Edição de Genes com IA Possibilitada pelo ‘OpenCRISPR-1’

A Revolução CRISPR

CRISPR (Repetições Palindrômicas Curtas e Regularmente Interespaciadas) é uma ferramenta recentemente descoberta para edição genética. Permite edições genéticas muito precisas e direcionadas, e seus descobridores ganharam o Prêmio Nobel de 2020.

Fonte: Lab Associates

O primeiro sistema CRISPR descoberto foi o CRISPR-Cas9, e muitos sistemas CRISPR modificados foram descobertos ou criados desde então. Você pode ler mais sobre os detalhes técnicos do CRISPR em nosso artigo “O que é CRISPR-Cas12a2? & Por que isso importa?”

O CRISPR está na vanguarda da revolução genômica, com as primeiras terapias genéticas que o utilizam agora sendo aprovadas para doenças sanguíneas, algo que exploramos em profundidade em “Como as Empresas de CRISPR Alvejam a Anemia Falciforme”.

Desde sua descoberta, encontrar como aproveitar o CRISPR para modificar um gene ou sequência de DNA específico tem sido uma tarefa árdua, exigindo muita expertise e trabalho manual. Mas isso pode mudar, graças ao rápido desenvolvimento de ferramentas de IA.

IA + CRISPR

Pesquisadores da Universidade de Berkeley investigaram o uso de LLMs (Modelos de Linguagem de Grande Escala) em combinação com a tecnologia CRISPR e publicaram suas descobertas no artigo científico “Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences.”

Mais precisamente, eles reuniram um conjunto de dados de 1 milhão de operões CRISPR a partir de bancos de dados genômicos que totalizam 26 terabases (26 trilhões de bases genéticas).

Em seguida, usaram a IA para criar milhões de proteínas semelhantes a CRISPR que não existem naturalmente, bem como “sequências de RNA guia único para proteínas efetoras semelhantes a Cas9”.

Testando a eficiência real dessas novas proteínas e sequências de RNA semelhantes a CRISPR, eles descobriram que os editores de genes gerados apresentam atividade e especificidade comparáveis ou aprimoradas em relação ao SpCas9.

Por que isso importa?

O CRISPR-Cas9 foi inicialmente encontrado em bactérias, que o utilizam como defesa contra vírus.

Como resultado, introduzir o CRISPR-Cas9 em uma célula humana pode tornar a edição genética menos eficiente do que em uma célula bacteriana. Isso ocorre porque os sistemas CRISPR encontrados naturalmente são todos bacterianos e não foram otimizados para funcionar em células mais complexas.

Isso também significa que é provável que outros sistemas semelhantes a CRISPR possam ser projetados para alcançar resultados mais eficientes, mais precisos ou mais rápidos do que o CRISPR-Cas9 natural.

No entanto, até agora, a busca por esses novos sistemas semelhantes a CRISPR tem se limitado à descoberta de novos CRISPR bacterianos como o Cas12 (favorecido pela Editas Medicine (EDIT )), e esperamos que sejam mais poderosos que o primeiro descoberto.

Com uma IA capaz de gerar milhões de novas sequências possíveis, abre‑se a possibilidade de encontrar o sistema CRISPR “perfeito” para terapias genéticas em humanos. Também poderia permitir o design de um sistema CRISPR otimizado para tecidos humanos específicos, bem como para espécies animais ou vegetais.

Isso também poderia abrir caminho para novos tipos de edição genética não permitidos pelo CRISPR-Cas9 padrão, como edição de bases, prime ou epigenômica.

Edição de Genes Open-AI

Tendo demonstrado o potencial de um editor de genes gerado por IA, os pesquisadores decidiram disponibilizá‑lo ao público.

Esta IA compatível com edição de bases foi nomeada OpenCRISPR-1.

Open CRISPR-1 – Fonte: Profluent

Este modelo foi vinculado à startup baseada em Berkeley Profluent, a empresa de design de proteínas com IA. Tornar o OpenCRISPR-1 um software de código aberto foi uma decisão compartilhada entre os pesquisadores de Berkeley e a Profluent, em um esforço para democratizar a tecnologia.

Você pode encontrar os arquivos e a documentação sobre o OpenCRISPR-1 no GitHub. É gratuito para uso, inclusive comercial, mas requer um acordo de licença para monitorar se a ferramenta está sendo usada de forma segura e ética.

Terapias Personalizadas Projetadas por IA

O potencial do OpenCRISPR-1 é absolutamente enorme, e a longo prazo pode abrir caminho para terapias genéticas muito mais eficientes.

Em vez disso, podemos imaginar que, em combinação com o custo agora abaixo de US$ 1.000 para sequenciamento genômico individual, isso poderia permitir edição genética personalizada. Assim, o sistema CRISPR usado para editar genes em um paciente individual poderia ser ajustado ao seu genoma específico, em vez de um modelo geral usado para todos.

No entanto, isso levará tempo, como demonstra a década que foi necessária para passar da descoberta do CRISPR à aprovação das primeiras terapias. A edição genética nunca é uma empreitada sem riscos, e a FDA certamente será cautelosa e exigirá muitos dados antes de autorizar o uso de sistemas de edição genética não testados em humanos.

Empresas de CRISPR

A Profluent ainda não (ou ainda?) é uma empresa de capital aberto, mas muitas outras empresas estão muito ativas no desenvolvimento da tecnologia CRISPR em produtos comerciais.

1. CRISPR Therapeutics

O que diferencia CRISPR Therapeutics (CRSP ) é a equipe de fundadores de alto nível, que inclui a Dra. Emmanuelle Charpentier, cuja pesquisa seminal revelou os mecanismos chave da tecnologia CRISPR-Cas9, lançando as bases para o uso do CRISPR-Cas9 como uma ferramenta de edição genética versátil e precisa. Vários prêmios reconheceram seu trabalho, incluindo o Breakthrough Prize in Life Science.

A CRISPR Therapeutics está desenvolvendo uma plataforma de edição genética CRISPR/Cas9 eficiente e versátil para terapias que tratam hemoglobinopatias, câncer, diabetes e outras doenças.

A primeira terapia que estavam avançando era direcionada às doenças sanguíneas β‑talassemia e anemia falciforme.

Agora foram aprovados sob o nome comercial de Casgevy para ambas as aplicações. O primeiro programa alogênico CAR‑T da empresa, direcionado a malignidades de células B, também está em ensaios clínicos.

Embora a anemia falciforme seja uma doença com um mercado relativamente pequeno, uma vez que a tecnologia esteja madura eles poderão avançar para direcionar outros vetores de doença.

Os avanços na tecnologia CRISPR como o OpenCRISPR-1 podem ser uma grande vantagem para empresas com produtos aprovados como a CRISPR Therapeutics e sua parceira Vertex. Com um novo sistema CRISPR aprimorado, eles poderiam, em alguns anos, atualizar as terapias para β‑talassemia e anemia falciforme. Isso também renovaria a propriedade intelectual e patentes associadas, permitindo que o Casgevy seja um produto lucrativo por mais tempo.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

A empresa produz organismos sob demanda para aplicações específicas. Diversificou amplamente suas aplicações com muitos programas de pesquisa e parcerias:

• Canabinoides
• produção de vacinas de mRNA e medicina de ácidos nucleicos
• Proteínas alimentares
• Produção de fertilizante biológico em parceria com a Bayer
• Micróbios programáveis para doenças intestinais
• Biorremediação de microplásticos
• Segurança biológica e detecção de patógenos
• Reciclagem de resíduos e contaminantes

Muitas dessas modificações dependem do CRISPR ou tecnologias de edição genética semelhantes, notavelmente suas terapias de células CAR‑T contra o câncer.

Ao fornecer uma plataforma pronta para engenharia de células, a Ginkgo está se tornando um fornecedor de serviços chave na indústria biotecnológica, indo além da indústria farmacêutica e entrando na agricultura, biosegurança e processos químicos industriais. Ela oferece expertise e rapidez e pode ajudar a reduzir custos fixos e a quantidade de CAPEX necessária para um projeto de pesquisa.

Isso é demonstrado pela variedade muito diversa de clientes e parceiros que a empresa teve nos últimos anos.

Fonte: Gingko Bioworks

É uma ação atraente para investidores que buscam apostar em tecnologias de edição genética e engenharia de células, mas não em uma aplicação específica. Isso também costuma ser mais interessante para investidores focados em crescimento.

O surgimento de ferramentas gratuitas e de código aberto como o OpenCRISPR-1 pode ser um impulso massivo para empresas como a Gingko, que estão mais focadas em desenvolver dezenas ou centenas de organismos e células personalizados do que em promover uma versão específica do CRISPR ou uma terapia em particular. Dessa forma, poderia acessar rapidamente CRISPR específico para uma espécie vegetal ou mais eficaz em genes de canabinoides, etc.