysvita, con dos indicaciones, y Evkeeza, con una; en conjunto, tres indicaciones de enfermedades raras. Otro anticuerpo, setrusumab, estaba en fase II/III. El artículo también citaba seis programas de terapia génica, tres en fase III, y dos programas de ARNm como situación de entonces.

Fuente: Ultragenyx

El artículo relataba en 2023 la expectativa de la compañía de lograr flujo de caja positivo en 2026 y multiplicar por más de tres los ingresos. Se conserva como una previsión atribuida al artículo de entonces, no como un resultado confirmado de forma independiente ni una garantía. La empresa registraba pérdidas por sus gastos de I+D y su cotización había caído desde el máximo de 2021, lo que el artículo relacionaba con el débil ánimo inversor hacia la biotecnología.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Gráfico de precios

MacroGenics (MGNX ) desarrolla tratamientos con anticuerpos contra el cáncer. Ya contaba con un producto aprobado, Margenza, para el cáncer de mama.

La compañía desarrolló tres plataformas tecnológicas con el objetivo de mejorar la eficacia y la tolerabilidad frente a los tratamientos antitumorales con anticuerpos monoclonales existentes.

Fuente: MacroGenics

La cartera de I+D estaba formada principalmente por programas en fase I o II y dos moléculas en etapa preclínica.

Los acuerdos originales de MacroGenics con Gilead en 2022 e Incyte en 2017 incluían pagos iniciales de 60 y 150 millones de dólares, respectivamente: 210 millones en total. Los límites originales de pagos adicionales eran 1.700 y 750 millones, en conjunto 2.450 millones, además de regalías escalonadas separadas sobre las ventas. Son máximos contractuales históricos y condicionados, no ingresos ya cobrados ni un saldo pendiente actual. Synaffix es distinto: MacroGenics obtiene una licencia de su tecnología y paga a Synaffix, en lugar de recibir de ella esos ingresos de colaboración.

MacroGenics también contribuyó a TZIELD. No es una vacuna, sino un anticuerpo anti-CD3. En 2022, la FDA lo aprobó para pacientes elegibles de ocho años o más con diabetes tipo 1 en etapa 2, para retrasar la progresión a la etapa 3. MacroGenics recibió 100 millones de dólares al vender derechos de regalías a DRI en marzo de 2023. Los 210 millones que Sanofi pagó a DRI en abril no fueron un pago a MacroGenics. En julio se cumplió el hito clínico que daba derecho a otros 50 millones. El artículo citaba además hasta 380 millones en posibles pagos regulatorios y comerciales y regalías adicionales, como expectativas condicionadas de entonces.

Fuente: MacroGenics

Como la mayoría de las empresas biotecnológicas en etapa temprana, MacroGenics debe seguir cumpliendo sus hitos de I+D para mantenerse a flote. Por lo tanto, se trata de una inversión típica de biotecnología de alto riesgo y alta recompensa, donde el éxito está lejos de ser seguro pero significaría un gran salto en la valoración de la empresa.