Destaques
CRISPR Therapeutics (CRSP): Engenharia Genética Personalizada
Finalmente, Edição Gênica Útil
A vida de todos os organismos é controlada por seu código genético, que contém o “manual” para construir as proteínas que realizam todas as funções biológicas. Como resultado, qualquer anomalia genética pode ser letal ou causar doenças incapacitantes.
É por isso que médicos e cientistas têm procurado maneiras de editar genes desde que foram descobertos.
O problema que bloqueou a maioria do progresso é que nosso material genético é muito complexo e trancado dentro do núcleo das células. E que a maioria dos tecidos afetados precisaria ser modificada geneticamente para que os sintomas desaparecessem.
Então, até recentemente, qualquer modificação genética tinha que ser feita de uma maneira relativamente grosseira, com pouco controle sobre onde o gene recém-inserido iria, criando muitos efeitos colaterais. Isso também não seria suficiente quando um tratamento exigisse a reparação de um gene defeituoso.
Tudo isso mudou com a descoberta do CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) em 2012, um mecanismo pelo qual algumas bactérias podem realizar edição gênica precisa e controlada.
Essa descoberta revolucionaria rapidamente a toda a biotecnologia e recebeu o Prêmio Nobel de Química em 2020, um tempo notavelmente curto após sua descoberta em comparação com a maioria dos prêmios Nobel.
Fonte: Prêmio Nobel
Uma das duas mulheres agraciadas com esse Prêmio Nobel, Emmanuelle Charpentier, iria fundar a empresa que lidera a comercialização dessa tecnologia, tornando-se a primeira empresa a obter a aprovação da FDA para uma terapia de edição gênica CRISPR: CRISPR Therapeutics.
(CRSP )
O que é CRISPR?
CRISPR-Cas9, o sistema CRISPR que recebeu o Prêmio Nobel, nos permite “editar” genes de forma direcionada, apontando um local específico do genoma para ser substituído pela sequência genética de interesse.
CRISPR pode ser usado de várias maneiras para interromper um gene já presente, excluir uma sequência específica ou editar/inserir a sequência genética correta.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Em cada caso, a edição gênica será feita apenas em uma seção específica do genoma inteiro de forma completamente previsível. Isso é importante, pois a inserção gênica não direcionada foi associada a problemas graves, notadamente riscos de câncer, tornando seu uso terapêutico difícil e controverso.
Além disso, o processo de modificação genética baseado em CRISPR é principalmente inofensivo para as células-alvo, reduzindo a toxicidade do tratamento por uma ordem de magnitude em comparação com os métodos anteriormente utilizados.
Futuro do CRISPR
CRISPR agora está sendo investigado para muitas aplicações, das quais as mais avançadas e importantes provavelmente são tratar doenças genéticas incuráveis, bem como câncer. Isso é importante, pois doenças raras, que têm causas genéticas em 72% delas, têm sido algumas das doenças mais difíceis de curar.
CRISPR também pode ser usado para criar novos métodos para lidar com a poluição por plástico, criar soluções de fertilizantes orgânicos, substitutos de carne, OGMs mais seguros, etc.
No longo prazo, a tecnologia CRISPR provavelmente será grandemente auxiliada pelo progresso na IA.
Por exemplo, vimos em 2024 o lançamento de “OpenCRISPR-1“, uma ferramenta de código aberto para projetar melhores sistemas CRISPR ou CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), uma rede neural para prever in-silico o potencial da modificação genética CRISPR.
História da CRISPR Therapeutics
Identificando corretamente o potencial do CRISPR para ser usado primeiramente no tratamento de doenças genéticas, a CRISPR Therapeutics tem se concentrado nesse tópico desde sua criação em 2013.
A empresa decidiu usar exclusivamente CRISPR-Cas9, contrariamente a alguns de seus concorrentes, notadamente as empresas de Jennifer Doudna (co-descobridora do CRISPR), que também perseguiram sistemas ligeiramente diferentes, como CRISPR-Cas12a. No final, isso provou ser a estratégia correta, com a CRISPR Therapeutics provando ser a mais rápida em obter aprovação da FDA para sua primeira terapia em 2023.
Apenas 10 anos entre a fundação da empresa e a primeira aprovação é relativamente rápido na biotecnologia e é um recorde para uma tecnologia tão nova.
Um fator-chave foi a parceria com a empresa de biotecnologia mais estabelecida Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), especializada em doenças raras com um foco inicial em fibrose cística e agora diversificando.
Terapia de Doenças Sanguíneas da CRISPR Therapeutics
O alvo original da CRISPR Therapeutics foi curar a doença sanguínea Doença Falciforme (SCD). É causada por uma mutação genética que forma hemoglobina anormal, a proteína de oxigênio nas células vermelhas do sangue.
Como resultado, as células vermelhas são moldadas como foices e tendem a ficar presas nos vasos sanguíneos, causando redução do fluxo sanguíneo e obstrução. Tal obstrução pode causar dor extrema, inchaço, problemas de visão e sensibilidade a infecções.
Fonte: Wikipedia
A solução da CRISPR para a SCD é alterar o código genético das células-tronco que produzem as células sanguíneas do paciente. Nesta abordagem “ex-vivo”, as células-tronco modificadas em um laboratório são então reinjetadas no paciente, em vez de serem modificadas diretamente.
Eles usam a edição gênica CRISPR para modificar algumas dessas células-tronco e substituir a hemoglobina deficiente por hemoglobina fetal (HbF), que é naturalmente presente em todas as pessoas antes do nascimento e com uma afinidade mais alta por oxigênio do que a hemoglobina adulta.
O mesmo método pode ser usado para curar outra doença sanguínea, a talassemia beta. Essa doença é causada pelo paciente não ter hemoglobina suficiente. Adicionar HbF suficiente pode resolver esse problema também.
Fonte: Healthline
Aprovação da FDA e Comercialização
A terapia para a SCD foi aprovada em 2023 e comercializada sob o nome de marca CASGEVY e o nome técnico exa-cel.
Isso abrange um mercado endereçável de 60.000 pacientes nas áreas onde é aprovado (incluindo os EUA e a UE), tornando-se a primeira chance credível de erradicar essas duas doenças.
Mais aprovações são esperadas nos mercados do Oriente Médio (outros 23.000 pacientes potenciais apenas na Bahrein e na Arábia Saudita), e mais vendas de mercados não americanos. Para apoiar isso, a empresa tem organizado a expansão de sua capacidade de fabricação, com um acordo com o produtor de medicamentos Lonza.
Fonte: CRISPR Therapeutics
O tratamento exa-cel / CASGEVY resultou em 94,2% dos pacientes com talassemia beta alcançando independência de transfusão e 97,4% dos pacientes com doença falciforme, um número tornado ainda mais impressionante pelo fato de ser o primeiro tratamento a curar confiavelmente em vez de apenas lidar com os sintomas.
Pipeline da CRISPR Therapeutics
Além da terapia de doenças sanguíneas ex-vivo, a CRISPR Therapeutics tem trabalhado em mais aplicações da tecnologia CRISPR. No longo prazo, isso deve tornar a empresa uma especialista na tecnologia com mercados diversificados.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Edição Gênica In-Vivo
Um passo importante será testar a edição gênica in-vivo para doenças sanguíneas, o que deve tornar o tratamento muito menos caro, mais tolerável para os pacientes e, em geral, mais eficiente, modificando diretamente as células-tronco na medula óssea. Isso também removeria a necessidade de instalações de fabricação extensivas que cultivam em laboratório as células modificadas, pois a modificação genética ocorreria diretamente no corpo.
Fonte: Research Gate
A abordagem favorita da CRISPR Therapeutics para essa estratégia in-vivo é usar Partículas Nano Lipídicas (LNP) semelhantes às usadas para vacinas de mRNA. Os estudos em modelos animais de primatas estão em andamento, e esse método poderia eventualmente atingir 400.000+ pacientes em todo o mundo, pois poderia abordar outros distúrbios sanguíneos.
Uma vez dominada para as terapias de doenças sanguíneas, o progresso na edição gênica in-vivo poderia ser implantado para outros tipos de tratamento.
Em particular, as doenças cardiovasculares e outras doenças raras são o foco da empresa, com um total de 6 moléculas/terapias diferentes em várias etapas de desenvolvimento no pipeline de P&D.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Entre as doenças potencialmente abordadas por essas terapias experimentais estão as doenças cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD), com até 4 milhões de pessoas nos EUA e Europa com dislipidemias genéticas e 14 milhões de pacientes de alto risco no total.
Nesse caso, o conceito seria editar os genes das células do fígado para que elas possam reduzir os níveis de colesterol e triglicerídeos, a causa raiz da ASCVD.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Doenças Raras
A CRISPR Therapeutics está procurando expandir para outras doenças raras importantes, como distrofias musculares (distrófia muscular de Duchenne – DMD e miotonia de tipo 1 – DM1) e fibrose cística.
Essas doenças são bons alvos para a empresa, pois são ambas incuráveis até agora e causadas por uma disfunção genética única. Elas também afetam muitas pessoas, mesmo que sejam ainda “doenças raras”:
- 20.000 crianças nascem com DMD por ano.
- 25 crianças por 10.000 para DM1.
- 40.000 crianças e adultos vivendo com fibrose cística apenas nos Estados Unidos.
Esses programas estão, no entanto, relativamente no estágio inicial e provavelmente afetarão os investidores na empresa apenas muitos anos à frente.
Terapias de Câncer
Para combater o câncer, um método chamado CAR-T pode ser empregado. Ele consiste em modificar geneticamente os linfócitos (células brancas do sistema imunológico) para que detectem e destruam as células cancerígenas. Ele faz parte do campo mais amplo das “terapias de precisão”, previsto para ser uma oportunidade de $4 trilhões.
Esse método implica edição gênica complexa, com as células linfocitárias frequentemente tendo que ser editadas com 4-5 genes adicionais para uma terapia.
A CRISPR Therapeutics está perseguindo 3 programas CAR-T diferentes. Os tipos de câncer visados são muito diversificados, desde câncer sanguíneo até cânceres de rim, fígado, etc.
Fonte: CRISPR Therapeutics
As terapias de câncer são um mercado muito competitivo, mas a expertise da CRISPR em edição gênica pode dar a ela uma vantagem em melhorar as terapias CAR-T padrão, especialmente para cânceres que são resistentes aos tratamentos atuais.
Terapia para Diabetes
Essa é, de longe, o maior mercado considerado pela CRISPR Therapeutics e também potencialmente o mais lucrativo.
A ideia seria modificar as células pancreáticas para que elas possam produzir insulina sem serem destruídas pelo sistema imunológico (a causa raiz do diabetes tipo 1).
A CRISPR está procurando alcançar isso primeiro colocando as células modificadas em um dispositivo médico que seria implantado no paciente, criando um pâncreas artificial a partir das células do próprio paciente. Esse procedimento está agora na fase 1 de ensaios clínicos.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Outra estratégia para uma cura sem dispositivo seria usar um tipo diferente de engenharia genética, para evitar completamente o sistema imunológico.
Esse protocolo foi inicialmente desenvolvido em conjunto com a Vertex Pharmaceuticals, mas desde então a Vertex decidiu deixar a CRISPR lidar com esse projeto sozinha. Portanto, a empresa agora tem 2 terapias potenciais para diabetes totalmente de sua propriedade e uma colaboração de legado com a Vertex.
Fonte: CRISPR Therapeutics
No entanto, essa colaboração entregou $130 milhões em pagamentos antecipados e de marco em 2023, com $160 milhões ainda em receitas potenciais para marcos adicionais de pesquisa e desenvolvimento. Mais tarde, se a terapia for aprovada, a CRISPR também coletaria royalties sobre o produto futuro.
Um motivo para a Vertex sair do acordo em janeiro de 2024 pode ser que ela prefira favorecer seu próprio programa VX-264, que usa um dispositivo de proteção que eliminaria a necessidade de terapia imunossupressora por meio da edição gênica ou outros meios.
Tecnologia de Edição Gênica
Além do desenvolvimento de terapias, a CRISPR Therapeutics também está trabalhando em novas propriedades intelectuais no espaço de edição gênica. Isso inclui as partículas nano lipídicas (LNP) para entrega de edição gênica para células do fígado e outros órgãos para terapias in-vivo anteriormente mencionadas.
Isso também cobre CRISPR-X, um sistema CRISPR-Cas9 aprimorado focado em editar genes (mais do que substituí-los), incluindo entrega de DNA não viral e sistemas de RNA.
Conclusão
A CRISPR Therapeutics rapidamente (pelos padrões da indústria de biotecnologia) passou de uma startup ambiciosa com uma tecnologia interessante, fundada e liderada por uma cientista vencedora do Prêmio Nobel, e cresceu para se tornar uma desenvolvedora comprovada de terapias inovadoras para doenças anteriormente letais e incuráveis.
Nesse contexto, a aprovação do CASGEVY para doenças sanguíneas provavelmente será um primeiro passo, antes de mais sucesso com outras doenças genéticas, o que traria lucros para a empresa, apesar de seu orçamento de P&D massivo.
Os investidores, no entanto, provavelmente só se beneficiarão se a empresa puder fazer uma quebra significativa em alguns outros mercados, como, por exemplo, diabetes, tratamento de câncer ou doenças cardiovasculares.
Em todos os seus programas futuros, a velocidade com que a CRISPR Therapeutics pode trazer seus novos tratamentos para o mercado será um fator determinante. Especialmente porque outras empresas também estão perseguindo objetivos semelhantes; notadamente a Editas Medicine (EDIT ) de Jennifer Doudna, que teve que fazer uma mudança para edição gênica in-vivo após a CRISPR Therapeutics “ganhar a corrida” para a aprovação da terapia ex-vivo para SCD e beta-talassemia.
Últimas Notícias sobre a CRISPR Therapeutics
