CRISPR de Próxima Geração Aumenta a Precisão na Terapia Gênica

Tornando a Edição Genética Mais Precisa

Até recentemente, as modificações genéticas eram bastante grosseiras, inserindo uma nova sequência genética aleatoriamente nos organismos-alvo.

O método de inserção também era muito destrutivo. Como resultado, apenas bactérias e plantas eram rotineiramente modificadas geneticamente, e qualquer edição gênica em organismos como mamíferos (incluindo humanos) era complexa, cara e lenta.

Isso mudou parcialmente com a tecnologia CRISPR, que de repente abriu caminho para edição genética precisa e controlada, resultando na primeira terapia gênica para doença genética humana aprovada no final de 2023.

No entanto, o CRISPR ainda não é perfeito, às vezes resultando em modificações genéticas indesejadas.

Isso pode ter acabado de mudar com uma descoberta revolucionária de três pesquisadores do MIT.

Eles anunciaram um novo método que permite melhorar radicalmente a confiabilidade da edição genética, abrindo caminho para a criação de novas terapias.

Eles publicaram seus resultados na prestigiosa revista científica Nature¹, sob o título “Engineered prime editors with minimal genomic errors”.

Do CRISPR Padrão ao Prime Editing

Desde a aprovação das primeiras terapias baseadas em CRISPR-Cas9, a ideia de editar de forma confiável os genomas dos pacientes para curá-los não é mais ficção científica. No entanto, a tecnologia CRISPR nem sempre modifica o gene-alvo da maneira que os cientistas pretendem.

The CRISPR system consists of an enzyme called Cas9 that can cut double-stranded DNA at a particular spot, along with a guide RNA that tells Cas9 where to cut.

Researchers have adapted this approach to cut out faulty gene sequences or to insert new ones, following an RNA template.

Desde 2019, pesquisadores do MIT publicaram um novo conceito chamado prime editing, que é mais preciso que a edição gênica regular com CRISPR-Cas9. Como resultado, tem menos efeitos fora do alvo e menor chance de causar problemas de saúde adicionais a pacientes que já são frequentemente frágeis.

O prime editing usa um Cas9 modificado fundido com uma enzima transcriptase reversa, permitindo que ele realize todas as possíveis modificações de bases genéticas, bem como pequenas inserções e deleções de sequências genéticas.

Portanto, a longo prazo, espera‑se que o prime editing se torne a versão aprimorada e mais confiável da edição gênica baseada em CRISPR.

Fonte: Benjamin McLeod

Por exemplo, os prime editors foram usados com sucesso em 2025 para tratar um paciente com doença granulomatosa crônica (CGD), uma doença genética rara que afeta os glóbulos brancos.

“Em princípio, essa tecnologia poderia eventualmente ser usada para tratar centenas de doenças genéticas corrigindo pequenas mutações diretamente em células e tecidos.”

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Mas precisou de um pouco de aprimoramento antes de estar pronta para uso nas células e corpos das pessoas.

Como o Prime Editing Melhora a Precisão da Inserção de DNA

O prime editing corta apenas uma das cadeias complementares da sequência de DNA alvo, abrindo uma aba onde uma nova sequência pode ser inserida.

Uma vez que a nova sequência foi copiada, porém, ela deve competir com a cadeia antiga de DNA para ser incorporada ao genoma.

Se a cadeia antiga superar a nova, a aba extra de DNA recém‑criado que fica pendurada pode ser incorporada acidentalmente em outro lugar, gerando erros.

Esses erros podem, em última instância, causar câncer ao se inserir aleatoriamente no genoma, um risco claro que precisa ser reduzido.

Com a versão mais recente dos prime editors, essa taxa de erro varia de um por sete edições a um por 121 edições para diferentes modos de edição, o que ainda é muito alto.

“As tecnologias que temos agora são realmente muito melhores que as ferramentas de terapia gênica anteriores, mas sempre há chance de consequências não intencionais,”

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Grande Salto na Confiabilidade do Prime Editing

Em 2023, os pesquisadores do MIT descobriram que algumas versões mutadas da proteína Cas9 usadas no prime editing às vezes faziam o corte uma ou duas bases mais adiante na sequência de DNA, em vez de sempre no mesmo ponto.

Isso tornou as cadeias antigas de DNA menos estáveis, fazendo com que se degradassem, facilitando a incorporação das novas cadeias sem introduzir erros.

Neste novo estudo de 2025, os pesquisadores identificaram múltiplas mutações de Cas9 que reduziram a taxa de erro para 1/20 do valor original.

Ao combinar essas mutações artificialmente em uma única proteína Cas9, eles reduziram a taxa de erro para 1/36 do valor original.

“Este artigo descreve uma nova abordagem para edição gênica que não complica o sistema de entrega e não adiciona etapas adicionais, mas resulta em uma edição muito mais precisa com menos mutações indesejadas,”

Phillip Sharp – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Não satisfeitos com isso, eles também usaram um sistema de prime editing que possui uma proteína de ligação ao RNA que estabiliza as extremidades do modelo de RNA de forma mais eficiente.

Batizado de vPE, a versão final de seu kit de edição gênica teve uma taxa de erro de apenas 1/60 do original, ou apenas 101‑543 edições, dependendo dos modos de edição usados.

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Os Próximos Passos

Outro obstáculo da edição gênica sempre foi entregar as proteínas de edição e o DNA/RNA dentro do núcleo das células-alvo, ou direcionar apenas tecidos específicos no corpo.

Portanto, esse será o próximo foco dos pesquisadores, especialmente porque as técnicas de prime editing são limitadas por uma entrega deficiente em comparação com os sistemas “tradicionais” de CRISPR‑Cas9, menores e mais simples.

Eles também acreditam que essa ferramenta tem potencial para acelerar o progresso na biotecnologia como um todo, não apenas para terapias de edição gênica.

Primeiro, a técnica e a descoberta de que a modificação da proteína Cas9 pode melhorar sua confiabilidade poderia ser aplicada a todas as tecnologias de edição gênica baseadas em CRISPR, não apenas ao prime editing.

Segundo, isso poderia se tornar um impulso poderoso para outros projetos de pesquisa que utilizam edição gênica e genômica como ferramenta de pesquisa. Por exemplo, encontrar respostas sobre como os tecidos se desenvolvem, como populações de células cancerígenas evoluem e como as células respondem ao tratamento com drogas.

“Editores de genoma são amplamente usados em laboratórios de pesquisa.

Portanto, o aspecto terapêutico é empolgante, mas estamos realmente entusiasmados em ver como as pessoas começam a integrar nossos editores em seus fluxos de trabalho de pesquisa.

Vikash Chauhan – MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research

Por fim, as mutações encontradas para melhorar a confiabilidade do Cas9 podem não ter sido todas identificadas neste estudo. Portanto, análises e otimizações adicionais desse novo conceito podem gerar resultados ainda melhores no futuro.

Investindo em Edição Gênica

Illumina

Embora os outros -ômicas em multiômicas (proteômica, transcriptômica, etc.) sejam importantes, quase todos giram de alguma forma em torno da genômica, o “manual de instruções” central de cada célula viva.

E, de longe, o maior produtor de máquinas de sequenciamento genômico é a Illumina. A empresa foca na leitura de sequências genéticas curtas, que são usadas para detecção de câncer. Atualmente possui mais de 22.000 sequenciadores instalados em 165 países.

Cerca de metade dos consumíveis das máquinas de sequenciamento da Illumina são usados em aplicações clínicas, com a outra metade utilizada em laboratórios de pesquisa públicos e privados. Nas aplicações clínicas, metade da demanda provém da oncologia.

Fonte: Illumina

À medida que a genômica e a multiômica se tornam o centro do processo de descoberta de medicamentos, bem como dos diagnósticos de câncer, espera‑se que os equipamentos da Illumina tenham alta demanda.

A empresa espera que a demanda por NGS (Sequenciamento de Próxima Geração) cresça 18% ao ano (CAGR) para aplicações clínicas e 6% ao ano para pesquisa, impulsionando o mercado total endereçável (TAM) do setor de $100 bi para o clínico e $25 bi para pesquisa até 2033.

Fonte: Illumina

Illumina teve uma história complicada com a empresa de biópsia líquida Grail (GRAL -0,36%), que foi uma spin‑off da Illumina, posteriormente readquirida, e agora forçada a se tornar novamente uma spin‑off pelas autoridades de concorrência nos EUA e na UE.

Com esse problema resolvido, a Illumina pode retomar seu crescimento de longo prazo e a alta do preço das ações, especialmente porque, em última análise, os testes de biópsia líquida da Grail provavelmente ainda dependerão dos sequenciadores da Illumina.

Enquanto isso, mais terapias gênicas também aumentarão o uso dos sequenciadores da Illumina tanto em ambientes de pesquisa quanto clínicos.

(Você também pode ler uma análise mais detalhada do negócio da Illumina, tecnologias futuras e história no relatório de investimento dedicado.)

Últimas Notícias e Desenvolvimento das Ações da Illumina (ILMN)

Estudo Referenciado

^{1. Chauhan, V.P., Sharp, P.A. & Langer, R. Engineered prime editors with minimal genomic errors. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3}