Como Empresas de CRISPR Alvejam a Anemia Falciforme

Uma Doença Devastadora e Dolorosa

Doença Falciforme (SCD) é uma doença sanguínea causada por uma mutação genética. Essa mutação cria hemoglobina anormal, a proteína de oxigênio nas hemácias do sangue.

Como resultado, as hemácias têm forma de foice e tendem a ficar presas nos vasos sanguíneos, causando fluxo sanguíneo reduzido e obstrução. Essa obstrução pode causar dor extrema, inchaço, problemas de visão e sensibilidade a infecções.

Isso também faz com que as hemácias morram em apenas 10 a 20 dias, em vez dos 120 dias normais, causando anemia nos pacientes.

Fonte: Wikipedia

Esta é uma doença que afeta mais de 20 milhões de pessoas em todo o mundo, das quais 100.000 estão nos EUA.

Ela também afeta desproporcionalmente pessoas de ascendência africana, com 1 em cada 13 bebês negros ou afro‑americanos nascendo com traço falciforme e 1 em cada 365 bebês negros ou afro‑americanos nascendo com doença falciforme.

Como a doença afeta cada célula sanguínea individual produzida pelo corpo, tratamentos eficazes têm sido impossíveis de desenvolver por muito tempo, com a maioria dos cuidados de saúde limitados a reduzir a gravidade ou as consequências dos sintomas.

As hemácias também são constantemente produzidas e recicladas no corpo, portanto, idealmente, uma cura repararia a capacidade do corpo de criar hemácias funcionais/normais.

O Milagre da Terapia Gênica

O que tornou a SCD tão difícil de curar, sua origem genética, também é o que a torna especialmente adequada às novas ferramentas da terapia gênica, especialmente a edição de genes. A mutação afeta apenas um gene e, na maioria dos casos, apenas um único nucleotídeo (uma letra do código genético).

Isso significa que, se pudéssemos modificar essa única letra no DNA do paciente, poderíamos curar a doença completamente e para sempre.

Gerações anteriores de terapias gênicas lutaram para ser precisas o suficiente para proporcionar uma cura para a SCD. Mas isso pode se tornar possível em breve com o surgimento da tecnologia CRISPR, que consegue direcionar e editar genes um nucleotídeo de cada vez com precisão.

Muitas empresas estão trabalhando nessa tecnologia, com a SCD sendo o foco principal de muitas delas.

Empresas de Edição Genética Trabalhando em uma Cura para SCD

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Gráfico de preços

A CRISPR Therapeutics (CRSP ) foi fundada pelo co‑descobridor do CRISPR Cas9 e vencedor do Prêmio Nobel de 2020, Emmanuel Charpentier. A empresa foca na aplicação do sistema CRISPR Cas9 à medicina humana.

Fonte: CRISPR Therapeutics

A CRISPR Therapeutics está trabalhando em estreita colaboração com a maior biotecnologia Vertex para desenvolver terapias para doenças sanguíneas (Beta‑talassemia e SCD), bem como uma potencial cura para a diabetes tipo 1.

Para curar tanto a Beta‑talassemia quanto a SCD, a CRISPR Therapeutics busca substituir a hemoglobina deficiente pela hemoglobina fetal (HbF), que está naturalmente presente em todas as pessoas antes do nascimento e tem maior afinidade por oxigênio do que a hemoglobina adulta.

A cura poderia funcionar para ambos porque pacientes com SCD têm o tipo errado de hemoglobina, enquanto a beta‑talassemia não tem hemoglobina suficiente. Adicionar HbF suficiente resolveria o problema em ambos os casos.

As células‑tronco que produzem as células sanguíneas são modificadas geneticamente ex‑vivo (fora do corpo, em laboratório) e depois reinjetadas no corpo do paciente através de um processo denominado “Exa‑cel”.

No ensaio clínico Exa‑cel, 42 de 44 pacientes com beta‑talassemia interromperam as transfusões de sangue, com os outros 2 reduzindo o volume de transfusão em 75% e 89%. Todos os 31 pacientes com SCD ficaram livres da dolorosa crise vaso‑oclusiva (VOC), um dos sintomas mais indicativos e debilitantes da SCD. Você pode ler mais sobre o ensaio clínico e seus resultados na apresentação dedicada da CRISPR Therapeutics.

A Solicitação de Autorização de Comercialização (MAA), que é o pedido de autorização para comercializar uma nova terapia, já foi submetida para o Exa‑cel, tornando a CRISPR Therapeutics a terapia gênica mais avançada para Beta‑talassemia e SCD.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Gráfico de preços

A Editas foi fundada pela outra descobridora do CRISPR‑Cas9, Jennifer Doudna. Você também pode ler uma visão geral de todas as empresas de Jennifer Doudna no artigo correspondente “Top Jennifer Doudna Companies to Watch”.

A Editas começou a trabalhar com Cas9, mas agora está focada em uma versão proprietária do Cas12 que eles desenvolveram: AsCas12a.

Você pode ler mais sobre as propriedades únicas do Cas12a em nosso artigo dedicado “What Is CRISPR‑Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Resumindo brevemente, a singularidade do Cas12a se deve ao fato de que:

• Problemas difíceis de resolver com Cas9 podem ser viáveis com Cas12a
• Resulta em maiores chances de edição gênica acontecer comparado ao Cas9.
• Mais de um gene pode ser modificado simultaneamente com o Cas12a

Fonte: Editas

Além disso, isso concede à Editas uma licença exclusiva para o AsCas12a, e a empresa não requer nenhuma licença comercial para o CRISPR Cas9 para comercializar sua terapia para SCD.

A Editas está fortemente focada na Doença Falciforme (SCD) e na beta‑talassemia, com 40 pacientes em um ensaio clínico nas fases 1/2, com os primeiros resultados esperados para o final de 2023. Você pode ler mais sobre o desenho do ensaio clínico e os primeiros resultados na apresentação dedicada.

Em outubro de 2023, a Editas recebeu da FDA a designação de Terapia Avançada de Medicina Regenerativa (RMAT) para o EDIT‑301 para tratar SCD grave. Isso deve acelerar o processo de ensaio clínico, que é o objetivo da RMAT, inclusive por meio de revisão prioritária da aplicação de licença de biológicos (BLA).

A empresa também planejou reduzir gastos, permitindo “uma diminuição do consumo de caixa, estendendo a pista operacional até 2025.”

3. Beam Therapeutics Inc.

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A empresa foi fundada em 2017, focando no desenvolvimento da tecnologia de “edição de bases”. Isso promete uma edição gênica mais precisa do que a tecnologia tradicional CRISPR‑Cas9. Também pode editar múltiplos pontos em um gene ou múltiplos genes simultaneamente.

“Muitos métodos existentes de edição de genes são como ‘tesouras’ que cortam o genoma. Os editores de bases são como ‘lápis’ que permitem apagar e reescrever uma letra do genoma de cada vez.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, President and Chief Scientific Officer.

A Beam Therapeutics (BEAM ) está em um estágio mais inicial que outras empresas de CRISPR, com suas instalações de fabricação previstas para iniciar apenas no final de 2023. A maior parte de seu pipeline ainda está na fase de pesquisa, entrando nas fases 1/2 dos ensaios clínicos.

Ela tem praticamente os mesmos focos que a CRISPR Therapeutics: hematologia (doença falciforme), oncologia e doenças genéticas raras (metabolismo de glicogênio comprometido e Deficiência de Alfa‑1 Antitripsina – AATD).

Fonte: Beam Therapeutics

Em outubro de 2023, a BEAM Therapeutics anunciou sua intenção de priorizar BEAM‑101 e ESCAPE para a doença falciforme e BEAM‑302 para a deficiência de alfa‑1 antitripsina.

A notícia veio acompanhada da pausa em seu programa de Hepatite B e de uma redução de pessoal em 20%, ou cerca de 100 funcionários. Junto com um programa de redução de custos, isso deve proporcionar à empresa financiamento suficiente para operar até 2026 com seu saldo de caixa atual.

Considerando o aumento das taxas de juros e a dificuldade de captar mais recursos no ambiente atual, isso parece uma estratégia cautelosa, porém sensata, para uma empresa pré‑receita com um produto promissor que deve concluir os ensaios clínicos até 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

A maioria das terapias CRISPR para SCD (e outras doenças) também utiliza uma abordagem “ex‑vivo”, onde as células são extraídas do corpo, modificadas em laboratório e reinjetadas no paciente. Isso torna a edição gênica muito mais fácil e segura, mas também traz um conjunto totalmente diferente de problemas para que as células reinjetadas funcionem normalmente e curem os pacientes.

Em teoria, terapias in‑vivo poderiam ser mais fáceis de manejar e ter menos efeitos colaterais. Na prática, pode ser difícil que a terapia gênica edite precisamente as células corretas e nenhuma outra, bem como garantir edição gênica precisa e previsível, ou afetar uma porcentagem suficientemente grande das células do corpo para ser eficaz.

Este, no entanto, é o método preferido pela Precision BioSciences (DTIL ), que garantiu uma parceria para curar a SCD in vivo com a Novartis em 2022. Ela não depende do CRISPR, mas sim do ARCUS, um sistema que utiliza uma enzima de edição, I‑CreI, encontrada em algas.

A empresa ainda está em um estágio muito inicial para seu potencial tratamento de SCD, com seu programa mais avançado, uma terapia potencial para deficiência de ornitina transcarbamilase, em parceria com Ecure.

Fonte: Precision Biosciences

A Precision Biosciences não está focada exclusivamente na SCD, mas pode ser o futuro de longo prazo das terapias gênicas, a menos que as terapias CRISPR provem ser totalmente suficientes para curar a maioria dos casos de SCD antes que o sistema ARCUS seja validado em ensaios clínicos.

Terapias Genéticas Abandonadas ou Atrasadas

O desenvolvimento biotecnológico é uma tarefa difícil, e alguns programas que pareciam promissores no tratamento da SCD foram abandonados recentemente.

Notavelmente, a Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) viu sua parceira Novartis (NVS) cancelar um terapia CRISPR em desenvolvimento em 2014. Na época, a Intellia mencionou seu interesse em perseguir um método in‑vivo mas tem comunicado pouco sobre a SCD desde então.

Fonte: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) e Graphite Bio (GRPH) também interromperam seus programas de terapia gênica para SCD. A terapia da Sangamo baseava‑se na edição gênica por dedos de zinco, e a Graphite Bio teve resultados ruins em ensaios clínicos preliminares.