Investir dans les réalisations du prix Nobel – CRISPR pour un génie génétique précis

Le prix Nobel est la récompense la plus prestigieuse du monde scientifique. Il a été créé selon Le testament de M. Alfred Nobel donner un prix "à ceux qui, au cours de l'année précédente, ont apporté le plus grand bien à l'humanité» en physique, chimie, physiologie ou médecine, littérature et paix. Un sixième prix sera créé ultérieurement pour les sciences économiques par la banque centrale suédoise.

À qui attribuer le prix appartient plusieurs institutions universitaires suédoises.

Préoccupations héritées

La décision de créer le prix Nobel est venue à Alfred Nobel après avoir lu sa propre nécrologie, suite à une erreur d'un journal français qui avait mal interprété la nouvelle du décès de son frère. Intitulé « Le marchand de mort est mort », l'article français fustigeait Nobel pour son invention des explosifs sans fumée, dont la dynamite était le plus célèbre.

Ses inventions ont eu une grande influence dans l’élaboration de la guerre moderne, et Nobel a acheté une immense usine sidérurgique pour en faire un important fabricant d’armements. Comme il était d'abord chimiste, ingénieur et inventeur, Nobel s'est rendu compte qu'il ne voulait pas que son héritage soit celui d'un homme dont on se souvient avoir fait fortune grâce à la guerre et à la mort des autres.

Prix ​​Nobel

De nos jours, la fortune du Nobel est conservée dans un fonds investi pour générer des revenus afin de financer la Fondation Nobel et la médaille d'or vert plaqué or, le diplôme et la récompense monétaire de 11 millions de SEK (environ 1 million de dollars) attribués aux lauréats.

Source: Britannique

Souvent, l'argent du prix Nobel est partagé entre plusieurs lauréats, notamment dans les domaines scientifiques où il est courant que 2 ou 3 personnalités contribuent ensemble ou en parallèle à une découverte révolutionnaire.

Au fil des années, le prix Nobel est devenu THE prix scientifique, essayant de trouver un équilibre entre les découvertes théoriques et très pratiques. Il a récompensé des réalisations qui ont jeté les bases du monde moderne, comme radioactivité, antibiotiques, Rayons X, ou PCR, ainsi que la science fondamentale comme la source d'énergie du soleil, le charge électronique, structure atomique, ou superfluidité.

CRISPR – La révolution du génie génétique

Difficultés d'ingénierie génétique

Depuis la découverte des gènes et de la manière de les analyser par PCR (prix Nobel 1993), les scientifiques et les médecins rêvent de modifier à volonté les génomes des humains, des animaux et des plantes. En pratique, cela s’est avéré très difficile et la plupart des premières méthodes développées se sont révélées insuffisantes.

En effet, il ne suffit pas d'identifier un gène ou de créer la séquence génétique adéquate dans un tube à essai. Il faut ensuite l'insérer dans des cellules vivantes et l'intégrer au génome de l'organisme.

Si l’objectif est, par exemple, « simplement » de créer une nouvelle variété végétale, un taux d’échec élevé et une insertion aléatoire dans le génome peuvent être acceptables. Même si 99.9 % des cellules traitées meurent ou n’affichent pas correctement le gène inséré, cela signifie également que 0.1 % produisent les résultats escomptés et peuvent ensuite être multipliées et vendues aux agriculteurs.

Cependant, ces méthodes sont totalement inadéquates pour traiter les humains et ont été confrontées à des réactions négatives en raison de leur grossièreté lorsqu’elles sont appliquées aux plantes et aux animaux.

Un nouveau paradigme

Tout a changé quand Jennifer Doudna & Emmanuelle Charpentier ont découvert une protéine qu’ils ont appelée CRISPR-Cas9 en 2012. Tous deux recevront le prix Nobel de chimie en 2020 pour leurs travaux. Avec seulement huit années qui se sont écoulées entre la découverte et le prix Nobel associé, il est clair que cette découverte a été immédiatement identifiée comme un tournant dans le domaine de la biologie.

Le système CRISPR nous permet de « modifier » les gènes de manière ciblée, en identifiant un endroit précis du génome à remplacer par la séquence d’intérêt. CRISPR peut être utilisé de plusieurs manières pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique ou modifier/insérer la bonne séquence génétique.

Dans chaque cas, l’édition génétique ne sera effectuée que dans une section spécifique du génome entier, de manière entièrement prévisible. Ceci est important car l’insertion non dirigée de gènes a été associée à des problèmes majeurs, notamment des risques de cancer.

Source: Thérapeutique CRISPR

Peut-être plus important encore, le processus de modification génétique est généralement inoffensif pour les cellules ciblées, réduisant la toxicité du traitement d’un ordre de grandeur par rapport aux méthodes utilisées précédemment.

Beaucoup plus de CRISPR

En raison de son énorme potentiel, CRISPR est immédiatement devenu le centre d’un effort massif de R&D dans l’ensemble de l’industrie biotechnologique. De nouveaux systèmes CRISPR ont été découverts, comme Cas12, CAs12a, mais aussi Cas13, Cas 5, Cas8, Csx10, etc.

Pour l’instant, la plupart des efforts de recherche en médecine humaine se concentrent sur les CA9 et CA12.

Si vous avez un esprit technique et souhaitez en savoir plus sur la différence entre ces deux principaux systèmes CRISPR, nous vous recommandons de lire cette publication scientifique   cet article, aussi bien que notre article sur CRISPR-CAs12a.

IA CRISPR

Un problème courant en biologie moderne est la surabondance de données. Des génomes entiers contenant des milliards de bases d’acides aminés, des structures 3D de protéines où la configuration de quelques atomes peuvent modifier la fonctionnalité et des cartes entières du microbiome avec des milliers d’espèces de bactéries : les points de données à analyser et à contre-interroger ne manquent pas.

Heureusement, l’émergence de l’IA aide désormais les chercheurs à gérer ce flot de données, et CRISPR ne fait pas exception. Encore mieux, des ressources open source deviennent disponibles, comme OpenCRISPR-1. De tels systèmes d’IA peuvent aider à créer des millions de protéines diverses de type CRISPR qui n’existent pas naturellement, ainsi que des « séquences d’ARN à guide unique pour les protéines effectrices de type Cas9 ».

Lors du test de l’efficacité réelle de ces nouvelles protéines et séquences d’ARN de type CRISPR, les éditeurs de gènes générés montrent une activité et une spécificité comparables ou améliorées par rapport à SpCas9.

CRISPR comme remède miracle

Maladies génétiques

La première et la plus évidente application de CRISPR est la guérison des maladies génétiques. Les maladies génétiques sont souvent mortelles ou invalidantes, un Américain sur 10 souffre de l'une des 7,000 XNUMX maladies rares et la moitié des patients touchés sont des enfants.

Maladies rares, qui ont des causes génétiques pour 72% d'entre eux, sont parmi les maladies les plus difficiles à guérir, en grande partie parce qu’une fonction biologique totalement absente ne peut être stimulée ou activée par des médicaments. Ils sont généralement liés à un seul gène présentant une séquence génétique défectueuse, ou parfois à un gène manquant, à un gène en copie excédentaire, etc. De plus, le déficit se situe au niveau intracellulaire, ce qui rend difficile pour tout traitement d'atteindre le bon endroit. .

Pour chacune de ces maladies, nous pouvons envisager un système personnalisé basé sur CRISPR qui ciblerait spécifiquement le segment défectueux du génome et le réparerait.

Premier succès

La toute première application éprouvée de CRISPR a été réalisée en 2023, lorsqu'un traitement contre la drépanocytose (SCD) a été approuvé par la FDA. L’entreprise à l’origine de cette réalisation était CRISPR Therapeutics, fondée par Emmanuelle Charpentier, co-découvreuse de CRISPR.

(Vous pouvez en savoir plus sur toutes les entreprises travaillant sur le SCD dans notre article dédié).

Le traitement qui a fonctionné pour CSD a depuis été également approuvé pour guérir une autre maladie génétique du sang, la bêta-thalassémie.

Plus de remèdes

Une autre utilisation médicale du potentiel de CRISPR sera bientôt utilisée pour guérir certaines formes de cécité., cette fois avec le soutien de Editas Medicine, une société fondée par l'autre co-découvreuse de CRISPR, Jennifer Doudna.

« L’un des participants à notre essai a partagé plusieurs exemples, notamment celui de pouvoir retrouver son téléphone après l’avoir égaré et de savoir que sa machine à café fonctionne en voyant ses petites lumières.

Même si ces types de tâches peuvent sembler insignifiantes pour les personnes normalement voyantes, de telles améliorations peuvent avoir un impact considérable sur la qualité de vie des personnes malvoyantes. – Mark Pennesi, MD, Ph.D. – Scientifique principal de l'Oregon Health & Science University

La particularité de ce traitement contre la cécité est qu’il s’agit d’une thérapie « in vivo », modifiant les gènes des cellules du corps.

Il s’agit d’une étape au-dessus de la thérapie approuvée par SCD, qui utilise CRISPR pour modifier les cellules « ex vivo », en laboratoire une fois qu’elles ont été extraites du corps, pour être ensuite réinjectées au patient.

Un remède contre la cécité congénitale pourrait n’être que le début de telles thérapies, avec d’autres résultats prometteurs issus d’essais cliniques à un stade précoce :

• En janvier 2024, une première mondiale a été réalisée avec le traitement réussi d’un garçon de 11 ans né avec une surdité congénitale. L'essai clinique a été réalisé par Eli Lilly(LLY) et une petite entreprise de biotechnologie qu'elle possède, Akouos. L’utilisation de CRISPR pour guérir la surdité a été explorée dans notre article «L'audition restaurée chez les enfants sourds dans le cadre d'un essai clinique de thérapie génique ».
• D'autres essais similaires sont en cours, dont 2 en Chine soutenus par Otovia Thérapeutique& Shanghai Refreshgene Therapeutics, et un par Regeneron(RÉGN) + Décibel Thérapeutique

Utiliser CRISPR pour les maladies non génétiques

CRISPR pourrait être utilisé pour des thérapies au-delà des maladies génétiques grâce à sa capacité à supprimer ou à ajouter des gènes à volonté.

Par exemple, Biographie de l'excisionLe traitement EBT-101 contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a obtenu ses premiers résultats d'essai positifs (profil de sécurité) et envisage de démarrer une évaluation thérapeutique, dans le but « d'exciser le rétrovirus intégré du génome des cellules humaines ».

Or Verve Thérapeutique et ses deux thérapies géniques in vivo en cours d'élaboration, VERVE-101 et VERVE-102, ciblant toutes deux les maladies cardiovasculaires. La technologie de l'entreprise repose sur l'édition de bases, une option potentiellement plus sûre et/ou plus puissante que l'édition génétique classique par CRISPR.

Diabète

Une autre maladie qui CRISPR pourrait contribuer à guérir le diabète de type 1.

L'un des principaux candidats à cette idée est CRISPR Therapeutics, grâce à une collaboration avec ViaCyte (acheté par Vertex en juillet 2022)

L’idée est de modifier génétiquement les cellules souches, de les incorporer dans un dispositif médical qui les protégera du système immunitaire et d’implanter le dispositif chez le patient, recréant ainsi les fonctions perdues du pancréas.

Source: Thérapeutique CRISPR

Phase 1 des essais cliniques de ce médicament commencé en février 2022. La relation entre CRISPR Therapeutics et Vertex est complexe, les deux sociétés étant déjà partenaires pour la toute première thérapie d'édition génique jamais approuvée pour la drépanocytose.

En janvier 2024, Vertex «a choisi de se retirer de la thérapie par cellules souches génétiquement modifiées pour le diabète acquise grâce à l'acquisition de ViaCyte, laissant CRISPR poursuivre lui-même le programme de phase clinique ».

On ne sait pas exactement ce qui a motivé cette décision, et elle a refroidi l’enthousiasme des investisseurs pour l’entreprise. Néanmoins, la stratégie visant à recréer la production d’insuline ET à la protéger du système immunitaire est probablement dans l’ensemble la bonne direction.

Vous pouvez en apprendre davantage dans la revue systématique intitulée «Thérapie génique : peut-elle guérir le diabète de type 1 ?» à propos d'autres efforts de recherche menés pour utiliser l'édition génétique pour guérir le diabète de type 1

CRISPR pour le cancer

L'édition de base est un sujet dont nous avons déjà parlé, dans "Édition génétique : CRISPR Therapeutics vs Beam Therapeutics», et est une variante des technologies basées sur CRISPR.

Beam Therapeutics cherche à utiliser l'édition de base pour éditer les cellules CAR-T afin de traiter les cancers du sang comme la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL) et le lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LL)

L'idée derrière Thérapies par faisceaux et autres thérapies anticancéreuses basées sur CRISPR consiste à modifier les cellules immunitaires (cellules T) afin qu’elles puissent identifier et cibler les cellules cancéreuses.

Source: Cancer.gov

Ensemble avec Thérapies anticancéreuses basées sur l'ARNm, CRISPR pourrait prouver que l’édition génétique peut aller au-delà des applications spécifiques et devenir un outil à multiples facettes pour guérir la plupart des maladies.

CRISPR au-delà de la thérapeutique

La précision CRISPR peut être exploitée pour bien plus que guérir les maladies humaines. Une application directe de l’édition génétique basée sur CRISPR consiste à créer de nouvelles variétés de plantes et d’animaux pour la production agricole et industrielle.

Comme nous en avons discuté dans «CRISPR au-delà de la santé humaine : la nouvelle frontière d'investissement pour l'édition génétique», cela pourrait créer de nouvelles variétés de cultures.

Cela pourrait également créer des utilisations entièrement nouvelles pour l’agriculture, telles que :

• Transformer des plantes ou des animaux en « biousines » pour :
  • Médecine humaine : anticorps, traitements médicaux, etc.
  • Organes prêts à être transplantés chez l'homme.
• Biocarburants, y compris à partir de microalgues.
• Créez des substituts de viande plus savoureux et plus sains à partir de champignons.
• Épices, parfum, colorants.
• Variétés non allergènes.

(Pour en savoir plus sur les possibilités et les défis de l’édition génétique CRISPR agricole, vous pouvez consulter cette page de l'Institut de Génomique Innovante.)

La correspondance exacte de CRISPR avec des séquences génétiques spécifiques pourrait le voir remplace les tests PCR désormais couramment utilisés, par de nouvelles techniques permettant de tels tests en dehors d'un laboratoire et avec des réactifs à température ambiante.

CRISPR pourrait même être utilisé pour « ressusciter » des espèces mortes, selon l’entreprise Laboratoires colossaux et biosciences travaille à recréer un mammouth à partir d’ADN congelé, en utilisant CRISPR.

Investir dans CRISPR

CRISPR fait désormais partie de la boîte à outils de nombreuses sociétés de biotechnologie, ainsi que des géants pharmaceutiques de premier ordre. Pourtant, les programmes et les entreprises les plus avancés ont été, sans surprise, initiés par les deux co-découvreurs de CRISPR-Cas9.

Ainsi, les investisseurs intéressés par CRISPR voudront peut-être se concentrer sur les entreprises créées par les cerveaux qui ont compris le fonctionnement de CRISPR en premier lieu.

Vous pouvez investir dans des sociétés liées à CRISPR par l'intermédiaire de nombreux courtiers, et vous trouverez sur ce site nos recommandations des meilleurs courtiers en Etats-Unis, Canada, Australie, au Royaume-Uni, ainsi que dans de nombreux autres pays.

Si vous ne souhaitez pas sélectionner des sociétés spécifiques utilisant CRISPR, vous pouvez également vous tourner vers les ETF biotechnologiques comme le FNB Ark Genomic Revolution (ARKG) ou la FNB Global X Génomique et Biotechnologie (GNOME), ce qui offrira une exposition plus diversifiée.

Compagnie d'Emmanuelle Charpentier – Thérapeutique CRISPR

Après avoir découvert CRISPR-Cas9, Mme Charpentier a fondé CRISPR Therapeutics. Depuis sa création, la société s'est concentrée sur la drépanocytose (SCD) et la bêta-thalassémie, car les deux maladies pouvaient être traitées avec la même approche. Ce sont également des maladies invalidantes, qui touchent de nombreux patients, et qui coûtent extrêmement cher à l’ensemble du système de santé.

Cela a donc fait de la SCD et de la bêta-thalassémie un candidat parfait pour la première approbation de la FDA. Le coût actuel du traitement de ces patients (le coût moyen à vie est d’environ 1.7 million de dollars) a également contribué à justifier un prix élevé de 2.2 millions de dollars par patient.

En tant que première entreprise à disposer d'une thérapie CRISPR approuvée, CRISPR Therapeutics est en bonne position pour être la première à générer des flux de trésorerie positifs grâce à la technologie et à étendre davantage ses applications. Et ces excellents résultats feront probablement de la société un partenaire de choix pour toute autre société pharmaceutique cherchant à rattraper son retard dans les thérapies CRISPR.

Le PDG Samarth Kulkarni a déclaré en 2024 :

« Nous continuerons à faire progresser nos programmes et à élargir notre portefeuille de produits dans le but de fournir aux patients des thérapies d'édition génétique révolutionnaires. Nous sommes bien placés pour réaliser nos essais cliniques dans divers domaines thérapeutiques, notamment l’oncologie, les maladies auto-immunes, cardiovasculaires et le diabète.

Samarth Kulkarni, PDG de CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics élargit en effet de manière agressive ses horizons avec 5 programmes en oncologie/immunologie, 7 thérapies in vivo (principalement cardiovasculaires), 3 maladies rares et 1 thérapie contre le diabète (plus de détails ci-dessus).

Parmi ces riches Pipeline de R&D, le programme sur le diabète est de loin celui qui possède le plus grand marché adressable. Ainsi, les investisseurs dans l’entreprise voudront garder un œil attentif sur les essais cliniques associés (CVTX211) et je comprends bien la technologie.

 Jennifer Doudna Entreprises

L'autre co-découvreuse de CRISPR-Cas9, Mme Doudna, a été parmi les co-fondatrices de nombreuses entreprises, avec une approche assez différente de celle de Mme Charpentier :

• Editas Medicine
• Biosciences de mammouth
• Scribe Thérapeutique
• Biosciences du caribou

Jennifer Doudna allait également créer le Institut de Génomique Innovante (IGI) en 2014, réunissant des chercheurs de plusieurs universités californiennes.

Elle est également active à l'Institut Gladstone de science des données et de biotechnologie et chez elle Laboratoire Doudna à Berkeley, gérant le Centre d'édition et d'enregistrement génomique (CGER).

Enfin, Doudna est également présente dans des fonctions de conseil au sein de Sixth Street, une société d'investissement, et dans InvisiShield, développant des virus respiratoires préventifs intranasaux.

Si vous voulez en savoir plus, vous pouvez lire une biographie plus longue de Mme Doudna sur Britannica or sa biographie écrite par le biographe de Steve Jobs.

Editas Médecine, Inc.

Editas a commencé à travailler avec CRISPR-Cas9 mais se concentre désormais sur une version propriétaire de Cas12 qu'ils ont conçue : Cas12a.

Vous pouvez en savoir plus sur les propriétés uniques de Cas12a dans notre article dédié «Qu’est-ce que CRISPR-Cas12a2 ? & En quoi est-ce important? ».

Pour faire court, Cas12as possède des fonctionnalités uniques telles que :

• Les problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être résolus avec Cas12a
• Cela entraîne des chances plus élevées d’édition génétique qu’avec Cas9.
• Plus d'un gène peut être modifié à la fois avec CAs12a.

Source : Editas

Editas se concentre sur la drépanocytose (SCD) et la bêta-thalassémie, 2 maladies pour lesquelles il a perdu la course à l'approbation du premier traitement face à ses concurrents CRISPR Therapeutics et BlueBirdBio.

Dans l'ensemble, le programme SCD (récemment renommé reni-cell) a été retardée à plusieurs reprises, suscitant l'inquiétude des investisseurs, même avec des mises à jour attendues mi-2024 et en fin d'année.

Néanmoins, Editas possède des brevets importants sur CRISPR-Cas12, qui a été utilisé par des chercheurs de l'Université de Nouvelle-Galles du Sud, en Australie, pour développer un test de bandelette COVID-19.

Editas aussi a signé un accord de 50 millions de dollars avec Vertex pour que l'entreprise utilise la propriété intellectuelle Cas9 d'Editas, démontrant l'intérêt continu de Vertex pour la technologie même après la récente rupture apparente avec CRISPR Therapeutics concernant le traitement du diabète.

Editas se concentre sur d’autres versions de CRISPR que le « classique » CRISPR-Cas9 et sa propriété intellectuelle de recherche pourrait s’avérer utile pour établir des partenariats et générer des revenus sans produit approuvé par la FDA, en plus d’une fuite de liquidités jusqu’en 2026.

Biosciences du caribou

La société a été fondée pour commercialiser et accorder sous licence les brevets CRISPR détenus par Berkeley. La liste de ces licences est plutôt impressionnante, y compris de grandes entreprises comme Novartis et Corteva :

Il est également partenaire avec AbbVie pour les thérapies cellulaires cancéreuses (CAR-T) et ses propres thérapies anticancéreuses (CAR-NK).

Semblable à Editas, cela fonctionne on a Technologie Cas12, chRDNA, utilisant à la fois l'ARN et l'ADN pour guider le système de ciblage de l'édition génétique. Il serait utilisé pour « des insertions multiplexes de gènes, avec un degré élevé de spécificité et des niveaux d’édition hors cible inférieurs à ceux du CRISPR-Cas de première génération ».

« Lors des premières recherches sur l'utilisation de la technologie basée sur CRISPR pour l'édition du génome, il a été constaté que les guides entièrement constitués d'ARN, qui sont utilisés par les bactéries dans la nature, comportent un risque substantiel d'effets hors cible, qui peuvent être dangereux dans un environnement naturel. contexte thérapeutique chez les mammifères. Caribou, d’autre part, cherche à surmonter ce risque grâce à l’utilisation de guides hybrides ARN-ADN, dont la recherche préclinique a permis de réaliser des modifications ciblées sans produire de modifications hors cible détectables.

la Dre Steve Kanner - directeur scientifique de Caribou Biosciences

Source : Caribou

Seuls deux programmes du pipeline de R&D de Caribou sont déjà en phase d'essai clinique, tous deux en phase 2. Dans l'ensemble, cela place Caribou dans la catégorie des sociétés de biotechnologie en phase de démarrage, même si les performances de l'édition génétique chRDNA sont impressionnantes.

Jennifer Doudna Sociétés cotées en bourse

Biosciences de mammouth

Mammoth n'est pas coté en bourse et 195 millions de dollars levés en 2021, poussant sa valorisation à plus de 1 milliard de dollars.

Il est sorti du mode furtif en 2018, dans le but d'utiliser la technologie CRISPR créer des kits faciles à utiliser et une application pour smartphone permettant de détecter des maladies à l'hôpital ou même à domicile, avec des résultats en 20 minutes.

L'entreprise souhaite également découvrir nouveaux systèmes CRISPR, comme Cas13, Cas14, CasZ, CasY et CasPhi.

Celles-ci visent à créer une plate-forme complète capable d’effectuer l’édition de base, l’édition épigénétique et l’édition RT, avec les bonnes options sélectionnées pour chaque cible et maladie spécifique.

Source: Mammouth

Dans une certaine mesure, il semble que le modèle économique de Mammoth sera davantage basé sur le développement de brevets sur les systèmes CRISPR et leur octroi de licences pour des applications thérapeutiques ou industrielles à l'avenir.

Scribe Thérapeutique

Scribe Therapeutics n'est pas cotée en bourse et a été fondée en 2018. Elle se concentre sur l'ingénierie de nouveaux systèmes SCRIPR, et la société a levé 100 millions de dollars en 2021.

Il repose sur Cas-X, une protéine plus petite que Cas9, ce qui la rend plus susceptible d'agir à l'intérieur des cellules vivantes. L'entreprise est relativement discrète sur ses avancées, seule une liste générale des domaines thérapeutiques et des réalisations techniques étant annoncée.

Source: Scribe Thérapeutique

Aux yeux du public, elle progresse néanmoins à grands pas si l'on en juge par sa récente vague de partenariats.

L'entreprise a accepté avec Biogen pour étudier CasX dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) pour un potentiel total de 400 M$.

La société a également signé un accord de licence d'un milliard de dollars avec Sanofi pour développer de nouvelles thérapies à base de cellules tueuses naturelles (NK) contre le cancer et élargi cette collaboration avec Sanofi en 2024.