Biologia Espacial: Nanostring contra 10x Genomics

Ainda há novas fronteiras na biologia

Em artigos anteriores, discutimos o surgimento do Sequenciamento de Próxima Geração (NGS) e seu potencial para revolucionar a medicina. A biotecnologia e a medicina estão se tornando mais precisas a cada dia graças a ferramentas mais baratas para sequenciar DNA, utilizar RNA e sintetizar proteínas. Os criadores dessas ferramentas foram discutidos em “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”

No entanto, ainda faltam alguns dados. Ferramentas como sequenciadores NGS ainda agregam os dados de milhares ou até milhões de células simultaneamente. Mas os pesquisadores frequentemente precisam descobrir o que está acontecendo em uma única célula de cada vez, com precisão em nível nanométrico.

Isso agora está se tornando possível graças ao surgimento de um novo campo da ciência: biologia espacial.

Biologia Espacial

Em vez de observar a “mistura” de moléculas em uma amostra, a biologia espacial pode determinar onde em um tecido ou em uma única célula uma molécula de interesse, como uma sequência específica de RNA, está localizada. E isso pode ser em 2D ou 3D.

Isso informará aos pesquisadores como as células interagem entre si, como os mecanismos de defesa são ativados, como uma célula reage ao contato com um vírus, e muito mais.

Isso também tem a vantagem de fornecer dados muito mais sensíveis. Enquanto dados de algo que acontece em apenas algumas células poderiam se perder em uma amostra maior, a abordagem direcionada da biologia espacial pode revelar os papéis‑chave de fenômenos localizados ou tipos celulares raros.

Você pode ler em mais detalhes as vantagens únicas da biologia espacial neste FAQ da Nanostring.

Fonte: Yahoo Finance

O Potencial de Investimento da Biologia Espacial

Nos anos 2000, o sequenciamento do genoma iniciou uma revolução que agora está se transformando em terapias genéticas, edição genética, vacinas de mRNA, etc… na década de 2020. Isso fez com que as ações da Illumina, que valiam US$16 na sua IPO nos anos 2000, subissem para US$495 por ação em 2021 no pico (e ainda entre US$190‑US$220 desde então).

Em 2020, Nature Methods nomeou a transcriptômica espacial “método do ano”.

É possível que as primeiras máquinas dedicadas à biologia espacial de nossa época sejam vistas como o estágio inicial de outra revolução que dominará totalmente até o final da década de 2030. Geralmente compensa ser precoce em novas tecnologias.

Esta também é uma forma de startups e inovadores ultrapassarem concorrentes estabelecidos. Pode ser muito difícil vencer uma empresa de US$35 bi de tamanho como a Illumina em seu próprio terreno, como o NGS. Mas o campo de jogo é mais equilibrado para novas técnicas onde o grande concorrente não detém patentes‑chave, como na biologia espacial.

Algumas estimativas colocam o mercado total endereçável da biologia espacial em US$16 bi, já que a maior parte da pesquisa em genética e biologia molecular ainda é realizada usando tecnologias mais antigas e menos poderosas.

Fonte: Nanostring

Atualmente, as duas empresas líderes no segmento são 10x Genomics (TXG ) e Nanostring.

Tecnologia 10x Genomics

A empresa foi fundada em 2012, com entre seus fundadores Serge Saxonov, diretor de P&D da empresa de testes genômicos personalizados 23andMe. Inicialmente, a empresa focou em expressão gênica de célula única antes de expandir para a biologia espacial com Visium Spatial.

A 10x Genomics cresceu usando uma combinação de P&D (mais de US$1 bi investidos em P&D até agora) e aquisições. Notavelmente, sua plataforma Visium foi obtida por meio da aquisição da Spatial Transcriptomics em 2018.

Cronograma de aquisições da 10x Genomics

Foi também assim que a 10x Genomics adquiriu sua plataforma Xenium por meio da aquisição da Readcoor e Cartana em 2020.

Em 2020, também lançou a plataforma Chromium, que foi atualizada no ano seguinte para Chromium X.

Por meio da aquisição da Tetramer Shop em 2021, a 10x Genomics também lançou o BEAM em 2022.

Visium

Visium está entre as principais tecnologias para biologia espacial de tecidos. Atualmente, é usada por milhares de clientes e citada em 440 publicações. No terceiro trimestre de 2022, a 10x Genomics vendeu mais de 100 máquinas Visium.

Chromium

Chromium está focado em dados de célula única, observando a escala nanométrica. 4.150 instrumentos foram vendidos e representam a maior parte do parque de máquinas instaladas da 10x Genomics.

Xenium

Xenium é uma plataforma que permite a análise simultânea de RNA e proteínas com dados espaciais completos e precisos. Isso é realmente poderoso para os pesquisadores, com milhares de moléculas diferentes analisadas de uma só vez. É provável que esta seja a direção que as máquinas da 10x Genomics seguirão no futuro para todas as análises.

BEAM

BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) é uma nova tecnologia que permitiria aos pesquisadores identificar componentes do sistema imunológico em detalhe. Isso pode ser muito impactante na pesquisa sobre imunidade, patógenos e novas doenças como a Covid‑19.

(você pode ler os detalhes técnicos neste documento)

Software

A 10x Genomics oferece um conjunto completo de softwares para analisar os dados produzidos por seus equipamentos em 5 categorias diferentes e também oferece capacidade em nuvem e designs personalizados.

Tecnologia e Produtos Nanostring

A Nanostring foi lançada em 2003 para aproveitar a tecnologia de codificação molecular digital inventada no Seattle Institute for Systems Biology.

nCounter

Até 2008, havia lançado seu primeiro produto, nCounter.

Isso representou um grande avanço na transcriptômica (o estudo do mRNA). Métodos anteriores e alternativos eram mais lentos ou mais complexos. Eles também introduziam muitos erros e produziam resultados de qualidade inferior. A Nanostring resumiu isso simplesmente: “Mais rápido que NGS (Next Generation Sequencing), mais simples que qPCR”.

Fonte: Nanostring

GeoMx & CosMX

O nCounter impulsionou a empresa enquanto desenvolvia os próximos passos. Em 2019, lançou o GeoMx DSP, seguido pelo CosMx SMI.

GeoMx foi projetado para estudar a expressão de RNA em tecidos inteiros e também pode analisar mais de 150 proteínas, mais alvos que o Xenium da 10x.

CosMx Single Molecular Imager (SMI) pode, por sua vez, observar uma única célula e o que acontece internamente para RNA e até 64 alvos proteicos, possivelmente até 120 em 2024.

Ambos trouxeram um processo poderoso e automatizado para a biologia espacial. Antes disso, eram necessários métodos menos sensíveis, mais caros e mais trabalhosos. Neste segmento, o GeoMX é o profiler espacial líder de mercado.

Eles também podem usar amostras de tecido FFPE, as amostras de tecido mais comumente produzidas na pesquisa médica. Isso significa que milhões de amostras pré‑existentes arquivadas por pesquisadores em todo o mundo podem ser analisadas novamente para novas descobertas. Essa expertise deriva diretamente da experiência da Nanostring nesse campo através de seu produto legado nCounter.

Portanto, a Nanostring foi fundamental para a explosão de publicações científicas que utilizam biologia espacial. Não menos que 7.117 publicações mencionam máquinas Nanostring de várias áreas como pesquisa sobre câncer, doenças infecciosas (incluindo Covid‑19), imunologia, agricultura ou neurologia.

AtoMx

A empresa também está desenvolvendo software dedicado para ajudar os pesquisadores. Lançou AtoMx, uma solução SaaS (Software como Serviço), no quarto trimestre de 2022. Isso deve ajudar os pesquisadores a analisar seus dados, compartilhá‑los com colegas e criar grandes bancos de dados de pesquisa em biologia espacial, públicos ou privados.

Finanças e Avaliações

10x Genomics

A 10x Genomics é, de longe, a maior empresa das duas discutidas neste artigo. Possui um total de 1.200 funcionários, e sua capitalização de mercado está em US$5,7 bi.

Sua receita foi de US$516 mi no último trimestre, um aumento de 9% em relação ao ano anterior. 85% de sua receita provém de consumíveis usados nas máquinas já vendidas. O lucro líquido foi de US$6 mi no quarto trimestre de 2022, a primeira vez que atingiu lucro líquido positivo desde que a empresa fez IPO em 2019.

Devido a investimentos muito grandes em P&D e CAPEX (‑US$131 mi), a empresa tem fluxo de caixa livre negativo de ‑US$165 mi. Possui uma reserva de caixa de US$429 mi. A dívida líquida da empresa é de ‑US$335 mi, melhor que os ‑US$505 mi em 2021.

O índice de vendas‑para‑preço da empresa está em 11, o que não é barato, mas é esperado para uma empresa valorizada por seu potencial de crescimento. Sua avaliação é até razoável para uma startup de crescimento que está entrando em lucro pela primeira vez. Espera‑se mais diluição dos acionistas existentes, já que a empresa precisará de mais caixa em 1‑2 anos para acelerar o crescimento e financiar P&D + CAPEX.

No geral, a 10x Genomics provavelmente só se tornará realmente lucrativa quando a genômica espacial for amplamente utilizada na maioria dos laboratórios de pesquisa, em vez de ser a tecnologia mais avançada disponível, como é hoje. Outro passo de crescimento pode ser esperado no futuro quando a genômica espacial começar a ser usada para diagnósticos médicos.

Nanostring

A NanoString é menor que a 10x Genomics, com menos de 800 funcionários. Sua capitalização de mercado também é 1/13^da da 10x Genomics, em US$413 mi.

Suas receitas foram de US$34 mi no quarto trimestre de 2022, com um prejuízo líquido de US$44 mi. Nos últimos 4 trimestres, as receitas foram de US$127 mi e os prejuízos líquidos de US$115 mi. As receitas foram aproximadamente divididas 50/50 entre itens nCounter e de biologia espacial. 80‑85% das receitas provêm de serviços e consumíveis para os equipamentos já vendidos. O fluxo de caixa livre foi de ‑US$31 mi no quarto trimestre de 2022 e acumulou ‑US$239,9 mi nos últimos 2 anos. Também possui dívida líquida de US$114 mi.

O caixa disponível diminuiu de US$410 mi no primeiro trimestre de 2021 para apenas US$197 mi no quarto trimestre de 2022. A empresa precisará levantar mais dinheiro ao ritmo atual de queima de caixa em 12‑18 meses.

O índice preço‑sobre‑vendas da Nanostring é relativamente baixo, em 3,1. Isso provavelmente reflete suas perdas recentes, fluxo de caixa negativo e a necessidade iminente de levantar mais capital em breve. A queda dramática no preço das ações desde 2021 pode forçar uma diluição maior do que o planejado dos acionistas existentes.

Similarmente à 10x Genomics, o caminho para a lucratividade passa pela adoção rotineira da biologia espacial na maioria dos laboratórios de pesquisa.

Nanostring ou 10x Genomics?

As duas empresas possuem tecnologias impressionantes, trazendo uma nova compreensão revolucionária para análises de RNA e proteômica. Não há dúvida de que a biologia espacial se tornará em breve a ferramenta favorita dos pesquisadores em oncologia, neurologia e outros campos onde a expressão gênica discreta e transitória é a chave para resolver doenças mortais.

A situação competitiva das duas empresas parece ser moldada de forma semelhante à rivalidade inicial entre Illumina e PacBio. Se essa analogia for válida, o concorrente menor pode ter dificuldade em acompanhar e se tornar lucrativo, pois precisará equiparar seu orçamento de P&D apesar de receitas totais menores. A maior receita também permite ao concorrente maior adquirir startups promissoras e integrar suas tecnologias em suas próprias máquinas.

Do ponto de vista de investimento, a 10x Genomics parece mais segura. Está começando a ser lucrativa e tem mais funcionários, caixa disponível, fluxo de caixa e um orçamento de P&D para continuar avançando.

No entanto, está precificada muito mais alta que a Nanostring com base no índice preço‑sobre‑vendas. Portanto, a Nanostring provavelmente superará em termos de retorno sobre o capital investido SE conseguir fechar a diferença nas vendas totais com a 10x Genomics. Se essa condição for atendida, a Nanostring pode superar seu rival maior e compensar a diluição dos acionistas que entram.