Super Charging Gene Therapy with Electric Pulses

Amélioration de la thérapie génique

En décembre 2023, la FDA a fait l’histoire en approuvant la première thérapie génique humaine pour la maladie de la drépanocytose. C’était une véritable révolution et a ouvert la voie à beaucoup plus de thérapies géniques pour d’autres maladies incurables.

Une difficulté dans toutes les procédures de thérapie génique est d’obtenir suffisamment de matière génétique destinée à être livrée dans les cellules cibles. Cela peut causer de multiples problèmes, allant d’une modification génique trop faible pour être efficace en tant que médicament à des cellules non ciblées modifiées ou à des réactions immunitaires et des effets secondaires dus à une dose trop concentrée. Et, bien sûr, utiliser plus de médicaments de modification génique que nécessaire est coûteux.

Heureusement, les chercheurs pourraient avoir trouvé un moyen de résoudre ce problème, en utilisant des impulsions électriques pour améliorer l’efficacité de la transformation génique 40 fois.

Électricité pour la modification génique

Utiliser l’électricité pour la modification génique n’est pas vraiment un concept nouveau en soi, avec l’électroporation, une méthode très ancienne utilisée pour créer des OGM. Cependant, dans le cas de cette méthode, les dommages infligés aux cellules par la tension très élevée la rendent uniquement adaptée à la modification de la culture cellulaire, des bactéries ou des plantes, et non à la modification du gène à l’intérieur d’un animal ou d’un humain vivant.

Source: Thermo Fisher

Ce que les chercheurs de l’Université du Wisconsin-Madison ont découvert, c’est que les thérapies géniques peuvent être améliorées avec une brève impulsion d’électricité. Cela a été réalisé en collaboration entre les chercheurs de l’Université du Wisconsin-Madison ( Susan Hagness et John Booske et l’étudiant en doctorat Yizhou Yao) et Hans Sollinger, un chirurgien transplantologue de renom mondial.

Source: University of Wisconsin-Madison

Contrairement à la méthode d’électroporation plus brutale, les impulsions électriques sont très courtes, ne durant que 80 millisecondes. Elles permettent de cibler uniquement des cellules spécifiques. Grâce à des micro-électrodes insérées chirurgicalement pour la durée du traitement, la thérapie génique pourrait affecter principalement l’organe et les cellules traités avec l’électricité.

“Ce dont nous avons commencé à discuter, c’était la livraison ciblée et locale, et s’il existait un moyen de faire parvenir l’ADN de traitement directement dans le foie sans le faire passer par tout le corps et déclencher le système immunitaire.

Et si nous pouvions utiliser des impulsions électriques pour rendre ce processus de livraison plus efficace et réduire considérablement la dose nécessaire.” – Pr. Susan Hagness

Guérir le diabète avec la thérapie génique électrique ?

De nombreuses nouvelles thérapies géniques reposent sur CRISPR, un nouvel outil de modification génique permettant de modifier des gènes existants de manière très contrôlée, en changeant souvent une seule base génétique. Mais pour l’insertion d’un gène entier, il est souvent aussi bon, voire meilleur, d’utiliser des vecteurs viraux.

C’est ce que les chercheurs cherchent à faire : insérer dans les cellules du foie humain le gène responsable de la production d’insuline. En faisant cela, ils pourraient réparer la fonction de production d’insuline chez les patients atteints de diabète de type 1. Cela entraînerait que le foie du patient, et non son pancréas, produise l’insuline nécessaire.

Pour tester si l’électricité peut améliorer la transformation génétique, ils ont utilisé un gène codant pour une protéine fluorescente. Si la cellule est transformée et porte le nouveau gène, elle apparaîtra fluorescente dans un microscope dédié.

Source: PLOS

Lorsque l’on utilise le vecteur viral seul (“b”), seul un petit pourcentage des cellules du foie sont transformées, un problème bien connu qui empêche ce type de thérapie d’être utile sur le plan médical.

Cependant, lorsqu’elles sont exposées à l’impulsion électrique (“c”), 40 fois plus de cellules ont incorporé la nouvelle matière génétique.

En théorie, la méthode pourrait alors être adaptée pour transférer non pas un gène pour une protéine fluorescente, mais un gène pour la production d’insuline.

Les prochaines étapes

Les prochaines étapes doivent confirmer si l’amélioration de la transformation peut être adaptée en un protocole médical réel.

Cette preuve de concept a été réalisée sur des cellules en culture dans une boîte de Petri. Il faudra donc prouver qu’elle fonctionne également dans un foie entier et dans un modèle animal vivant. De même, plus tard, il faudra prouver qu’elle est suffisamment sûre pour être utilisée sur un foie humain vivant.

Source: PLOS

Une autre chose à tester est de voir si la transformation de la cellule du foie conduit à une production d’insuline durable, stable et autonome. Seulement alors pourra-t-elle devenir un bon candidat pour guérir le diabète de type 1.

Utiliser des impulsions électriques de longueurs et d’intensités différentes et tester sur d’autres organes et types de cellules sera également utile pour comprendre si cela peut être fait pour des cellules et des organes autres que le foie.

Enfin, les chercheurs et les autorités réglementaires comme la FDA voudront comprendre comment les impulsions électriques fonctionnent. Il est connu que les impulsions électriques peuvent ouvrir des micro-interstices dans la membrane cellulaire. Mais les particules de virus utilisées sont beaucoup plus grandes que ces interstices. Il n’est donc pas vraiment clair ce qui se passe, et pourquoi le virus est beaucoup plus efficace pour injecter le gène de la protéine fluorescente grâce aux impulsions électriques.

Intéressant, cela pourrait également impliquer qu’il existe un mécanisme entièrement différent en jeu, dont les chercheurs n’ont pas encore conscience.

Sociétés de thérapie génique

La découverte de l’efficacité de l’impulsion électrique pour améliorer la thérapie génique à base de virus pourrait donner un coup de pouce à ce domaine. Récemment, il a été un peu éclipsé par le succès de la thérapie basée sur CRISPR.

Cela était principalement dû à l’efficacité de transformation faible des thérapies basées sur les virus.

Avec ce problème potentiellement résolu, les thérapies géniques basées sur les virus pourraient faire un retour inattendu au premier plan des thérapies géniques potentielles.

1. Voyager Therapeutics

Cette startup biotech se spécialise dans l’ingénierie de vecteurs de virus adéno-associés (AAV). Elle développe des capsides AAV de nouvelle génération pour les thérapies géniques.

Une technologie clé de l’entreprise est TRACER (Tropism Redirection of AAV by Cell-type-specific Expression of RNA), une plateforme qui lui permet de découvrir rapidement de nouveaux AAV “avec une pénétration robuste de la barrière hémato-encéphalique”.

Cela donne à Voyager un avantage significatif dans les thérapies géniques axées sur le cerveau et le système nerveux, qui sont généralement difficiles à atteindre avec la médecine et les thérapies géniques traditionnelles.

Thérapie génique : l’injection directe (intra-parenchymateuse, intra-ventriculaire cérébrale, intra-thécale, intra-cisterna magna) peut entraîner une livraison patchy, une répartition cérébrale inadéquate, de faibles efficacités de transduction et des problèmes de sécurité.

Cette focalisation a renforcé le profil de l’entreprise, avec des partenariats signés avec plusieurs grandes entreprises pharmaceutiques, notamment Sangamo et Novartis. L’accord de collaboration et de licence de capsides avec Novartis valait 1,3 milliard de dollars avec Voyager pour développer des thérapies géniques pour la maladie de Huntington et la SMA. Et les deux partenariats avec Neurocrine Biosciences pourraient rapporter jusqu’à 5,5 milliards de dollars s’ils atteignent tous leurs objectifs.

Source: Voyager

Le pipeline de R&D de l’entreprise est le plus avancé pour la maladie d’Alzheimer, avec d’autres programmes de recherche sur la SLA, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l’ataxie de Friedreich, la SMA et la maladie des prions.

Source: Voyager

Étant donné que l’expérience de thérapie génique à impulsions électriques a utilisé des vecteurs de virus adéno-associés (AAV8), il est raisonnable de s’attendre à ce que l’efficacité améliorée puisse également fonctionner sur les souches AAV propriétaires de Voyager.

Cependant, des tests supplémentaires sur la sécurité des micro-impulsions électriques utilisées seraient nécessaires, car la plupart des thérapies potentielles de Voyager ciblent le système nerveux.

2. Bluebird Bio

Ensemble avec CRISPR Therapeutics, Bluebird a été une entreprise qui a obtenu l’approbation en décembre 2023 pour une thérapie génique contre la maladie de la drépanocytose, sous le nom commercial Lyfgenia. La même thérapie est également approuvée pour la bêta-thalassémie, sous le nom commercial Zynteglo.

Lyfgenia n’a pas utilisé CRISPR. Au lieu de cela, elle a suivi la voie traditionnelle du traitement de thérapie génique en utilisant un vecteur lentiviral (LVV), une famille de virus, pour modifier les gènes.

Ici, les cellules souches sanguines des patients atteints de la drépanocytose sont génétiquement modifiées pour produire une hémoglobine HbAT87Q qui fonctionne beaucoup comme une hémoglobine normale adulte, mais est dérivée de la thérapie génique et livrée au patient.

Le succès de l’entreprise dans l’approbation de Lyfgenia n’a pas vraiment se traduit par un succès pour son cours de l’action. Cependant, le succès de l’entreprise dans l’obtention de 3 thérapies géniques approuvées en utilisant le LVV est un indicateur de son expertise dans l’utilisation des virus pour la thérapie génique.

Il se peut que les impulsions électriques améliorant l’efficacité 40 fois et améliorant la ciblage de la thérapie génique soit la clé pour débloquer le LVV pour de nombreuses autres applications. L’entreprise va maintenant générer des revenus provenant de sa thérapie Lygenia à 3,1 millions de dollars pièce et a déjà suffisamment de trésorerie pour durer jusqu’en 2026. Les investisseurs qui sont prêts à prendre un risque pourraient donc voir la fortune de l’entreprise et le cours de son action se retourner.