Terapias Genéticas para Anemia Falciforme Aprovadas pela FDA Destacando o Potencial das Tecnologias CRISPR/Cas9

Em uma decisão histórica na semana passada, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou dois tratamentos envolvendo terapias genéticas baseadas em células. 

Uma agência do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, a FDA garante a segurança, eficácia e confiabilidade de medicamentos humanos e veterinários, vacinas e outros produtos biológicos para uso humano, bem como dispositivos médicos. 

Os dois tratamentos marcantes aprovados pela FDA são Casgevy e Lyfgenia, que representam as primeiras terapias genéticas baseadas em células no tratamento da anemia falciforme (SCD) em pacientes com 12 anos ou mais.

A anemia falciforme é uma doença sanguínea rara, dolorosa e hereditária que afeta mais de 100.000 pessoas nos EUA — principalmente afro‑americanos e hispânicos, com cerca de 20 milhões de pessoas em todo o mundo sofrendo dessa doença.

Nessa condição, o problema principal é uma mutação na hemoglobina (Hb), uma proteína encontrada nos glóbulos vermelhos responsável por transportar oxigênio para todos os tecidos do corpo. Os glóbulos vermelhos normalmente têm formato de disco, mas a mutação faz com que desenvolvam uma forma de “foice” ou crescente. 

Esses glóbulos vermelhos em forma de foice não se movimentam facilmente e tendem a aderir uns aos outros, restringindo o fluxo nos vasos sanguíneos e limitando a entrega de oxigênio aos tecidos do corpo. Isso leva a dores intensas e problemas como AVC, infecções e falência de órgãos.

A anemia falciforme não é apenas uma doença crônica, mas também pode ser fatal e levar a morte precoce. Atualmente, a única cura para essa doença é o transplante de medula óssea de um doador. Contudo, isso traz risco de rejeição pelo sistema imunológico e a dificuldade de encontrar um doador compatível. Agora, a terapia genética está sendo investigada como uma possível cura para essa doença potencialmente fatal.

Em ambas as abordagens de edição genômica recentemente aprovadas, são usadas as próprias células-tronco sanguíneas do paciente, ou seja, o próprio paciente é o doador. Essas células são então modificadas e, finalmente, devolvidas ao paciente. 

Esse transplante de células-tronco sanguíneas envolve uma dose única, uma infusão única. Nesse processo, as células-tronco são coletadas antes do tratamento. Em seguida, o paciente passa por condicionamento mieloablativo, que elimina células da medula óssea. Essas células são então substituídas pelas células modificadas em Casgevy e Lyfgenia.

Os pacientes que receberem qualquer um dos tratamentos serão acompanhados em um estudo de longo prazo para avaliar a segurança e eficácia dos produtos e se realmente ajudam os pacientes a melhorar e viver mais, bem como quaisquer complicações. 

Essas duas aprovações de terapias genéticas baseadas em células são vistas como um “avanço médico importante” ao direcionar doenças potencialmente devastadoras e melhorar a saúde pública.

“A terapia genética tem a promessa de oferecer tratamentos mais direcionados e eficazes, especialmente para indivíduos com doenças raras onde as opções de tratamento atuais são limitadas.” 

– disse Nicole Verdun, MD, diretora do Office of Therapeutic Products dentro do Center for Biologics Evaluation and Research da FDA.

A Tecnologia Inovadora de Edição de Genes

Uma das terapias recentemente aprovadas pela FDA, Casgevy, é o primeiro tratamento a utilizar uma nova tecnologia de edição genômica, marcando um avanço significativo no campo da terapia genética. Essa tecnologia, conhecida como CRISPR/Cas9, rendeu a Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier o Prêmio Nobel em 2020. Ao empregar essas “tesouras genéticas”, pesquisadores e cientistas podem alterar precisamente o DNA de animais, plantas e microrganismos, uma técnica que possui um potencial impressionante.

Edição genômica ou edição de genes é um conjunto de tecnologias que permitem alterações no DNA de um organismo. Essas ferramentas possibilitam direcionar locais específicos no genoma e adicionar, remover ou alterar o DNA com precisão. Embora várias abordagens de edição genômica tenham sido desenvolvidas, o CRISPR-Cas9 é uma das mais populares, abreviação de clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Esse tipo único de tecnologia de edição genômica, CRISPR/Cas9, permite editar partes do genoma adicionando, removendo ou modificando trechos da sequência de DNA. Essa tecnologia de edição genética tem gerado grande repercussão no mundo científico graças à sua simplicidade, precisão, menor custo, maior eficiência e versatilidade na manipulação genética.

No CRISPR/Cas9, há dois componentes essenciais — um RNA guia que corresponde ao gene-alvo desejado e a proteína associada ao CRISPR 9, ou Cas9, que provoca um corte de dupla fita no DNA para permitir alterações no genoma.

Essa tecnologia de edição genética é uma adaptação do sistema de edição genômica que ocorre naturalmente em nosso corpo e é usado por bactérias como defesa imunológica. Assim, quando somos infectados por vírus, fragmentos de seu DNA são utilizados pelas bactérias para se posicionarem e criar arrays CRISPR. Esses arrays CRISPR são padrões específicos que permitem às bactérias lembrar dos vírus.

Consequentemente, quando os vírus atacam novamente, as bactérias produzem segmentos de RNA (ácido ribonucleico presente na maioria dos organismos vivos e vírus e essencial para a maioria das funções biológicas) a partir dos arrays CRISPR que reconhecem o DNA dos vírus e se ligam a regiões específicas. Nessa fase, as bactérias utilizam as tesouras moleculares Cas9 para editar o DNA, desativando assim o vírus. 

Agora, esse sistema de defesa imunológica foi adaptado para editar DNA. Aqui, um pequeno fragmento de molécula polimérica de RNA é criado com uma sequência “guia” que se fixa a uma sequência-alvo específica tanto no DNA da célula quanto na enzima Cas9. Assim, quando introduzido nas células, o RNA guiado reconhece a sequência de DNA planejada, e a Cas9 (proteína associada ao CRISPR 9) então corta o DNA no local específico. Por fim, usando a maquinaria de reparo de DNA da própria célula, são feitas alterações no DNA.

Portanto, a edição genética desperta grande interesse na prevenção e tratamento de doenças humanas, com cientistas trabalhando para determinar se essa abordagem é segura e eficaz para uso em pessoas. 

Atualmente sendo explorada em pesquisas e ensaios clínicos para doenças como fibrose cística, hemofilia e anemia falciforme, essa abordagem mostra potencial para tratar e prevenir doenças mais complexas, como câncer, doenças cardíacas, diabetes, Alzheimer e infecção por HIV. No entanto, devido a preocupações éticas e de segurança, a edição do genoma em células germinativas e embriões é ilegal em muitos países.

Eficácia das Terapias Genéticas Baseadas em Células

Desenvolvido pela CRISPR Therapeutics (CRSP ), sediada em Boston, e pela Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), o tratamento CRISPR é uma intervenção única projetada para proporcionar alívio dos sintomas ao longo da vida. Nesse tratamento para anemia falciforme, direcionado a pacientes com 12 anos ou mais que sofrem crises vaso-oclusivas recorrentes, a tecnologia CRISPR/Cas9 é empregada para alterar as células-tronco sanguíneas dos pacientes por meio da edição genômica.

O DNA do paciente é cortado com precisão em áreas-alvo, e então as células-tronco sanguíneas modificadas são transferidas de volta. Dentro do paciente, essas células se fixam e se multiplicam na medula óssea, aumentando a produção de um tipo especial de hemoglobina (hemoglobina fetal ou HbF) que facilita a entrega de oxigênio e impede a formação de glóbulos vermelhos em forma de foice.

Os dados revelam que 44 pacientes adultos e adolescentes com anemia falciforme (SCD) com histórico de duas ou mais crises vaso-oclusivas (VOCs) foram tratados com Casgevy no ensaio, e 31 deles tiveram tempo de acompanhamento suficiente para serem avaliados. Desses, 93,5% (29 pacientes) eliminaram episódios graves de VOC por pelo menos 12 meses consecutivos. Enquanto isso, todos os pacientes tratados tiveram enxertia bem-sucedida, sem rejeição ou falha de enxerto relatada em nenhum dos pacientes.

Entretanto, os efeitos colaterais mais comuns registrados foram úlceras na boca, náuseas, vômitos, dor de cabeça e coceira. Níveis baixos de plaquetas e glóbulos brancos, dor musculoesquelética, dor abdominal, febre e baixa contagem de glóbulos brancos foram outros efeitos colaterais do tratamento com Casgevy.

Lyfgenia é outra terapia genética baseada em células aprovada pela FDA para a fabricante Bluebird Bio Inc. Esse tratamento, ao contrário das terapias baseadas em CRISPR, utiliza um veículo de entrega de genes; um vetor lentiviral para modificação genética. Nesta forma mais convencional de terapia genética, as células-tronco sanguíneas de pacientes com SCD e histórico de eventos vaso-oclusivos são geneticamente modificadas para produzir HbAT87Q.

HbAT87Q é uma hemoglobina derivada de terapia genética que funciona de forma semelhante à hemoglobina adulta normal A produzida em pessoas não afetadas pela anemia falciforme. As células-tronco modificadas, que contêm essa hemoglobina especial e têm menor risco de formação de foice e bloqueio do fluxo sanguíneo, são então entregues ao paciente. 

Quanto à segurança e eficácia do Lyfgenia, com base na análise de dados de um estudo multicêntrico de 24 meses com um único braço, 88% dos 32 pacientes, ou seja, 22 pacientes, alcançaram a resolução completa dos eventos vaso-oclusivos (VOEs) durante esse período. 

Quanto aos efeitos colaterais, níveis baixos de plaquetas, glóbulos vermelhos e glóbulos brancos, além de úlceras na boca, lábios e garganta, são alguns dos mais comuns. Febre e baixa contagem de glóbulos brancos também foram registradas, consistentes com a quimioterapia e a doença subjacente. Além disso, malignidade hematológica ou câncer de sangue ocorreu em pacientes tratados com Lyfgenia. Portanto, os pacientes que recebem este produto devem ser monitorados ao longo da vida para essas malignidades.

Limitações das Novas Terapias

Ansiosamente aguardadas por pacientes, famílias, prestadores e médicos, essas duas terapias mudam significativamente o cenário, podendo fazer com que a SCD seja vista como uma doença curável em vez de dolorosa e debilitante. 

Refletindo sobre essa mudança, a Dra. Alexis Thompson, chefe da divisão de hematologia do Children’s Hospital of Philadelphia, disse em entrevista:

“Acho que este é um momento decisivo na área. Foi realmente notável a rapidez com que passamos da descoberta do CRISPR, à concessão do Prêmio Nobel, e agora realmente vendo-o como um produto aprovado.”

No entanto, essas novas terapias não estão isentas de problemas. Primeiro, são muito caras. Conforme declarado pela Vertex, o custo é impressionantes US$ 2,2 milhões por paciente, tornando-o inacessível para a maioria, senão muitas, famílias. Esse valor nem inclui o preço total, já que os custos de cuidados associados ao tratamento, como quimioterapia ou internação hospitalar prolongada, elevam ainda mais esse número. Esses tratamentos têm múltiplas fases que envolvem meses de acompanhamento e um período de recuperação. Na verdade, não apenas o Casgevy, mas o preço de atacado do Lyfgenia também é igualmente caro, em US$ 3,1 milhões.

Ao abordar essas preocupações, defensores apontam que viver com a própria doença gera custos imensos. Para aqueles com seguro comercial, o custo médio ao longo da vida é de cerca de US$ 1,7 milhão. Consequentemente, o alto preço inicial do tratamento pode ser compensado pelas economias ao evitar as complicações ao longo da vida da SCD. Outro desafio significativo é a cobertura de seguro. O tratamento só pode começar depois que o segurador do paciente concorda em pagar, e esse processo pode levar meses.

Além dos desafios de custo, a maioria dos hospitais não está autorizada a oferecer esses tratamentos inovadores. Atualmente, apenas nove centros têm permissão da Vertex para oferecer o tratamento Casgevy, com planos de expandir para cerca de 50. Da mesma forma, a Bluebird autorizou 27 centros para o Lyfgenia e pretende aumentar esse número também.

Mas mesmo assim, a edição genômica requer procedimentos rigorosos e complicados que muitos hospitais simplesmente não podem oferecer. Não só países com a maioria dos pacientes com anemia falciforme carecem de centros médicos sofisticados, mas mesmo nos EUA, o acesso a esse tratamento complexo pode não ser simples nem disseminado.

Esses não são os únicos problemas, porém. Muitos pacientes podem achar o tratamento intimidador, e há preocupações adicionais sobre o próprio tratamento, como possíveis problemas de saúde a longo prazo causados por erros de edição, que permanecem incertos. A FDA está particularmente cautelosa quanto aos riscos de efeitos “off-target”, onde a ferramenta de edição genética pode alterar DNA não‑alvo, resultando em consequências de saúde não intencionais no futuro. Nesse sentido, a agência adicionou um aviso em caixa ao Lyfgenia que, em alguns casos, pode causar certos tipos de câncer de sangue. Esse rótulo de aviso de segurança mais forte foi emitido após dois pacientes no ensaio clínico morrerem de uma forma de leucemia.

Ao mesmo tempo, esses tratamentos mostram potencial para tratar outras doenças. Por exemplo, tratamentos baseados em CRISPR podem tratar hipercolesterolemia familiar, uma forma hereditária de colesterol alto, e uma rara condição hepática chamada amiloidose. Portanto, é um momento enorme para aqueles cujas vidas são gravemente afetadas por essa doença dolorosa e ameaçadora, e abre possibilidades para muito mais. 

Dito isso, é evidente que os tratamentos de edição genética ainda têm uma jornada considerável pela frente para se tornarem mais acessíveis. No entanto, este é apenas o começo de uma era transformadora na ciência médica.

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