AstraZeneca Efzimfotase Alfa BLA Recebe Revisão Prioritária da FDA em HPP

AstraZeneca (AZN ) disse em 18 de setembro de 2026 que a Food and Drug Administration dos EUA havia aceito a Biologics License Application (BLA) apresentada pela Alexion, AstraZeneca Rare Disease, para efzimfotase alfa e concedeu à aplicação Revisão Prioritária para o tratamento de pacientes com hipofosfatasia (HPP) com idade de dois anos ou mais. A data do Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), data de ação da FDA para sua decisão regulatória, está prevista para o primeiro semestre de 2027, de acordo com o anúncio da empresa.

A FDA concede Revisão Prioritária a solicitações de medicamentos que, se aprovados, ofereceriam melhorias significativas em relação às opções de tratamento disponíveis, demonstrando aprimoramentos de segurança ou eficácia, prevenindo condições graves ou aumentando a adesão do paciente. As submissões regulatórias para efzimfotase alfa também estão em revisão no Japão e em outros mercados. A AstraZeneca afirmou que, se aprovado, efzimfotase alfa seria o primeiro tratamento a abordar anomalias esqueléticas e comprometimentos funcionais independentemente do início da doença, com dosagem quinzenal.

Marc Dunoyer, Diretor Executivo da Alexion, disse: “A Revisão Prioritária de hoje representa um passo importante para a comunidade HPP e reforça o potencial do efzimfotase alfa de redefinir os resultados do tratamento.” Dunoyer afirmou que a terapia foi projetada para abordar as manifestações esqueléticas e funcionais da doença com autoadministração a cada duas semanas, e citou taxas de reações no local da injeção anualizadas cinco vezes menores em comparação com o Strensiq, terapia HPP aprovada pela Alexion.

A HPP é uma doença metabólica rara, crônica e hereditária causada por atividade deficiente da enzima fosfatase alcalina (ALP). É caracterizada por mineralização óssea defeituosa, regulação comprometida de cálcio e fosfato e comprometimentos funcionais, como fraqueza muscular, sintomas neurológicos, fadiga generalizada e dor. A doença pode ser progressiva, e as manifestações clínicas podem ocorrer em qualquer idade e evoluir ao longo do tempo. A população de pacientes com HPP passível de tratamento é estimada em 13.800 nos EUA, Alemanha, França, Reino Unido, Itália, Espanha, Japão e China, de acordo com dados da AstraZeneca em arquivo, e aproximadamente 80 % das pessoas que vivem com HPP são adultas.

Programa de Fase III de Três Estudos

A BLA baseia‑se em resultados do que a AstraZeneca descreve como o maior programa clínico de Fase III em HPP: HICKORY em adolescentes e adultos com 12 anos ou mais que não haviam sido previamente tratados com Strensiq (asfotase alfa), MULBERRY em crianças de dois a menos de 12 anos que não haviam recebido Strensiq, e CHESTNUT em crianças previamente tratadas com Strensiq. O programa recrutou 196 pacientes, abrangendo crianças, adolescentes e adultos com HPP de início pediátrico ou adulto, em 22 países, informou a empresa quando relatou resultados preliminares em 31 de março de 2026.

MULBERRY foi um estudo randomizado, duplo‑cego e controlado por placebo que recrutou 29 pacientes de 14 países da América do Norte, América do Sul, Europa e Ásia. Os participantes precisavam apresentar raquitismo associado à HPP nas radiografias esqueléticas e baixa atividade sérica de ALP, e foram randomizados 2:1 para receber doses ajustadas ao peso de efzimfotase alfa ou placebo a cada duas semanas por injeção subcutânea durante 24 semanas. O desfecho primário, a Pontuação de Impressão Global Radiográfica de Mudança (RGI‑C), foi avaliado no Dia 169, com desfechos secundários incluindo o Rickets Severity Score (RSS), o Six‑Minute Walk Test (6MWT), o Bruininks‑Oseretsky Test of Motor Proficiency (BOT‑2) e o Peabody Developmental Motor Scales (PDMS‑3).

CHESTNUT foi um estudo randomizado, aberto e controlado por ativo em 43 crianças de sete países que haviam recebido Strensiq a 6 mg/kg por semana por pelo menos seis meses antes do estudo. Os participantes foram randomizados 1:1 para efzimfotase alfa a cada duas semanas ou para continuidade do Strensiq via três ou seis injeções subcutâneas por semana durante 24 semanas. O desfecho primário foi a incidência de eventos adversos emergentes com o tratamento (TEAEs), com desfechos secundários chave de mudança em relação à linha de base no RSS e no RGI‑C.

HICKORY foi um estudo randomizado, duplo‑cego e controlado por placebo que recrutou 124 adolescentes e adultos de 17 países. Pacientes elegíveis apresentavam níveis baixos de ALP e dois testes 6MWT separados abaixo de 85 % da distância prevista ajustada por idade, sexo, peso e altura. Os pacientes foram randomizados 2:1 por 24 semanas, com desfecho primário de mudança em relação à linha de base no 6MWT e desfechos secundários chave incluindo o teste de Sentar‑Levantar de 30 segundos, a Escala Funcional de Extremidade Inferior, o Brief Pain Inventory Short Form e a pontuação FACIT‑Fatigue. Pacientes que completaram o período randomizado de cada estudo foram elegíveis para continuar em períodos de extensão aberta em andamento.

Resultados da Semana 25 e Dados de Segurança

MULBERRY atingiu seu desfecho primário, com pacientes tratados com efzimfotase alfa alcançando uma pontuação mediana observada de RGI-C de 1,67 na semana 25, comparada a 0 para placebo, diferença mediana de 1,67 (IC 95 %: 0,66 a 2,00; p=0,0003), de acordo com resultados detalhados divulgados em 28 de junho de 2026 e apresentados na 12ª Conferência Internacional sobre Saúde Óssea Infantil (ICCBH) em Montreal. O estudo também cumpriu seu desfecho secundário chave, com uma pontuação mediana observada de RSS de –1,00 versus 0 para placebo (diferença mediana de –1,00; IC 95 %: –2,00 a –0,33; p=0,0008). Outros desfechos secundários incluíram uma diferença mediana nominalmente significativa de 9,0 no escore normativo de Função Global do Paediatric Outcomes Data Collection Instrument (PODCI) (p nominal = 0,0234), uma diferença mediana de 34,5 metros no teste de caminhada de 6 min (p nominal = 0,4785), uma diferença mediana de 7,0 no composto de Força e Agilidade BOT‑2 (p nominal = 0,0384) e uma diferença mediana de 0,14 no EQ‑5D‑Y auto‑ e proxy‑relatado (p nominal = 0,0196).

No estudo CHESTNUT, a incidência de eventos adversos (TEAEs) na semana 25 foi de 90,5 % entre crianças que mudaram para efzimfotase alfa, comparada a 86,4 % entre aquelas que permaneceram em Strensiq. A saúde óssea foi mantida após a troca, com uma diferença mediana observada na pontuação de RGI-C de 0 e uma diferença mediana observada de RSS de 0 no grupo efzimfotase alfa versus –0,08 no grupo Strensiq (diferença mediana de 0,08; IC 95 %: –0,17 a 0,32).

No estudo HICKORY, efzimfotase alfa mostrou melhora numérica, mas não alcançou significância estatística no desfecho primário de 6MWT na semana 25, resultado que a AstraZeneca atribuiu em grande parte aos resultados melhores do que o esperado no grupo placebo de HPP de início adulto. A empresa relatou melhorias nominalmente significativas no FACIT‑Fatigue na população geral do estudo, e benefícios nominalmente significativos em mobilidade, função física e redução da dor em uma combinação de subgrupos pré‑especificados de adolescentes e adultos com HPP de início pediátrico. Os achados iniciais da extensão aberta em andamento mostraram continuação da melhora nos desfechos primário e secundário chave na semana 48, e participantes que passaram de placebo para efzimfotase alfa após o período randomizado apresentaram melhorias clinicamente relevantes em múltiplos resultados de eficácia após 24 semanas de tratamento.

Eric Rush, MD, geneticista clínico do Children’s Mercy Hospital Kansas e investigador principal do estudo MULBERRY, afirmou no anúncio de março: “Os resultados do ensaio clínico global MULBERRY demonstram o potencial do efzimfotase alfa para abordar a fisiopatologia subjacente da HPP e para prevenir e reverter os impactos esqueléticos e funcionais substanciais desta doença rara ao longo da vida.”

Quanto à segurança, a AstraZeneca informou que efzimfotase alfa apresentou um perfil de segurança favorável e foi geralmente bem tolerado em todos os três ensaios. Em uma análise combinada de MULBERRY e HICKORY, a taxa anualizada de reações no local da injeção foi cinco vezes menor com efzimfotase alfa do que com Strensiq em seus ensaios de registro durante as primeiras 24 semanas de tratamento, e pacientes tratados com efzimfotase alfa alcançaram uma mediana de 98,8 % de dias sem ISR enquanto estavam em tratamento, segundo a empresa.

Efzimfotase alfa (ALXN1850) é uma terapia de reposição enzimática investigacional desenvolvida como tratamento subcutâneo administrado a cada duas semanas para substituir a atividade deficiente da enzima ALP que está na base da HPP. Strensiq está aprovado nos EUA, UE, Japão e outros países para o tratamento de determinados pacientes com HPP e possui designações de medicamento órfão da FDA, da Agência Europeia de Medicamentos e do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem‑Estar do Japão.

Os resultados dos ensaios MULBERRY e CHESTNUT foram apresentados na 12ª ICCBH, e os resultados do ensaio HICKORY serão apresentados na próxima reunião anual de 2026 da Sociedade Americana de Pesquisa Óssea e Mineral, informou a AstraZeneca.