Biotechnologie
Supercharger la thérapie génique avec des impulsions électriques
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Améliorer la thérapie génique
En décembre 2023, la FDA a marqué l’histoire en approuvant la première thérapie génique humaine pour la drépanocytose. Ce fut une véritable révolution et a ouvert la voie à beaucoup plus de thérapie génique pour d’autres maladies incurables.
Une difficulté dans toutes les procédures de thérapie génique est d’obtenir suffisamment de matériel génétique destiné à être délivré aux cellules cibles. Cela peut engendrer de multiples problèmes, allant d’une modification génétique trop faible pour être efficace en tant que médicament à la modification de cellules non ciblées ou des réactions immunitaires et effets secondaires dus à une dose trop concentrée. Et, bien sûr, l’utilisation d’une quantité excessive de médicament d’édition génétique est coûteuse.
Heureusement, les chercheurs ont peut-être trouvé une solution à ce problème, en utilisant des impulsions électriques pour augmenter l’efficacité de la transformation génétique de 40 fois.
Électricité pour l’édition génétique
L’utilisation de l’électricité pour la modification génétique n’est pas vraiment un concept nouveau en soi, l’électroporation étant une méthode très ancienne utilisée pour créer des OGM. Cependant, dans le cas de cette méthode, les dommages infligés aux cellules par la très haute tension la rendent adaptée uniquement à la modification de cultures cellulaires, de bactéries ou de plantes, et non au gène à l’intérieur d’un animal ou d’un humain vivant.
Source: Thermo Fisher
Ce que les chercheurs de l’Université du Wisconsin–Madison ont découvert, c’est que les thérapies géniques peuvent être améliorées avec une courte impulsion électrique. Cela a été réalisé en collaboration entre les chercheurs de l’Université du Wisconsin–Madison (Susan Hagness et John Booske et l’étudiant en doctorat Yizhou Yao) et Hans Sollinger, un chirurgien transplantologue de renommée mondiale.
Source: University of Wisconsin-Madison
Contrairement à la méthode d’électroporation plus brutale, les impulsions électriques sont très rapides, ne durant que 80 millisecondes. Elles permettent de cibler uniquement des cellules spécifiques. Grâce à des micro‑électrodes insérées chirurgicalement pendant la durée du traitement, la thérapie génique pourrait principalement affecter uniquement l’organe et les cellules traitées avec l’électricité.
« Ce dont nous avons commencé à parler était une délivrance locale et ciblée et la possibilité de faire entrer l’ADN du traitement directement dans le foie sans le faire traverser tout le corps et déclencher le système immunitaire.
Et de savoir si nous pouvions utiliser des impulsions électriques afin de rendre ce processus de délivrance plus efficace et de réduire considérablement la dose nécessaire. » – Pr. Susan Hagness
Guérir le diabète avec une thérapie génique électrique ?
De nombreuses nouvelles thérapies géniques reposent sur CRISPR, un nouvel outil d’édition génétique permettant la modification de gènes existants de manière très contrôlée, souvent en ne changeant qu’une seule base génétique. Mais pour l’insertion d’un gène complet, il est souvent aussi bon, voire meilleur, d’utiliser des vecteurs viraux.
C’est ce que les chercheurs cherchent à faire : insérer dans les cellules hépatiques humaines le gène responsable de la production d’insuline. Ce faisant, ils pourraient réparer la fonction de production d’insuline chez les patients atteints de diabète de type 1. Le foie du patient, au lieu de son pancréas, produirait alors l’insuline nécessaire.
Afin de tester si l’électricité pouvait augmenter la transformation génétique, ils ont utilisé un gène codant pour une protéine fluorescente. Si la cellule est transformée et porte le nouveau gène, elle apparaîtra fluorescente sous un microscope dédié.
Source: PLOS
Lorsqu’on utilise le vecteur viral seul (« b »), seulement un petit pourcentage des cellules hépatiques était transformé, un problème bien connu qui empêche ce type de thérapie d’être médicalement utile.
Cependant, lorsqu’elles sont exposées à l’impulsion électrique (« c »), 40 fois plus de cellules ont incorporé le nouveau matériel génétique.
En théorie, la méthode pourrait alors être adaptée pour transférer non pas un gène codant une protéine fluorescente, mais un gène pour la production d’insuline.
Les prochaines étapes
Les prochaines étapes doivent confirmer si la transformation améliorée peut être adaptée à un protocole médical réel.
Cette preuve de concept a été réalisée sur des cellules cultivées dans une boîte de Pétri. Ainsi, il sera nécessaire de prouver que cela fonctionne également dans un foie complet et sur un modèle animal vivant. De la même manière, à plus long terme, il faudra démontrer que cela est suffisamment sûr pour être utilisé sur un foie humain vivant.
Source: PLOS
Une autre chose sera de tester si la transformation de la cellule hépatique conduit à une production d’insuline durable, stable et auto‑régulée. Ce n’est qu’alors qu’elle pourra devenir un bon candidat pour guérir le diabète de type 1.
Utiliser différentes durées et intensités d’impulsions électriques et tester sur d’autres organes et types cellulaires sera également utile pour comprendre si cela peut être réalisé pour des cellules et organes autres que le foie.
Enfin, les chercheurs ainsi que les autorités de régulation comme la FDA voudront comprendre comment fonctionnent les impulsions électriques. Il est connu que les impulsions électriques peuvent créer de micro‑ouvertures dans la membrane cellulaire. Mais les particules virales utilisées sont bien plus grandes que ces ouvertures. Ainsi, il n’est pas vraiment clair ce qui se passe, et pourquoi le virus est beaucoup plus efficace pour injecter le gène de la protéine fluorescente grâce aux impulsions électriques.
Il est intéressant de noter que cela pourrait également impliquer l’existence d’un mécanisme totalement différent, dont les chercheurs n’étaient jusqu’ici pas conscients.
Entreprises de thérapie génique
La découverte de l’efficacité des impulsions électriques pour améliorer la thérapie génique à vecteur viral pourrait dynamiser ce domaine. Récemment, il a été quelque peu éclipsé par le succès des thérapies basées sur CRISPR.
Cela était principalement dû à la faible efficacité de transformation des thérapies basées sur les virus.
Avec ce problème potentiellement résolu, les thérapies géniques basées sur les virus pourraient connaître un retour inattendu au premier plan des cures miracles potentielles des thérapies géniques.
1. Voyager Therapeutics
VYGR Graphique du prix
Cette startup biotech se spécialise dans l’ingénierie des vecteurs d’adénovirus associés (AAV). Elle développe des capsides AAV de nouvelle génération pour les thérapies géniques.
Une technologie clé de l’entreprise est TRACER (Tropism Redirection of AAV by Cell-type-specific Expression of RNA), une plateforme lui permettant de découvrir rapidement de nouveaux AAV « avec une pénétration robuste de la barrière hémato‑encéphalique ».
Cela confère à Voyager un avantage considérable dans les thérapies géniques axées sur le cerveau et le système nerveux, qui sont généralement difficiles d’accès avec les médicaments et thérapies géniques traditionnels.
Thérapie génique : l’injection directe (intra-parenchymale, intra-cérébro‑ventriculaire, intrathécale, intra‑cisterna magna) peut entraîner une distribution irrégulière, une distribution cérébrale inadéquate, de faibles efficacités de transduction et des problèmes de sécurité.
Cette focalisation a renforcé le profil de l’entreprise, avec des partenariats signés avec plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques, dont Sangamo et Novartis. La Novartis collaboration et accord de licence du capsid était d’une valeur de 1,3 milliard $ avec Voyager pour développer des thérapies géniques contre la maladie de Huntington et l’atrophie musculaire spinale (SMA). Et les deux partenariats avec Neurocrine Biosciences (NBIX ) pourraient rapporter jusqu’à 5,5 milliards de dollars s’ils atteignent tous leurs jalons.
Source: Voyager
Le pipeline R&D de l’entreprise est le plus avancé sur la maladie d’Alzheimer, avec d’autres programmes de recherche sur la SLA, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l’ataxie de Friedreich, l’atrophie musculaire spinale (SMA) et les maladies à prions.
Source: Voyager
Étant donné que l’expérience de thérapie génique par impulsion électrique a utilisé des vecteurs d’adénovirus associés (AAV8), il est raisonnable de s’attendre à ce que l’efficacité améliorée fonctionne également sur les souches AAV propriétaires de Voyager.
Cependant, des tests supplémentaires sur la sécurité des micro‑impulsions électriques utilisées seraient nécessaires, car la plupart des thérapies potentielles de Voyager ciblent le système nerveux.
2. Bluebird Bio
En collaboration avec CRISPR Therapeutics (CRSP ), Bluebird était une entreprise qui a obtenu l’approbation en décembre 2023 pour une thérapie génique contre la drépanocytose, sous le nom commercial Lyfgenia. La même thérapie est également approuvée pour la bêta‑thalassémie, sous le nom commercial Zynteglo.
Lyfgenia n’a pas utilisé CRISPR. Au lieu de cela, elle a suivi la voie traditionnelle du traitement par thérapie génique en utilisant un vecteur lentiviral (LVV), une famille de virus, pour modifier les gènes.
Ici, les cellules souches sanguines des patients atteints de drépanocytose sont génétiquement modifiées pour produire une hémoglobine spéciale HbAT87Q qui fonctionne comme n’importe quelle hémoglobine adulte normale mais est dérivée d’une thérapie génique et délivrée au patient.
Le succès de l’entreprise dans l’approbation de Lyfgenia ne s’est pas réellement traduit par une hausse du cours de son action. Cependant, le succès de l’entreprise à obtenir trois thérapies géniques approuvées utilisant le LVV indique son expertise dans l’utilisation des virus pour la thérapie génique.
Il se pourrait que les impulsions électriques, augmentant l’efficacité de 40 fois et améliorant le ciblage de la thérapie génique, soient la clé pour débloquer le LVV pour de nombreuses autres applications. L’entreprise va désormais tirer des revenus de sa thérapie Lygenia à 3,1 M$ l’unité et dispose déjà d’une trésorerie suffisante pour tenir jusqu’en 2026. Ainsi, les investisseurs prêts à prendre un risque pourraient voir la fortune de l’entreprise et le cours de son action s’inverser.
