10 Actions Spécialisées dans les Maladies Rares

Maladies rares – Guérir l’Incurable

Alors que de nombreuses maladies mortelles qui ont touché l’humanité sont devenues plus gérables au cours du dernier siècle, des infections bactériennes (antibiotiques) et virales (vaccins) à des maladies comme le diabète (insuline), il existe un large éventail de maladies rares qui sont encore en grande partie incurables. La plupart du temps, cela est dû au fait que ces maladies ne sont pas causées par une menace externe, mais par une dysfonction biologique à l’intérieur même des cellules du patient. Cela change rapidement grâce aux progrès de la bioscience.

D’une part, avec le génome humain séquencé et des méthodes d’analyse plus avancées, les scientifiques peuvent enfin comprendre les causes profondes des maladies rares. Même l’IA aide maintenant à interpréter les données et à fournir de nouvelles perspectives.

D’autre part, de nouvelles technologies comme l’édition de gènes ouvrent la possibilité de réparer les cellules ou les organes défectueux, en restaurant la fonction normale.

Les maladies rares affectent chacune moins d’une personne sur 2 000, avec plus de 6 000 maladies rares différentes. Malgré leur rareté individuelle, elles affectent ensemble environ 4 % de la population, avec jusqu’à 30 millions de personnes en Europe seule.

3/4 des maladies rares affectent les enfants, 72 % sont d’origine génétique et il faut en moyenne 5 ans aux patients atteints de maladies rares pour obtenir un diagnostic.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) est un outil d’édition génétique récemment découvert. Il permet une édition de gènes très précise et ciblée, et ses découvreurs ont remporté le prix Nobel 2020.

Source: Lab Associates

Ce qui distingue CRISPR Therapeutics, c’est l’équipe de fondateurs de premier plan, notamment le Dr Emmanuelle Charpentier, l’une des co-découvreuses de la technologie CRISPR-Cas9.

CRISPR Therapeutics développe une plate-forme d’édition de gènes CRISPR/Cas9 efficace et polyvalente pour des thérapies visant à traiter les hémoglobinopathies, le cancer, le diabète et d’autres maladies.

La première thérapie qu’ils ont avancée visait les maladies du sang β-thalassémie et drépanocytose.

Ils ont maintenant été approuvés sous le nom commercial de Casgevy pour les deux applications, ce qui en fait la première thérapie génétique CRISPR approuvée. La drépanocytose et la β-thalassémie sont des maladies rares majeures, et le traitement est facturé 2,2 millions de dollars par thérapie.

À long terme, ils travaillent à rendre cette thérapie génétique réalisable in vivo (au lieu de l’approche ex vivo actuelle, qui nécessite une extraction coûteuse et complexe des cellules de la moelle osseuse du patient).

La société travaille sur plusieurs autres maladies rares, notamment :

• Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) : stade d’homologation d’un nouveau médicament (Investigational New Drug)
• Porphyrie hépatique aiguë : stade d’homologation d’un nouveau médicament.
• Myotonic Dystrophy Type-1 (DM1) : préclinique
• Fibrose kystique : préclinique
• 2 autres programmes de maladies rares non divulgués.

Le premier programme allogénique CAR-T de la société ciblant les malignités à cellules B (cancer) est également en essais cliniques.

Une autre grande opportunité potentielle pour CRISPR Therapeutics, bien que non liée aux maladies rares, réside dans la guérison du diabète de type 1. Cela a été réalisé précédemment en collaboration avec Vertex mais ce lien a été rompu en janvier 2024.

Vous pouvez également lire plus d’informations sur CRISPR Therapeutic dans notre article « Édition de gènes : CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics ».

2. Bluebird Bio

Avec CRISPR Therapeutics, Bluebird a été l’autre société ayant obtenu l’approbation en décembre 2023 pour une thérapie génétique contre la drépanocytose, sous le nom commercial Lyfgenia. La même thérapie est également approuvée pour la β-thalassémie, sous le nom commercial Zynteglo.

Lyfgenia n’a pas utilisé CRISPR. Au lieu de cela, elle a emprunté la voie « traditionnelle » du traitement de thérapie génétique en utilisant un vecteur lentiviral (LVV), une famille de virus, pour modifier les gènes.

Ici, les cellules souches sanguines des patients atteints de drépanocytose sont modifiées génétiquement pour produire une hémoglobine HbAT87Q spéciale, qui fonctionne beaucoup comme n’importe quelle hémoglobine adulte normale mais est dérivée de la thérapie génétique et administrée au patient.

Le succès de la société dans l’approbation de Lyfgenia n’a pas vraiment se traduit par un succès pour son cours de l’action. Cependant, le succès de la société dans l’obtention d’un total de 3 thérapies génétiques approuvées à l’aide de LVV est un indicateur de son expertise dans l’utilisation de virus pour la thérapie génétique.

Le succès commercial de Lygenia/Zyntelo sera crucial pour l’avenir de la société, car son pipeline ne semble pas contenir beaucoup d’autres produits.

3. Editas Medicine, Inc.

Editas a été fondée par Jennifer Doudna, la découvreuse de CRISPR-Cas9. Editas a commencé à travailler avec Cas9 mais se concentre maintenant sur une version propriétaire de Cas12 qu’ils ont conçue : AsCas12a.

Vous pouvez lire plus d’informations sur les propriétés uniques de Cas12a dans notre article dédié « Qu’est-ce que CRISPR-Cas12a2 ? & Pourquoi est-ce important ? ».

Pour le résumer brièvement, Cas12as est unique car :

• Les problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être résolus avec Cas12a
• Il entraîne des chances plus élevées d’édition de gènes que avec Cas9.
• Plus d’un gène peut être modifié à la fois avec Cas12a.

Source : Editas

Vous pouvez également lire un aperçu de toutes les sociétés de Jennifer Doudna dans l’article correspondant « Les meilleures sociétés de Jennifer Doudna à surveiller ».

Editas est la plus avancée dans la drépanocytose (SCD), avec 40 patients dans un essai clinique de phase 1/2. Les premiers résultats sont attendus pour la fin de 2023 mais n’ont pas encore été annoncés en mai 2024. Dans l’ensemble, Editas est en retard par rapport à ses concurrents dans la thérapie génétique pour la SCD.

Source : Editas

Comme cette thérapie et les traitements innovants pour cette maladie sont devenus un peu encombrés, les investisseurs voudront examiner en profondeur les résultats des essais cliniques et évaluer si AsCas12a produit de meilleurs résultats que la technologie CRISPR Cas9 « classique », qui est déjà approuvée.

Cependant, Editas semble être en avance sur une autre maladie rare, l’amaurose congénitale de Leber (LCA). Après une pause en 2022, Editas Medicine a annoncé en mai 2024 que l’essai clinique pour EDIT-101 a vu 79 % des 14 participants à l’essai clinique présenter une amélioration mesurable après avoir reçu la thérapie génétique expérimentale. Nous avons discuté de ces résultats et des actualités sur l’édition de gènes CRISPR dans notre article « De la cécité aux substituts de viande : l’édition de gènes CRISPR continue de produire des résultats prometteurs ».

4. Beam Therapeutics

La société a été fondée en 2017, se concentrant sur le développement de la technologie d’« édition de base ». Cela promet une édition de gènes plus précise que la technologie CRISPR-Cas9 traditionnelle. Elle pourrait également éditer plusieurs endroits dans un gène ou plusieurs gènes à la fois.

« De nombreuses approches d’édition de gènes existantes sont comme des « ciseaux » qui coupent le génome. Les éditeurs de base sont comme des « crayons » qui permettent d’effacer et de réécrire une lettre du génome à la fois. » – Giuseppe Ciaramelle, président et CSO de Beam Therapeutics

Beam Therapeutics est à un stade antérieur à celui des autres sociétés CRISPR, avec ses installations de fabrication attendues pour ne commencer qu’à la fin de 2023. La plupart de son pipeline est encore au stade de la recherche pour entrer en phase 1 ou 2 des essais cliniques.

Elle a pratiquement les mêmes objectifs que CRISPR Therapeutics : l’hématologie (drépanocytose), l’oncologie et les maladies génétiques rares (métabolisme du glycogène altéré et déficience en alpha-1 antitrypsine – AATD), ainsi que des maladies non divulguées en collaboration avec Appelis et Pfizer.

Source : BEAM Therapeutics

Avec la SCD devenant un espace thérapeutique de plus en plus encombré (un peu ironiquement pour une maladie incurable jusqu’à très récemment), l’avenir de BEAM Therapeutics reposera sur le potentiel de supériorité technique de l’édition de base par rapport à l’édition de gènes Cas-9. Et ses programmes dans d’autres maladies rares.

5. Sangamo Therapeutics

La société est à la fois une société de thérapie génique et de cellules souches. Ses deux programmes phares sont :

• Une thérapie génique contre l’hémophilie A, en partenariat avec Pfizer, en phase 3 de l’essai clinique. La demande de licence biologique (BLA) est prévue pour la fin de 2024.
  • Les premiers résultats ont été très positifs, avec « Pfizer a annoncé lors de ses bénéfices du quatrième trimestre que cela reste l’un de ses actifs les plus prometteurs. »
• Une thérapie génique pour la maladie de Fabry, en phase 1/2.

Ses deux thérapies cellulaires les plus avancées en développement sont :

• Une thérapie cellulaire pour éliminer le risque de rejet de greffe de rein, en phase 1/2.
• Elle avait une thérapie contre la drépanocytose dans les plans, qui a été abandonnée au début de 2023

La pipeline de recherche comprend également 5 autres thérapies cellulaires et 9 thérapies d’ingénierie du génome.

L’ingénierie du génome pourrait être utilisée pour résoudre des problèmes neurologiques tels que la maladie de Prion (comme la maladie de la vache folle), la maladie de Huntington, etc. Ces programmes sont développés en partenariat avec Pfizer, Novartis, Biogen et Takeda.

Source : Sangamo

De tous ces programmes, l’hémophilie est de loin le plus avancé.

Dans l’ensemble, Sangamo est une opportunité d’investissement offrant une exposition aux technologies de thérapie génique et cellulaire. Sa position financière est relativement solide, grâce à des partenariats non dilutifs avec certaines des plus grandes sociétés pharmaceutiques, qui fournissent des liquidités lors de la réalisation de jalons scientifiques et cliniques.

6. UniQure

UniQure est la société qui a développé HEMGENIX la première thérapie génique contre l’hémophilie de type B, approuvée en 2022 aux États-Unis et dans l’UE, à 3,5 millions de dollars le traitement.

La société n’utilise pas de technologie CRISPR, préférant les vecteurs viraux adéno-associés (AAV), et a obtenu la première thérapie AAV approuvée.

La société espère que le succès récent dans l’hémophilie peut être étendu à d’autres pathologies, notamment :

• La maladie de Huntington.
• L’épilepsie du lobe temporal (TLE)
• La maladie de Fabry
• La sclérose latérale amyotrophique (SOD1)

Source : Uniqure

Le débat sur l’utilisation de la technologie AAV ou CRISPR pour la thérapie génique est toujours en cours, avec des techniques à base de virus qui pourraient bénéficier de découvertes, comme discuté dans « Charger la thérapie génique avec des impulsions électriques ».

Donc, même si UniQure est moins au centre de l’attention que les concurrents CRISPR, elle a toujours le potentiel de faire une différence pour de nombreux patients atteints de maladies rares.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta est une société axée sur les maladies génétiques, dont la plupart sont des maladies rares.

Elle est actuellement le leader pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD), avec 4 thérapies approuvées et sur le marché.

La prévalence de la DMD est d’environ 1 sur 3 500 à 5 000 nouveau-nés mâles dans le monde. La LGMD touche 2,27 à 10 pour 100 000 individus.

La société utilise la technologie des oligomères morpholino phosphorodiamidate (PMO). Elle a ajouté aux PMO à la fin de 2023 une thérapie génique, ELEVIDYS.

Source : Sarepta

Sa pipeline est également axée sur les mêmes maladies, ce qui fait de la société un spécialiste solide dans ce segment. Les différentes thérapies géniques LGMD dans la pipeline finiraient par couvrir 70 % des patients connus.

Source : Sarepta

8. RegenXBio

RegenXBio est une société d’édition de gènes avec une focalisation technologique sur les virus adéno-associés modifiés (AAV) et les maladies rares.

Sa plate-forme AAV vise à résoudre la plupart des limitations des générations précédentes d’AAV, qui ont réduit leur utilité pour les thérapies d’édition de gènes pour les maladies rares. L’objectif est une expression transgénique plus forte, une réaction immunitaire réduite et une fabrication plus simple.

Source : RegenXbio

La pipeline de la société couvre la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), les mucopolysaccharidoses (MPS)/la maladie de Sanfilippo, une maladie neurodégénérative, et les maladies rétiniennes (un produit pour 3 maladies différentes en partenariat avec AbbVie).

Source : RegenXbio

Le marché mondial des maladies rétiniennes devrait atteindre 17 milliards de dollars dans les 5 prochaines années, en grande partie grâce à la rétinopathie diabétique, le marché de la DMD 7 milliards de dollars dans les 5 prochaines années, et les MPS 1 milliard de dollars.

Avec les MPS, le traitement le plus avancé dans la pipeline, il pourrait combler le fossé dans le financement nécessaire pour transformer RegenXBio d’une biotechnologie précommerciale en une société de thérapie pour les maladies rares également active dans la DMD et les maladies rétiniennes (avec des soumissions réglementaires pour l’AMD humide sous-rétinienne attendues à la fin de 2025).

9. Vertex

Vertex est le leader dans le traitement de la fibrose kystique, une maladie génétique mortelle, avec 4 traitements différents ciblant différents profils de patients. Les patients qui ne peuvent pas être traités avec la thérapie actuelle ont un médicament en phase III des essais cliniques, Vanzacaftor. Ils développent également une thérapie génique pour la fibrose kystique en utilisant la technologie à ARN messager.

Cependant, son implication principale dans l’édition de gènes est double.

Premièrement, avec des thérapies développées en tandem avec CRISPR Therapeutics pour les maladies du sang et maintenant approuvées : la β-thalassémie et la drépanocytose.

Dans l’ensemble, Vertex est très axée sur la R&D, avec 70 % de ses dépenses d’exploitation consacrées à la recherche de nouveaux médicaments et thérapies.

Source : Vertex

Ils s’associent à CRISPR Therapeutics pour aider à développer la thérapie génique pour les maladies du sang mentionnée ci-dessus. Comme mentionné, le partenariat avec CRISPR Therapeutics concernant le diabète a été annulé.

Cela laisse Vertex avec plusieurs autres programmes de R&D dans la pipeline :

• Leur traitement VX-548 pour la douleur aiguë est en dernière phase de développement et pourrait être un nouvel alternative aux opioïdes sans le risque de dépendance et avec moins d’effets secondaires.
• Inaxalpin, un médicament pour la maladie rénale à médiation APOL1, est également en phase 3 des essais cliniques.
  • Une autre maladie rénale, la maladie rénale polycystique autosomique dominante, est en phase 1 des essais cliniques.
• La dystrophie musculaire de Myotonique de type 1 est en phase 1/2
• La dystrophie musculaire de Duchenne
• Tout le pipeline d’Alpine Immune Sciences, axé sur les maladies auto-immunes et acquis pour 4,9 milliards de dollars en espèces au début de 2024.

Source : Vertex

Vertex peut compter sur son flux de revenus stable issu de sa position de leader dans la fibrose kystique (une maladie rare qui ne pouvait pas être traitée avant le succès de Vertex) pour financer toute son expansion dans de nouveaux domaines thérapeutiques. Elle devrait également bénéficier de l’approbation récente de la thérapie génique CRISPR Exa-cel pour les maladies du sang.

10. Amgen

Amgen est peut-être l’enfant prodige du succès en biotechnologie, à la fois pour ses réalisations technologiques et du point de vue de l’investissement. Elle est passée d’un prix de 0,11 $/action en 1984 à un prix récent dans la fourchette de 225-285 $/action en 2022.

Son premier exploit a été la création de l’érythropoïétine humaine recombinante en 1989. Elle a suivi avec des traitements pour la polyarthrite rhumatoïde en 1998 et l’ostéoporose et le cancer en 2010, entre autres traitements biologiques et à base de protéines.

Elle dispose actuellement d’un total de 27 traitements approuvés traitant 11 millions de patients. Ses produits à croissance la plus rapide (9 produits d’une valeur de 10,5 milliards de dollars en ventes) ont augmenté leur volume de ventes de 16 % en 2022.

Elle a 39 médicaments potentiels dans son pipeline, dont 18 sont déjà en phase 3 des essais cliniques, avec une forte prédominance de l’inflammation et de l’oncologie pour ces essais cliniques les plus avancés.

Cela comprend également plusieurs maladies rares, notamment :

• La maladie de Sjögren avec DAZODALIBEP, une thérapie à base de protéine de fusion en phase 3 des essais cliniques, et AMG 329, un anticorps monoclonal en phase 2.
• La vasculite associée aux anticorps anti-neutrophiles cytoplasmiques chez les enfants avec TAVNEOS, une petite molécule en phase 3 des essais cliniques.
• La maladie de l’œil thyroïdien avec TEPEZZA, un anticorps monoclonal en phase 3 des essais cliniques.
• La maladie à IgG4 et la myasthénie de Gravis avec UPLIZNA, un anticorps monoclonal en phase 3 des essais cliniques.
• La dermatomyosite et la myosite à synthétase avec DAXDILIMAB, un anticorps monoclonal en phase 2 des essais cliniques.
• La sclérose systémique cutanée diffuse et la fibrose pulmonaire idiopathique avec FIPAXALPARANT, une petite molécule en phase 2 des essais cliniques.
• La maladie de l’œil thyroïdien avec TEPEZZA, un anticorps monoclonal en phase 3 des essais cliniques.

Une autre innovation est AMG 133, un traitement de l’obésité qui est censé être plus puissant que les thérapies existantes. L’avantage unique d’AMG 133 serait également une demi-vie longue, avec une posologie toutes les 4 semaines au lieu du traitement hebdomadaire requis pour Wegovy. Avec Wegovy devenant rapidement l’un des plus grands blockbusters du marché pharmaceutique, cela pourrait être important pour l’avenir d’Amgen.

La société dispose également d’un département de biosimilaires (l’équivalent des médicaments génériques pour les traitements biotechnologiques), avec 5 médicaments approuvés et 3 médicaments en cours de développement.

Amgen a historiquement été l’une des sociétés pharmaceutiques les plus innovantes jamais créées, ayant presque single-handedly créé le secteur de la biotechnologie.

Sa pipeline de R&D impressionnante montre qu’Amgen est déterminée à maintenir cette réputation, notamment en s’aventurant dans de nouveaux segments comme le marché de l’obésité et en luttant contre les maladies rares avec une gamme de solutions différentes ne reposant pas sur la thérapie génique.