10 actions d’entreprises actives dans les maladies rares

Maladies rares : de nouvelles pistes thérapeutiques

Au cours du dernier siècle, de nombreuses maladies graves sont devenues plus faciles à traiter ou à prévenir : les antibiotiques ciblent les infections bactériennes, les vaccins certaines infections, et l’insuline permet de prendre en charge le diabète. Des besoins thérapeutiques importants subsistent cependant.

De nombreuses maladies rares restent sans traitement efficace. Certaines sont liées à des anomalies génétiques ou à d’autres dysfonctionnements biologiques, mais leurs causes et leurs possibilités de traitement varient considérablement.

La génomique et des méthodes d’analyse plus avancées aident à comprendre leurs mécanismes. L’intelligence artificielle peut également contribuer à interpréter les données. Une meilleure compréhension ne se traduit toutefois pas automatiquement par un traitement.

La thérapie génique et l’édition génomique ouvrent des possibilités pour certaines maladies. Chaque approche doit démontrer son efficacité et sa sécurité dans les indications concernées.

Dans l’Union européenne, une maladie est considérée comme rare lorsqu’elle touche au plus une personne sur 2 000. Plusieurs milliers de maladies répondent à cette définition. Ensemble, elles concernent des millions de personnes, avec des estimations allant jusqu’à environ 30 millions en Europe.

Environ 72 % des maladies rares ont une origine génétique et beaucoup se manifestent pendant l’enfance. Le délai de diagnostic peut atteindre plusieurs années, mais varie selon la maladie et le parcours de soins.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR désigne un élément de systèmes de défense bactériens dont sont issus des outils d’édition génomique ciblée. Le développement de CRISPR-Cas9 a été récompensé par le prix Nobel de chimie 2020. La précision et les risques dépendent de l’outil et de son utilisation.

Source : Lab Associates

CRISPR Therapeutics (CRSP ) compte parmi ses cofondatrices Emmanuelle Charpentier, l’une des chercheuses à l’origine de la méthode d’édition CRISPR-Cas9.

La société développe des approches d’édition génomique pour les hémoglobinopathies, certains cancers et d’autres maladies. Les programmes expérimentaux doivent être distingués des traitements autorisés.

La drépanocytose et la bêta-thalassémie transfusion-dépendante ont constitué les premières indications de son traitement développé avec Vertex.

Casgevy a été autorisé aux États-Unis pour la drépanocytose en décembre 2023, puis pour la bêta-thalassémie transfusion-dépendante en janvier 2024. Il s’agit du premier traitement utilisant CRISPR à obtenir une autorisation. Son prix catalogue américain annoncé était de 2,2 millions de dollars, hors autres coûts de prise en charge.

Casgevy repose sur une modification ex vivo de cellules souches hématopoïétiques du patient, suivie de leur réadministration après un conditionnement. Les recherches sur une édition in vivo visent à éviter certaines étapes, mais ne suppriment pas les défis de délivrance, d’efficacité et de sécurité.

Les pistes de recherche présentées par la société comprenaient notamment :

• La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).
• La porphyrie hépatique aiguë.
• La dystrophie myotonique de type 1 (DM1).
• La mucoviscidose.
• D’autres programmes précliniques, dont les priorités peuvent évoluer.

Des traitements CAR-T allogéniques contre des cancers des cellules B faisaient également l’objet d’essais cliniques. Le stade de développement doit être vérifié pour chaque programme et à une date donnée.

La société étudiait aussi des approches cellulaires contre le diabète de type 1. La collaboration correspondante avec Vertex a pris fin en janvier 2024. Il s’agit d’un programme distinct de leur partenariat sur Casgevy.

Le sujet est développé dans « Édition génomique : CRISPR Therapeutics et Beam Therapeutics (BEAM ) ».

2. Bluebird Bio

bluebird bio a obtenu une autorisation américaine en décembre 2023 pour la drépanocytose avec Lyfgenia. Zynteglo est un produit distinct, autorisé aux États-Unis en 2022 pour la bêta-thalassémie transfusion-dépendante.

Lyfgenia utilise un vecteur lentiviral pour ajouter une information génétique aux cellules du patient. Ce traitement ne repose pas sur l’édition CRISPR.

Les cellules souches hématopoïétiques sont modifiées pour produire l’hémoglobine HbA-T87Q, puis réadministrées après conditionnement. Le traitement comporte des risques importants et exige un suivi prolongé, notamment concernant les cancers hématologiques.

En 2024, bluebird bio disposait de trois produits de thérapie génique autorisés aux États-Unis. Les autorisations ne garantissent ni leur succès commercial ni une situation financière solide.

La commercialisation de Lyfgenia et de Zynteglo était importante pour l’avenir de l’entreprise. Son portefeuille de développement doit être examiné avec ses besoins de financement et ses résultats commerciaux.

3. Editas Medicine, Inc.

Editas a été cofondée notamment par Jennifer Doudna. La société a développé une version d’AsCas12a pour certains programmes, tout en ayant utilisé Cas9 dans d’autres. Ces nucléases ne sont pas interchangeables.

AsCas12a ne doit pas être confondue avec Cas12a2, abordée dans « Qu’est-ce que CRISPR-Cas12a2 et pourquoi est-ce important ? ». Ce sont des protéines distinctes aux propriétés différentes.

Les caractéristiques étudiées de Cas12a comprennent notamment :

• La possibilité de cibler certaines séquences différentes de celles reconnues par Cas9.
• Une efficacité dépendant de la cible, de la délivrance et du protocole, sans supériorité universelle sur Cas9.
• La possibilité de stratégies multiplexes visant plusieurs sites, selon la conception du système.

Source : Editas

D’autres entreprises liées aux travaux de Jennifer Doudna sont présentées dans « Entreprises liées à Jennifer Doudna à suivre ».

Editas avait déjà publié des données cliniques sur reni-cel, auparavant EDIT-301, avant mai 2024. En décembre 2024, la société a annoncé l’arrêt de son développement clinique ex vivo dans la drépanocytose et la bêta-thalassémie pour se recentrer sur l’in vivo.

Source : Editas

Une comparaison avec Casgevy exige de tenir compte des populations, du suivi, des critères et des risques des essais. Des résultats issus d’études différentes ne suffisent pas à démontrer la supériorité d’une nucléase ou d’un traitement.

Un autre programme concernait l’amaurose congénitale de Leber liée à certaines mutations de CEP290. Après la suspension du recrutement annoncée en 2022, l’étude EDIT-101 (EDIT ) a fait l’objet de résultats publiés en mai 2024 : 11 des 14 participants ont montré une amélioration mesurable sur au moins un critère. Cela ne signifie pas un retour à une vision normale ni une autorisation de mise sur le marché. Voir « De la cécité aux substituts de viande : les recherches sur CRISPR continuent ».

4. Beam Therapeutics

Fondée en 2017, Beam développe l’édition de bases. Elle vise à changer certaines lettres de l’ADN sans provoquer nécessairement une cassure double brin. Sa précision et ses risques doivent être évalués pour chaque application.

Selon la comparaison proposée par Giuseppe Ciaramella, l’édition de bases s’apparente à un crayon qui réécrit une lettre de l’ADN, tandis que d’autres méthodes agissent comme des ciseaux. Cette image explique le principe ; elle ne garantit pas l’absence d’effets indésirables.

Beam était une entreprise au stade clinique en 2024. Les annonces concernant ses capacités de fabrication doivent être replacées à leur date. Le premier patient de l’essai BEAM-302, contre le déficit en alpha-1-antitrypsine, a reçu le traitement en juin 2024.

Les domaines étudiés incluaient la drépanocytose, l’oncologie et certaines maladies génétiques rares. La société avait aussi des accords avec Apellis et Pfizer (PFE ). Chaque accord couvre des programmes précis et peut évoluer.

Source : BEAM Therapeutics

La valeur potentielle de l’édition de bases dépendra des résultats cliniques, de la sécurité et des possibilités de délivrance. Son caractère innovant ne démontre pas à lui seul une supériorité thérapeutique ou commerciale.

5. Sangamo Therapeutics

Sangamo développe des approches de thérapie génique et de régulation génomique. En 2024, ses programmes cliniques comprenaient notamment :

• Une thérapie génique contre l’hémophilie A développée avec Pfizer, alors en phase 3. Une demande d’autorisation de produit biologique était envisagée, mais Pfizer a décidé en décembre 2024 de mettre fin à la collaboration.
  • Les résultats de phase 3 annoncés en 2024 ne constituaient pas une autorisation. Le calendrier réglementaire et la poursuite du développement restaient incertains.
• Une thérapie génique contre la maladie de Fabry, alors en phase 1/2.

D’autres programmes cellulaires ou historiques comprenaient :

• TX200, une thérapie utilisant des lymphocytes T régulateurs modifiés pour la transplantation rénale, en phase 1/2. Il ne s’agit pas d’une thérapie de cellules souches ni d’une suppression garantie du rejet.
• Un ancien programme contre la drépanocytose, abandonné en 2023.

Le portefeuille de recherche comprend aussi des approches de thérapie cellulaire et de régulation génomique. Le nombre de programmes et leur stade doivent être vérifiés à une date donnée.

La régulation de l’expression des gènes est étudiée dans certaines maladies neurologiques, dont la maladie de Huntington et les maladies à prions. Les partenariats historiques ne doivent pas être présentés comme tous actifs en 2024.

Source : Sangamo

Le programme d’hémophilie A était le plus avancé cliniquement parmi ceux présentés ici, mais sa poursuite dépendait de décisions de développement et de financement.

Sangamo expose les investisseurs à des technologies expérimentales de thérapie génique et cellulaire. Les paiements de partenaires dépendent souvent d’étapes précises ; ils ne suppriment ni le risque de financement ni celui de dilution.

6. UniQure

uniQure a développé Hemgenix contre l’hémophilie B. Il a été autorisé aux États-Unis en novembre 2022 et dans l’Union européenne en février 2023. CSL Behring en assure la commercialisation. Le prix catalogue américain annoncé était de 3,5 millions de dollars.

La société utilise notamment des vecteurs viraux adéno-associés (AAV) pour délivrer une information génétique. Le transfert de gène par AAV et l’édition génomique sont des approches distinctes.

Les programmes de recherche présentés comprenaient notamment :

• La maladie de Huntington.
• L’épilepsie du lobe temporal.
• La maladie de Fabry.
• La sclérose latérale amyotrophique liée à SOD1.

Source : Uniqure

Le choix entre transfert de gène et édition dépend de la maladie, du tissu et du profil de sécurité recherché. Des méthodes de délivrance sont également étudiées, comme dans « Renforcer la thérapie génique à l’aide d’impulsions électriques ».

Les approches d’uniQure peuvent présenter un intérêt pour certaines maladies rares, mais chaque programme nécessite des preuves cliniques et une évaluation réglementaire.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta se concentre sur des maladies génétiques, notamment certaines dystrophies musculaires rares.

En 2024, ses quatre produits autorisés aux États-Unis concernaient la dystrophie musculaire de Duchenne. Les programmes visant les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD) restaient expérimentaux.

La DMD touche principalement les garçons, avec des estimations d’environ une naissance masculine sur 3 500 à 5 000. Les LGMD forment un groupe hétérogène dont la fréquence varie selon la population et le sous-type.

Les oligomères morpholino phosphorodiamidates (PMO) visent le saut d’exon pour certaines mutations. Elevidys est une thérapie génique distincte, initialement autorisée aux États-Unis en juin 2023, avec une extension d’indication en juin 2024.

Source : Sarepta

Les recherches de Sarepta comprenaient aussi plusieurs sous-types de LGMD. Une couverture théorique de patients ne signifie pas que les traitements sont efficaces, autorisés ou disponibles pour ces personnes.

Source : Sarepta

8. RegenXBio

REGENXBIO développe des thérapies par transfert de gène utilisant des vecteurs AAV. Décrire l’ensemble de ses programmes comme de l’édition génomique serait inexact.

Sa plateforme vise notamment une expression du transgène adaptée à la maladie et une délivrance efficace. Les réponses immunitaires, la sécurité et la fabrication restent des facteurs à évaluer.

Source : RegenXbio

En 2024, le portefeuille comprenait la DMD, RGX-121 pour le syndrome de Hunter, ou mucopolysaccharidose de type II, et des maladies rétiniennes, avec une collaboration avec AbbVie (ABBV ). Le syndrome de Hunter n’est pas le syndrome de Sanfilippo, qui relève des MPS de type III.

Source : RegenXbio

Les estimations de marché pour les maladies rétiniennes, la DMD et les mucopolysaccharidoses dépendent du périmètre et de l’année de l’étude. Elles ne représentent pas des revenus que REGENXBIO serait assuré de percevoir.

RGX-121 était l’un des programmes rares les plus avancés en 2024. Les dépôts réglementaires envisagés et les autres développements nécessitaient encore des résultats, des ressources financières et l’accord des autorités.

9. Vertex

Vertex dispose de modulateurs CFTR pour la mucoviscidose. L’association vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor a été autorisée aux États-Unis sous le nom Alyftrek le 20 décembre 2024. Les programmes d’ARNm pour d’autres patients restaient expérimentaux.

Ses activités liées aux thérapies géniques doivent être distinguées de ses médicaments déjà commercialisés.

Casgevy, développé avec CRISPR Therapeutics, était autorisé aux États-Unis pour la drépanocytose depuis décembre 2023 et pour la bêta-thalassémie transfusion-dépendante depuis janvier 2024.

Vertex consacre une part importante de ses dépenses à la recherche. Le pourcentage dépend de l’exercice et de la définition comptable retenue.

Source : Vertex

Le partenariat sur Casgevy se poursuivait, tandis que la collaboration avec CRISPR Therapeutics sur le diabète avait été arrêtée. Les deux accords doivent être distingués.

D’autres domaines de développement présentés en 2024 comprenaient :

• VX-548, alors expérimental, pour la douleur aiguë. Une approche non opioïde ne signifie pas une absence de risques ou d’effets indésirables.
• L’inaxaplin pour la maladie rénale liée à APOL1, avec un programme pivot lancé en 2024.
  • Des recherches sur la polykystose rénale autosomique dominante.
• La dystrophie myotonique de type 1.
• Des recherches concernant la dystrophie musculaire de Duchenne.
• Le portefeuille d’Alpine Immune Sciences, société acquise en mai 2024 pour environ 4,9 milliards de dollars, notamment son candidat povetacicept pour des maladies auto-immunes.

Source : Vertex

Les revenus de la mucoviscidose contribuent au financement des recherches de Vertex. Casgevy ouvre un nouveau marché, mais les coûts de lancement et l’accès des patients influencent ses résultats. La mucoviscidose n’était pas dépourvue de toute prise en charge avant les modulateurs CFTR.

10. Amgen

Amgen (AMGN ) est une entreprise de biotechnologie établie. Son historique boursier illustre sa croissance passée, mais les anciennes cotations, souvent ajustées des divisions d’actions, ne préjugent pas des rendements futurs.

Ses produits biologiques comprennent notamment des traitements de l’anémie, de maladies inflammatoires, de l’ostéoporose et de cancers. Certaines dates de lancement concernent des produits acquis ou développés dans des contextes différents.

Le portefeuille de produits d’Amgen couvre plusieurs indications. Les nombres de traitements, de patients et les chiffres de vente doivent être rattachés à une période et à un périmètre précis.

Son portefeuille de développement comprend des programmes en inflammation, en oncologie et dans d’autres domaines. Le nombre de candidats et leur stade évoluent et ne garantissent pas des autorisations futures.

Les programmes présentés en 2024 concernaient notamment :

• La maladie de Sjögren, avec le dazodalibep et d’autres approches expérimentales.
• Les vascularites associées aux ANCA chez l’enfant, avec des recherches sur Tavneos. Une autorisation chez l’adulte ne vaut pas autorisation pédiatrique.
• L’orbitopathie thyroïdienne, avec Tepezza, déjà autorisé aux États-Unis depuis 2020 et également étudié dans d’autres populations.
• La maladie liée aux IgG4 et la myasthénie, avec des essais sur Uplizna en 2024.
• Le lupus cutané discoïde, la dermatomyosite et certaines myosites, avec des recherches sur le daxdilimab.
• La sclérodermie systémique cutanée diffuse et la fibrose pulmonaire idiopathique, avec le fipaxalparant expérimental.

AMG 133, ou MariTide, était un candidat expérimental contre l’obésité. Des administrations espacées de plusieurs semaines étaient étudiées, mais leur efficacité et leur sécurité ne démontraient pas une supériorité acquise sur les traitements déjà autorisés.

Amgen développe aussi des biosimilaires, des médicaments biologiques hautement similaires à un produit de référence. Ils ne sont pas des copies génériques identiques et nécessitent leur propre évaluation réglementaire.

Amgen fait partie des entreprises historiques de la biotechnologie. Le développement du secteur résulte toutefois du travail de nombreuses entreprises et équipes de recherche.

Son portefeuille associe plusieurs modalités thérapeutiques, au-delà de la thérapie génique. L’ampleur des recherches ne supprime pas les risques cliniques, réglementaires et commerciaux.