Da Cegueira aos Substitutos de Carne: Edição Genética CRISPR Continua a Produzir Resultados Promissores

A Revolução CRISPR

CRISPR (Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaciadas) é uma ferramenta recentemente descoberta para edição genética. Permite uma edição de genes muito precisa e direcionada, e seus descobridores ganharam o Prêmio Nobel de 2020.

Fonte: Lab Associates

O primeiro sistema CRISPR descoberto foi o CRISPR-Cas9, e muitos sistemas CRISPR modificados foram descobertos ou criados desde então. Você pode ler mais sobre os detalhes técnicos do CRISPR em nosso artigo “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”

O CRISPR está na vanguarda da revolução genômica, com as primeiras terapias genéticas que o utilizam agora sendo aprovadas para doenças sanguíneas, algo que exploramos em profundidade em “How CRISPR Companies Target Sickle Cell Anemia”.

Quase todo mês que passa parece trazer uma nova terapia ou aplicação revolucionária de CRISPR. A mais recente, em termos de data, é a cura de uma forma rara de cegueira.

Curando a Cegueira com CRISPR?

Em um artigo científico intitulado “Edição de Genes para Degeneração Retiniana Associada ao CEP290”, pesquisadores e médicos das Universidades de Harvard Medical School, Pennsylvania, Michigan, Miami, Oregon Health and Science, bem como da Perelman School of Medicine e Editas Medicine (EDIT ) observaram resultados notáveis no tratamento de uma doença chamada Leber Congenital Amaurosis (LCA)

LCA causa a degradação da visão nos primeiros meses de vida. Atualmente não há tratamento para LCA, e afeta cerca de 50.000 pessoas nos EUA e 180.000 pessoas em todo o mundo.

Fonte: Frontiers

Após uma pausa em 2022,  Editas Medicine anunciou em maio de 2024 que o ensaio clínico para EDIT-101 mostrou 79% dos 14 participantes do estudo apresentando melhora mensurável após receber a terapia gênica experimental.

“Um dos nossos participantes do ensaio compartilhou vários exemplos, incluindo conseguir encontrar o telefone depois de perdê-lo e saber que a máquina de café está funcionando ao ver suas pequenas luzes.

Embora esses tipos de tarefas possam parecer triviais para quem tem visão normal, tais melhorias podem ter um enorme impacto na qualidade de vida de quem tem baixa visão.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – Cientista líder da Oregon Health & Science University

Próximos Passos para o EDIT-101

Agora que a eficácia do tratamento foi comprovada, e não houve efeitos colaterais graves, o próximo passo é determinar a “dosagem ideal, se o efeito do tratamento é mais pronunciado em certos grupos etários, como pacientes mais jovens, e incluir pontos finais refinados para medir impactos nas atividades da vida diária.”

“Nosso esperança é que o estudo abra caminho para tratamentos de crianças mais novas com condições semelhantes e melhorias adicionais na visão.

Este ensaio representa um marco no tratamento de doenças genéticas, especificamente cegueira genética, ao oferecer um tratamento alternativo importante quando formas tradicionais de terapia, como a augmentação gênica, não são uma opção.” – Tomas S. Aleman, M.D. – Oftalmologista pediátrico no Children’s Hospital of Philadelphia.

Progressos Mais Recentes do CRISPR

A Chegada do CRISPR In-Vivo

Os resultados do EDIT-101 mostram o potencial da abordagem “in‑vivo” para terapias CRISPR, que difere do método “ex‑vivo” usado nas terapias CRISPR agora aprovadas para doenças sanguíneas como anemia falciforme e beta‑talassemia.

(Discutimos em detalhe este primeiro tratamento CRISPR aprovado em nosso artigo “Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies”).

Uma cura para a cegueira congênita pode ser apenas o começo dessas terapias, com outros resultados promissores:

• Em janeiro de 2024, foi estabelecido um marco mundial ao tratar com sucesso um menino de 11 anos nascido com surdez congênita. O ensaio clínico foi conduzido pela Eli Lilly(LLY) e uma pequena empresa de biotecnologia que possui, Akouos. O uso de CRISPR para curar a surdez foi explorado em nosso artigo “Hearing Restored in Deaf Children in Gene Therapy Clinical Trial”.
  • Outros ensaios semelhantes estão em andamento, sendo 2 na China apoiados por Otovia Therapeutics& Shanghai Refreshgene Therapeutics, e um pela Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics
• Excision Bio‘s EBT-101 therapy for human immunodeficiency virus (HIV) had its first positive trial results (safety profile), and is looking to start therapeutic evaluation, intending to “excise the integrated retrovirus from the genome of human cells”.
• Verve Therapeutics has two in‑vivo gene therapies in the working, VERVE-101 and VERVE-102, both targeting cardiovascular diseases.
  • The company’s technology relies on base editing, a potentially safer and/or more powerful option than classic CRISPR gene editing.
• Base editing is a topic we discussed before, in “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (CRSP ) ”. And Beam Therapeutics, another champion of base editing, is progressing as well.
  • Beam Therapeutics looks to use base editing to edit CAR‑T cells to treat T‑cell acute lymphoblastic leukemia (T‑ALL) and T‑cell lymphoblastic lymphoma (T‑LL)

Outras empresas estão trabalhando para aplicar CRISPR contra o câncer, incluindo CRISPR Therapeutics, Ginkgo Bioworks Holdings (DNA ), Editas Medicine., Caribou Biosciences (CRBU ), e Intellia Therapeutics. (NTLA )  Exploramos este tópico com mais detalhes em nosso artigo “How Can CRISPR Be Used to Treat Cancer”.

CRISPR Além da Medicina

Se o CRISPR é seguro para modificar o corpo dos pacientes, também é seguro mudar nossos alimentos. Por exemplo, poderia ser usado para criar alternativas de carne feitas de cogumelos que têm sabor e textura semelhantes à carne, como vimos em “Using CRISPR-Cas9 to Gene Hack Edible Mycelium Into Meat Substitutes.”

Em “CRISPR Beyond Human Health: The New Investing Frontier for Gene Editing“, explicamos como o CRISPR também será usado para modificar plantas, alcançando modificações genéticas mais controladas para criar novas variedades de culturas, reduzir a necessidade de pesticidas e herbicidas, ou inventar biocombustíveis de algas mais eficientes.

Também será usado para criar mais gado de produção e talvez transformar plantas e animais em biofábricas que produzam medicamentos humanos, órgãos prontos para transplante, especiarias e fragrâncias orgânicas, etc.

O CRISPR poderia ainda ser usado para “ressuscitar” espécies extintas, com a empresa Colossal Laboratories & Biosciences trabalhando na recriação de um mamute a partir de DNA congelado, usando CRISPR.

Aproveitando Novas Tecnologias

Mais Dados

Uma pequena parte da vanguarda da inovação biotecnológica é o progresso tecnológico em outros campos científicos.

Um primeiro impulso à ciência genética foi o surgimento de sequenciadores de genoma massivos e baratos, como vimos ao analisar os dois maiores fabricantes de sequenciadores, em “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”.

Ferramentas analíticas mais precisas também estão se tornando maduras, notavelmente biologia espacial (“Spatial Biology: Nanostring vs 10x Genomics (TXG ) ”) e, de modo geral, a convergência de muitas -ômicas como proteômica, transcriptômica, metabolômica, etc., nas análises multiômicas (“Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”)

Gerenciando Dados com IA

Durante o maior período da história médica, obter bons dados sobre o que acontece no corpo foi um desafio difícil.

A enxurrada de novas ferramentas analíticas deixou as ciências médicas com o problema oposto: dados demais para processar e tão complexos que são quase impossíveis de entender. Exploramos este tópico com muitos exemplos em nosso artigo “Advances in AI and CRISPR Technologies To Expedite Our Understanding of Genetic Diseases”.

Ferramentas de IA como DeepCRISPR, CRISTA e DeepHF estão sendo usadas para guiar RNAs para uma sequência alvo especificada. Prever RNAs guias ótimos leva em conta múltiplos fatores, como contexto genômico, tipo de mutação desejada, pontuações on‑target, pontuações off‑target, locais potenciais de off‑target e os possíveis impactos da edição gênica em sua função.

Modelos de IA ainda ajudam a otimizar diferentes tecnologias para editar o genoma, como base (fazendo alterações direcionadas na sequência de um fragmento de DNA), prime (uma edição “buscar‑e‑substituir”), e epigenoma (adicionando ou removendo marcadores moleculares do DNA), o que permite mudanças precisas e programáveis nas sequências de DNA sem depender de modelos de DNA doador.

A melhor parte é que tais ferramentas não ficarão restritas a softwares proprietários, trancados atrás de portas fechadas pela indústria farmacêutica.

Em vez disso, novas ferramentas de IA para otimizar a edição gênica CRISPR agora são lançadas em formato de código aberto, como falamos em “AI‑Enabled Gene‑Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR‑1’”.

Empresas de CRISPR

1. CRISPR Therapeutics

O que diferencia CRISPR Therapeutics é a equipe de fundadores de alto nível, que inclui a Dra. Emmanuelle Charpentier, cuja pesquisa seminal revelou os mecanismos chave da tecnologia CRISPR‑Cas9, estabelecendo a base para o uso do CRISPR‑Cas9 como uma ferramenta de edição gênica versátil e precisa. Vários prêmios reconheceram seu trabalho, incluindo o Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics está desenvolvendo uma plataforma de edição gênica CRISPR/Cas9 eficiente e versátil para terapias que tratam hemoglobinopatias, câncer, diabetes e outras doenças.

A primeira terapia que eles estavam avançando foi direcionada às doenças sanguíneas β‑talassemia e anemia falciforme.

Eles agora foram aprovados sob o nome comercial de Casgevy para ambas as aplicações. O programa CAR‑T alogênico da empresa, focado em malignidades de células B, também está em ensaios clínicos.

Embora a anemia falciforme seja uma doença com um mercado relativamente pequeno, uma vez que a tecnologia amadureça eles poderão avançar para direcionar outros vetores de doença.

Como a primeira empresa com uma terapia CRISPR aprovada, a CRISPR Therapeutics está em boa posição para ser a primeira a gerar fluxo de caixa positivo a partir da tecnologia e expandir ainda mais suas aplicações.

E esse histórico estelar provavelmente tornará a empresa um parceiro de escolha para qualquer outra companhia farmacêutica que queira alcançar o mesmo nível em terapias CRISPR.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

A empresa produz organismos sob demanda para aplicações específicas. Ela diversificou amplamente suas aplicações com muitos programas de pesquisa e parcerias:

• Cannabinoids
• produção de vacinas mRNA e medicina de ácidos nucleicos
• Proteínas alimentícias
• Produção de fertilizante biológico em parceria com a Bayer
• Microbes programáveis para doenças intestinais
• Bioremediação de microplásticos
• Segurança biológica e detecção de patógenos
• Reciclagem de resíduos e contaminantes

Muitas dessas modificações dependem de CRISPR ou tecnologias de edição gênica semelhantes, notadamente suas terapias de células CAR‑T contra o câncer.

Ao fornecer uma plataforma pronta para engenharia celular, a Ginkgo está se tornando um fornecedor chave na indústria biotecnológica, indo além da indústria farmacêutica e entrando na agricultura, biosegurança e processos químicos industriais. Ela oferece expertise e rapidez e pode ajudar a reduzir custos fixos e a quantidade de CAPEX necessária para um projeto de pesquisa.

Isso é demonstrado pela variedade muito diversa de clientes e parceiros que a empresa teve nos últimos anos.

Fonte: Gingko Bioworks

É uma ação atraente para investidores que buscam apostar em tecnologias de edição gênica e engenharia celular, mas não em uma aplicação específica. Isso também costuma ser mais interessante para investidores focados em crescimento.

A grande maioria das empresas de CRISPR está focada em medicina humana e doenças genéticas, deixando espaço para oportunidades da Ginkgo na agricultura, bioengenharia, energia e bioprodutos (incluindo canabinoides). Junto com a rápida expansão de conjuntos de dados genéticos, ferramentas de edição gênica e IA (incluindo código aberto), isso pode representar uma oportunidade massiva para a Ginkgo Bioworks.