Invertir en los Logros del Premio Nobel – Inmunología para Tratar el Cáncer

Historia del Premio Nobel

El Premio Nobel es el galardón más prestigioso del mundo científico. Fue creado según el testamento del Sr. Alfred Nobel para otorgar un premio “a quienes, durante el año anterior, han conferido el mayor beneficio a la humanidad” en física, química, fisiología o medicina, literatura y paz. Un sexto premio se creó posteriormente para ciencias económicas por el banco central sueco.

La decisión de a quién atribuir el premio corresponde a varias instituciones académicas suecas.

Preocupaciones sobre el Legado

La decisión de crear el Premio Nobel llegó a Alfred Nobel después de que leyeran su propio obituario, tras un error de un periódico francés que malinterpretó la noticia de la muerte de su hermano. Titulado “El Mercader de la Muerte está Muerto”, el artículo francés criticó a Nobel por su invención de explosivos sin humo, de los cuales la dinamita era la más famosa.

Sus invenciones fueron muy influyentes en la configuración de la guerra moderna, y Nobel compró una enorme fábrica de hierro y acero para convertirla en un importante fabricante de armamento. Como primero fue químico, ingeniero e inventor, Nobel se dio cuenta de que no quería que su legado fuera el de un hombre recordado por haber hecho una fortuna a costa de la guerra y la muerte de otros.

Premio Nobel

Hoy en día, la fortuna de Nobel se guarda en un fondo invertido para generar ingresos que financien la Fundación Nobel y la medalla verde dorada, el diploma y el premio monetario de 11 millones de SEK (alrededor de 1 millón de dólares) otorgado a los ganadores.

Fuente: Britannica

Con frecuencia, el dinero del Premio Nobel se reparte entre varios ganadores, especialmente en campos científicos donde es común que 2 o 3 figuras líderes contribuyan conjuntamente o en paralelo a un descubrimiento revolucionario.

A lo largo de los años, el Premio Nobel se ha convertido en EL premio científico, intentando equilibrar descubrimientos teóricos y muy prácticos. Ha premiado logros que construyeron los cimientos del mundo moderno, como la radiactividad, los antibióticos, los rayos X, o la PCR, así como ciencia fundamental como la fuente de energía del sol, la carga del electrón, la estructura atómica, o la superfluidez.

Daños colaterales

Un problema importante en el tratamiento del cáncer es que el cáncer no es como ninguna otra enfermedad, ya que implica un crecimiento descontrolado de células peligrosas.

Los virus, bacterias y parásitos son organismos extraños que atacan el cuerpo humano, por lo que los patógenos presentan diferencias significativas en su estructura celular. Esto significa que los fármacos y tratamientos que funcionan contra enfermedades infecciosas pueden dañarlos sin interactuar con las células humanas.

En contraste, el cáncer está formado por células del cuerpo que han perdido su programación normal y se multiplican sin control. Pero cualquier fármaco que afecte o mate células cancerosas también, en cierta medida, afectará al resto del cuerpo.

Este es un problema con tratamientos como la quimioterapia (Premio Nobel de Medicina en 1988), que, aunque afecta a más células cancerosas, también conlleva numerosos efectos secundarios. Algunas otras terapias contra el cáncer pueden funcionar, especialmente en situaciones específicas del cáncer. Por ejemplo, cirugía para cánceres muy compactos, reemplazo de todas las células madre de médula ósea en leucemia (Premio Nobel de Medicina en 1990), o tratamiento hormonal para el cáncer de próstata (Premio Nobel de Medicina en 1966).

Sin embargo, otros tipos de cáncer, o el cáncer que ha alcanzado la etapa de metástasis, generalmente no serán curables con estos tratamientos. Por lo tanto, se necesita un tratamiento mucho más sutil que las moléculas de fármacos que destruyen las paredes celulares o bloquean la producción de proteínas. Idealmente, uno con un sistema de direccionamiento que pueda distinguir entre una célula normal y una célula cancerosa.

James P. Allison y Tasuku Honjo finalmente hicieron tal descubrimiento, que fue galardonado con el Premio Nobel en Medicina en 2018.

Fuente: Nobel Prize

Aprovechando el Sistema Inmunológico

Afortunadamente, el cuerpo humano ya cuenta con dicho sistema en forma de células inmunitarias. El mecanismo fundamental del sistema inmunológico es diferenciar entre lo propio (las células humanas) y lo no propio (bacterias, virus, hongos, etc.). Está estrictamente regulado por señales químicas (a menudo proteínas) que activan o inhiben la respuesta inmune, ayudando a potenciar la respuesta contra infecciones mientras se evitan reacciones autoinmunes que dañan tejidos sanos.

También sabemos que el sistema inmunológico es capaz, en cierta medida, de detectar células cancerosas como anormales, identificando los cambios que convierten una célula sana en cáncer y “etiquetándola” como no propia. En la década de 1990, se descubrieron algunas moléculas que regulan a la baja las células inmunitarias (linfocitos T) y se investigó su potencial para resolver enfermedades autoinmunes. Sin embargo, otros investigadores se dieron cuenta de que podrían utilizarse en pacientes con cáncer.

CTLA-4

James P. Allison estaba estudiando la proteína de célula T CTLA-4, una proteína de linfocitos T que reduce la actividad del sistema inmunológico. Había desarrollado un anticuerpo que neutralizaba CTLA-4. Así que comenzó a investigar si neutralizar CTLA-4 podría generar una mayor actividad inmune y atacar el cáncer en el proceso.

En 1994, su equipo descubrió que la neutralización de CTLA-4 podía curar el cáncer en ratones de laboratorio.

Fuente: Nobel Prize

Desde entonces, los esfuerzos continuaron para desarrollar los resultados de laboratorio en una terapia humana real. Esto tomaría tiempo, con preguntas sobre la dosis, el perfil de seguridad y el mejor tipo de cáncer a atacar que debían resolverse.

No obstante, la investigación alrededor de CTLA-4 avanzó continuamente, y en 2010, un amplio estudio clínico mostró resultados sólidos para pacientes con melanoma, una forma agresiva de cáncer de piel. Conduciría a la aprobación de la terapia por la FDA en 2011, con Ipilimumab comercializado por Bristol-Myers Squibb (BMY )  (BMY – vea más abajo para más detalles sobre la compañía).

Este descubrimiento formaría la plantilla base para un tipo completamente nuevo de terapia contra el cáncer: “anticuerpos bloqueadores de puntos de control.”

PD-1

Unos años antes que James P. Allison, Tasuku Honjo descubrió una proteína que llamó PD-1 en la superficie de los linfocitos T. Tras años de investigación, descubrió el hecho ahora bien comprendido de que la expresión de PD-1 es una señal distintiva de los linfocitos T “agotados”. Este estado de agotamiento, que ocurre durante infecciones crónicas y cáncer, se caracteriza por la disfunción de los linfocitos T, lo que resulta en un control subóptimo de infecciones y tumores.

Por lo tanto, bloquear la función de PD-1 puede reactivar el sistema inmunológico y hacer que ataque a las células cancerosas. Vale la pena señalar que, aunque conceptualmente similar, los mecanismos de PD-1 son totalmente diferentes de los de CTLA-4.

Fuente: Cancer Cell Interantional

Al igual que con CTLA-4, años de investigación y ensayos clínicos finalmente producirían terapias aprobadas por la FDA tras un estudio clínico clave en 2012.

Esto incluye Nivolumab, aprobado para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico y refractario, y comercializado por Bristol-Myers Squibb bajo el nombre Opdivo, y Pembrolizumab para pacientes con melanoma avanzado o metastásico, comercializado por Merck bajo el nombre Keytruda.

Límites de los Anticuerpos Bloqueadores de Puntos de Control

Estas terapias contra el cáncer han salvado muchas vidas desde su aprobación, pero no son (¿todavía?) perfectas. Por eso a menudo se utilizan en casos de cánceres agresivos y metastásicos, donde el desenlace era casi una muerte segura hasta hace pocos años.

Una limitación es que el tratamiento funciona esencialmente sobreestimulación del sistema inmunológico. Si bien esto es muy útil en casos de cáncer agresivo y metastásico, también es precisamente lo que CTLA-4 y PD-1 intentan evitar en un cuerpo humano sano. Esto se debe a que un sistema inmunológico demasiado activo puede comenzar a atacar no solo a las células infectadas y cancerosas, sino también a los tejidos sanos.

Esto puede causar efectos secundarios como erupciones cutáneas o irritaciones intestinales, hasta problemas raros pero graves como inflamación de órganos internos o daño a glándulas endocrinas que pueden tener consecuencias permanentes.

Futuro de las Terapias con Anticuerpos Bloqueadores de Puntos de Control

PD-1 y CTLA-4 fueron solo las primeras terapias de su clase, con muchos conceptos similares y mecanismos inmunológicos de inhibición de linfocitos T encontrados desde entonces, y que están en ensayos clínicos.

Paralelamente, se están investigando terapias combinadas que mezclan PD-1 y CTLA-4 para formas de cáncer que resisten los tratamientos cuando se usan por separado. Esto podría ser especialmente útil para tumores sólidos, donde el sistema inmunológico tiene dificultades para actuar.

También hay esperanza de que se puedan lograr mejores resultados combinando estas terapias con otros tratamientos, como otros fármacos contra el cáncer o radioterapia.

Otras estrategias para mejorar los tratamientos basados en anticuerpos bloqueadores de puntos de control podrían consistir en hacer que actúen solo en partes específicas del cuerpo o activarlos únicamente en presencia de células cancerosas.

Invertir en Terapias con Anticuerpos Bloqueadores de Puntos de Control

El descubrimiento de CTLA-4 y PD-1 abre el camino a nuevas formas de tratar el cáncer aprovechando el sistema inmunológico. Debido a que estas terapias son notablemente eficaces en casos que antes eran esencialmente una sentencia de muerte, también son líneas de negocio muy rentables, sin competir directamente con la mayoría de las terapias contra el cáncer preexistentes.

A medida que se realicen más ensayos clínicos y se logre una mejor optimización de los protocolos terapéuticos, se podrán abordar nuevos tipos de cáncer y reducir la toxicidad, lo que conducirá a un mercado en crecimiento para estos tratamientos.

Puede invertir en compañías relacionadas con el cáncer a través de muchos corredores, y puede encontrar en este sitio nuestras recomendaciones para los mejores corredores en EE. UU., Canadá, Australia, el Reino Unido, así como en muchos otros países.

Además de las compañías discutidas a continuación, también puede encontrar ideas de inversión potenciales en nuestro artículo “Top 10 Cancer Therapy Stocks”.

Si no está interesado en seleccionar compañías farmacéuticas específicas, también puede considerar los ETFs de cáncer, especialmente aquellos centrados en inmunoterapias como el iShares Genomics Immunology and Healthcare ETF (IDNA) o el Loncar Cancer Immunotherapy ETF (CNCR) para capitalizar el crecimiento del mercado de inmunoterapia en su conjunto, y los inmunomoduladores discutidos en este artículo en particular.

Fuente: Grand View Research

Compañías de Inmunoterapia

1.Bristol-Myers Squibb Company

BMS es una compañía con una presencia de larga data en oncología, la cual se reforzó con la adquisición de Celgene en 2019.

En octubre de 2023, también adquirió Mirati Therapeutics por 5,8 mil millones de dólares (una transacción totalmente en efectivo, mediante efectivo y deuda), accediendo al portafolio de la compañía de terapias contra el cáncer de pulmón, hígado y páncreas. Se espera que el acuerdo se cierre en el primer semestre de 2024.

El esfuerzo de I+D de BMS combinado con esta adquisición ha impulsado fuertemente el portafolio de la compañía, con sus nuevos productos creciendo rápidamente, más de triplicándose desde 2021. Las “marcas en línea” también han crecido un 7 % año tras año.

Fuente: BMS

El pipeline de I+D de la compañía está dominado por la oncología, ya que 50 de 71 terapias en desarrollo están dirigidas al cáncer, con un enfoque en tumores sólidos, linfoma y mieloma.

En general, podríamos decir que el enfoque de la compañía en inmunología y oncología ha dado sus frutos, con buenos resultados de los esfuerzos de I+D. También alimenta el pipeline de la compañía al proporcionarle una comprensión profunda de la causa del cáncer y de los posibles objetivos a los que puede dirigirse para nuevas terapias.

También está ampliando la posible aplicación de sus fármacos existentes, por ejemplo, Opdivo, el fármaco inicial de CTLA-4, fue recientemente aprobado en 2024 para “Tratamiento de Primera Línea en Pacientes Adultos con Carcinoma Urotelial Irresecable o Metastásico”.

Este enfoque oncológico también da sus frutos en términos de fabricación, ya que las nuevas terapias requieren instalaciones avanzadas para producir líneas celulares personalizadas y/o anticuerpos monoclonales.

BMS ha crecido rápidamente desde 2018 y se ha convertido en una de las compañías líderes en oncología. Es probable que esta posición persista durante los próximos años y sea altamente rentable para sus accionistas.

2. Merck

Merck es una compañía con una historia de innovación y de capitalizar lo que más tarde produciría un Premio Nobel, como vimos respecto al medicamento antiparasitario ivermectina en nuestro artículo “Invertir en los Logros del Premio Nobel – Fármacos para Combatir Parásitos Devastadores”.

Merck también fue la fuerza principal en la comercialización del fármaco inhibidor de PD-1, Pembrolizumab, para pacientes con melanoma avanzado o metastásico, comercializado por Merck bajo el nombre Keytruda.

El fármaco se ha convertido en un best seller en oncología, representando el 43 % de los ingresos totales de Merck a principios de 2024. El resto de los ingresos de la compañía proviene mayormente de vacunas (Merck ocupa el puesto #1 en ventas de vacunas no relacionadas con COVID‑19) y de segmentos de enfermedades infecciosas.

Fuente: Merck

El explosivo crecimiento de Keytruda fue impulsado por la estrategia de Merck de expandir agresivamente las aplicaciones aprobadas de Keytruda desde 2021, lo cual está comenzando a dar frutos.

El fármaco ahora está aprobado para cáncer en los pulmones, riñones, piel, mama, cuello uterino y vejiga.

Fuente: Merck

Esto ha trasladado el portafolio de la compañía de un enfoque en cáncer en etapas avanzadas a un enfoque más amplio a través de las distintas etapas de la enfermedad. Esto solo demostró una característica única de Keytruda, como el único fármaco de inmuno‑oncología con supervivencia aumentada en cuatro cánceres de etapas tempranas.

La evolución de Merck hacia un líder en oncología continúa, con 2,6 millones de pacientes tratados hasta ahora y más de 30 000 pacientes en 30 ensayos clínicos de fase III diferentes (la última fase antes de una posible aprobación por la FDA).

Merck ha sido una compañía notablemente innovadora para un gigante farmacéutico, con no menos de 2 productos galardonados con el Premio Nobel en su portafolio: Keytruda en oncología e ivermectina en terapias antiparasitarias.

Ahora está reinvirtiendo estos ingresos para desarrollar una amplia línea de productos oncológicos mientras expande su liderazgo en vacunas y enfermedades infecciosas. Ambos son campos terapéuticos que requieren mejores tratamientos y afectan a grandes sectores de la población, lo que probablemente conducirá a un crecimiento futuro para la compañía.