Biotecnología
Anticuerpos monoclonales: la terapia de precisión original
El método terapéutico antiguo
Hasta hace poco, la mayor parte de la industria farmacéutica se ha centrado en encontrar nuevas moléculas químicas que pudieran usarse como fármacos. La idea es encontrar compuestos químicos que afecten al cuerpo y a las células.
Al principio, esto funcionó muy bien, con el descubrimiento de milagros médicos (y comerciales) como los antibióticos y otros productos poderosos y rentables. Esto se debe a que la industria farmacéutica podía confiar en la medicina tradicional y en el mundo natural para proporcionar las moléculas activas.
Progresivamente, tuvieron que buscar moléculas totalmente nuevas. Eso implicó mucho ensayo y error. Como regla general, identificar un solo tratamiento médico podía requerir hasta 10 000 moléculas candidatas. Un proceso así es naturalmente muy costoso y lleva mucho tiempo.
En resumen, este enfoque puede describirse como “una solución que busca un problema”. Se parte de la química y se determina si puede hacer algo en el cuerpo. Y, idealmente, no matar al paciente…
Fuente: Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?
La mayoría de las veces, estos fármacos solo trataban los síntomas. Puedes administrar analgésicos para eliminar la señal de dolor, pero no se soluciona la causa del dolor. Sabíamos cómo se veía una célula cancerosa y qué podría matarla, pero no por qué se volvía cancerosa.
Esto obligó a los médicos a disparar a ciegas, esperando encontrar algo que funcione.
Otro problema de este método es que las moléculas activas tienden a tener más de un efecto bioquímico. Así, mientras pueden tener el efecto deseado en, digamos, los pulmones, también pueden impactar el corazón, el hígado o el cerebro.
Por eso la mayoría de los medicamentos tienen una larga lista de “efectos secundarios”. Es raro que un fármaco activo tenga solo el efecto deseado.
Terapias de precisión: el nuevo enfoque
En lugar de un enfoque químico no dirigido, la medicina moderna está usando cada vez más el paradigma de la terapia de precisión. Esto se basa en una comprensión más profunda de la biología, donde podemos identificar un mecanismo biológico y luego aprovecharlo con fines médicos.
Aunque no es nuevo, este concepto ha sido potenciado por la revolución genómica, permitiendo la ingeniería bajo demanda de proteínas específicas y la identificación de nuevos objetivos potenciales.
Actualmente, las terapias de precisión son un mercado de 500 mil millones de dólares, según una estimación de Ark Invest. Ya no es una idea o un medicamento potencial, sino la fuerza impulsora detrás del mayor crecimiento del sector farmacéutico en la última década.
La mayor parte del mercado actual de terapias de precisión está impulsada por los anticuerpos monoclonales. En 2021, la FDA aprobó la terapia monoclonal número 100, y los anticuerpos monoclonales constituyen 9 de los 20 productos terapéuticos principales a nivel mundial clasificados por ventas.
Un misil biológico guiado
La mayoría de los fármacos y moléculas biológicas son relativamente inespecíficos. Esto significa que interactúan con una variedad de objetivos biológicos.
Por el contrario, los anticuerpos están diseñados naturalmente para ser extremadamente específicos, reaccionando solo a un antígeno dado. Esto los convierte en una parte muy útil de nuestro sistema inmunitario para atacar patógenos específicos. Los anticuerpos también pueden activar nuestro sistema inmunitario, funcionando de alguna manera como un sistema de direccionamiento.
En el cuerpo, un antígeno reaccionará con varios anticuerpos, creando una mezcla policlonal. Para lograr un enfoque verdaderamente dirigido, se necesitan anticuerpos monoclonales producidos a partir de la selección de una sola célula B linfocitaria.
Los anticuerpos monoclonales se han usado mayormente para terapias contra el cáncer, pero la lista de enfermedades que pueden abordar es mucho más amplia:
- Rechazo de trasplantes de órganos.
- Trastornos inflamatorios y autoinmunes, incluidas las alergias.
- Infecciones, incluido el COVID-19.
- Osteoporosis.
- Enfermedades oculares.
- Migranas.
- Colesterol alto.
- Trastornos del sistema nervioso.
Los anticuerpos monoclonales también se usan con frecuencia en pruebas diagnósticas y biológicas.
Si te interesa, puedes leer más sobre “Avances tecnológicos en anticuerpos monoclonales” en esta publicación científica.
Empresas de anticuerpos monoclonales
Las terapias monoclonales han sido una parte creciente del portafolio de las mayores compañías farmacéuticas: Novartis, Sanofi, GSK, Merck, Eli Lilly y AstraZeneca. Pero, dado que estas compañías también están muy activas en otros campos, difícilmente encajan en la definición de “empresa de anticuerpos”. Por eso, esta lista se centra en compañías para las que los anticuerpos monoclonales son una parte esencial de su negocio.
1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
(REGN
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El producto principal de Regeneron es Duxipent, un anticuerpo monoclonal para enfermedades autoinmunes. También vende Libtayo, un anticuerpo monoclonal para terapia contra el cáncer que recientemente obtuvo aprobación para una nueva indicación médica. Ambos fármacos se venden a través de una asociación con Sanofi. El tercer fármaco aprobado importante de Regeneron es Eylea, un tratamiento ocular que no es un anticuerpo.
También cuenta con un amplio pipeline de productos en 9 áreas terapéuticas diferentes. 8 productos están en ensayos clínicos de fase III, 12 en fase II y 22 en fase I. De los 42 ensayos clínicos en curso, 22 son anticuerpos monoclonales y 13 son anticuerpos bispecíficos.
El trimestre Q2 2023 mostró un crecimiento de ingresos del 11 % interanual. Gran parte de ese crecimiento lo generó Libtayo, con un aumento del 49 % interanual.
Fuente: Regeneron
Otro contribuyente fue Duxipent, con un crecimiento del 34 % interanual, gracias a múltiples aprobaciones de nuevas indicaciones.
El éxito de Regeneron en anticuerpos monoclonales lo ha convertido de una startup biotecnológica en una gran compañía farmacéutica en camino a una capitalización de mercado de 100 mil millones de dólares. Este sector sigue siendo el centro de su pipeline de I+D, y los inversores querrán apostar a que los éxitos pasados indican la experiencia científica única de la empresa.
2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.
Wuxi es una gran Organización de Manufactura por Contrato (CMO) china y pionera en el modelo CRDMO, que añade servicios de investigación a la oferta clásica de CDMO. Esto tiende a difuminar un poco la línea entre los CDMO (Organizaciones de Desarrollo y Manufactura por Contrato) y las compañías farmacéuticas de pila completa.
Puedes leer más sobre los CMO en nuestro artículo dedicado: “Top 5 Contract Manufacturing Organization (CMO) Stocks (octubre de 2023)”.
El modelo CRDMO se validó recientemente al firmar un contrato con GSK para anticuerpos por un valor de hasta 1,4 mil millones de dólares en regalías si se alcanzan todos los hitos clave.
El componente más grande del pipeline de Wuxi está en anticuerpos monoclonales (mAb), con 284 de 621. La segunda categoría más grande son los anticuerpos bispecíficos (BsAb).
Fuente: Wuxi Biologics
La mayor parte de los ingresos de la compañía provienen de Norteamérica (54 %), con el resto de China y Europa, siendo Europa la que ha experimentado el crecimiento relativo más rápido.
Los proyectos han crecido de forma constante, pasando de 103 en 2016 a 588 en 2022.
La compañía logró, por primera vez, flujo de caja libre positivo en 2022 y alcanzó un récord de 3,4 mil millones de RMB (438 M$).
Fuente: Wuxi Biologics
Wuxi se centra en el segmento de alto crecimiento de los biológicos, especialmente los anticuerpos monoclonales. Los inversores potenciales querrán comprender plenamente las ventajas y limitaciones del modelo de negocio CRDMO. También observarán la futura expansión a más proyectos europeos y quizá a otros países asiáticos.
En conjunto, Wuxi Biologics es una forma de apostar por los anticuerpos monoclonales como clase terapéutica, pero con una inversión más enfocada en su desarrollo y fabricación en lugar de la comercialización de nuevos fármacos, lo cual puede depender en gran medida de los resultados de los ensayos clínicos.
3. UCB SA
UCB (Union Chimique Belge) es una compañía farmacéutica europea.
Casi la mitad de las ventas de UCB provienen de CIMZIA, un anticuerpo monoclonal que trata varias enfermedades autoinmunes. El otro sector importante para la compañía es la neurología (en azul abajo), con fármacos para la epilepsia (Keppra, BRIVIACT y VIMPAT) que representan la mayor parte de las ventas en este segmento.
Fuente: UCB
La compañía ha lanzado recientemente nuevos fármacos:
- Fintepla (fenfluramina) para el síndrome de Dravet / síndrome de Lennox‑Gastaut, ambas formas raras de epilepsia.
- Evenity, un anticuerpo monoclonal para la osteoporosis.
- Binzelx, un anticuerpo monoclonal para la psoriasis.
- Ristigo, un anticuerpo monoclonal para la miastenia gravis, una enfermedad neuromuscular.
Evenity lidera ahora su sector, superando el 30 % de cuota de mercado dos años después de su lanzamiento. Bimzlex mantiene también una cuota del 35 % en su mercado.
El pipeline de la compañía también es rico en más anticuerpos monoclonales, con 3 fármacos y 5 ensayos clínicos sobre un total de 11 fármacos en desarrollo. 5 de esos ensayos están en fase III, con resultados principales o presentación esperada en 2024.
Fuente: UCB
UCB tiene una experiencia única en sus nichos de epilepsia, así como un historial probado de desarrollar terapias monoclonales exitosas, desde enfermedades autoinmunes hasta osteoporosis.
Los lanzamientos exitosos de la compañía le permitieron revertir una tendencia a la baja tras algunos años de portafolio envejecido. Sin embargo, sigue cotizando al mismo precio que en 2014, y si los nuevos productos continúan impulsando los ingresos, la acción podría estar infravalorada.
De manera similar, si los productos en fase III de los ensayos clínicos son aprobados y tienen éxito comercial, esto podría ayudar a la compañía a entrar en una nueva era de crecimiento sostenible.
4. Abcam plc
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Crear o encontrar nuevos anticuerpos monoclonales útiles puede ser un desafío, con muchos problemas técnicos que pueden obstaculizar este proceso. Aquí es donde Abcam puede ayudar, con múltiples plataformas dedicadas al desarrollo de nuevos anticuerpos.
La compañía es un gran proveedor de servicios para la industria de ciencias de la vida, ofreciendo desarrollo de anticuerpos, pero también edición génica CRISPR, plataformas de proteínas recombinantes y tecnologías de etiquetado de anticuerpos.
Abcam ha ampliado su portafolio de 29 000 anticuerpos usados en investigación, llegando a que más del 20 % del material de investigación de anticuerpos a nivel mundial mencione productos de Abcam. Al menos un producto de Abcam se cita en más del 50 % de todos los artículos de investigación en ciencias de la vida.
Fuente: Abcam
La compañía cuenta con más de 450 anticuerpos validados para uso diagnóstico y más de 20 productos aprobados por la FDA o en ensayos clínicos a través de socios. Una ventaja clave de los productos Abcam es el uso de conejos en lugar de ratones para la producción masiva de anticuerpos monoclonales, lo que genera mayor afinidad y un direccionamiento más preciso (ver “ventajas de RabMabs”).
En agosto de 2023, Abcam fue objeto de una oferta de adquisición por parte de Danaher Corporation (DHR) por 24 USD por acción. Hasta ahora, el acuerdo parece estar avanzando y supera el precio de la acción de Abcam al momento de redactar este artículo. Danaher es un proveedor aún mayor para la industria de ciencias de la vida, cuya cotización ha aumentado 20 veces desde el 2000.
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Ya sea solo o como parte de Danaher, Abcam probablemente seguirá siendo un proveedor central de anticuerpos monoclonales para la industria de ciencias de la vida y varias terapias médicas ya aprobadas o en ensayos clínicos. En caso de adquisición, los accionistas de Abcam podrán obtener la prima entre el precio actual y el precio de adquisición y luego reinvertir ese efectivo en acciones de Danaher si lo desean.
5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.
(RARE
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Ultragenyx está especializada en desarrollar fármacos y terapias para enfermedades raras. Desde su salida a bolsa, ha tenido un historial sobresaliente en la aprobación de sus fármacos, con más aprobaciones para indicaciones de enfermedades raras que los líderes de la industria y gigantes biotecnológicos como Genzyme (adquirida por Sanofi en 2011 por 20 mil millones de dólares).
Fuente: Ultragenyx
Aunque los 2 medicamentos comercializados (MEPSEVII y DOLJOVI) no son anticuerpos monoclonales, 3 anticuerpos monoclonales en su pipeline también han sido aprobados, cada uno para una enfermedad rara diferente, además de otra terapia monoclonal en fase III. El pipeline también contiene 6 terapias génicas (3 en fase III) y 2 terapias de ARNm, cada una para una enfermedad rara distinta.
Fuente: Ultragenyx
Aunque no es rentable debido a los gastos de I+D, la compañía planea ser positiva en flujo de caja para 2026, con ingresos que se triplicarán para entonces. A pesar de los resultados extremadamente positivos de su esfuerzo en I+D, el precio de las acciones de Ultragenyx ha caído desde su máximo en 2021, reflejando el ánimo desalentado hacia las startups biotecnológicas.
6. MacroGenics, Inc.
(MGNX
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MacroGenics es una empresa biotecnológica dedicada al desarrollo de terapias con anticuerpos para el cáncer. Ya cuenta con un producto aprobado, Margenza, para el cáncer de mama.
La compañía ha desarrollado 3 plataformas tecnológicas diferentes y espera aumentar la eficiencia y reducir la toxicidad en comparación con las terapias de anticuerpos monoclonales contra el cáncer existentes.
Fuente: MacroGenics
El pipeline de I+D está compuesto mayormente por productos en fase 1 o 2 de ensayos clínicos y 2 moléculas en etapa preclínica.
MacroGenics tiene varios programas de asociación con Gilead, Incyte y Synaffix, por los que recibió 210 MUSD por adelantado, con hasta 2,55 mil millones de dólares en hitos potenciales y regalías escalonadas si el producto se comercializa.
La compañía también ha contribuido a crear TZIELD, una “vacuna” utilizada para retrasar la aparición de la diabetes tipo 1 en etapa 3. La empresa ya ha recibido 210 MUSD de Sanofi, con 380 MUSD restantes potenciales por hitos regulatorios y comerciales, además de posibles regalías adicionales.
Fuente: MacroGenics
Como la mayoría de las empresas biotecnológicas en etapa temprana, MacroGenics debe seguir cumpliendo sus hitos de I+D para mantenerse a flote. Por lo tanto, se trata de una inversión típica de biotecnología de alto riesgo y alta recompensa, donde el éxito está lejos de ser seguro pero significaría un gran salto en la valoración de la empresa.
