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CRISPR Therapeutics (CRSP): Engenharia Genética Personalizada
Finalmente, Edição de Genes Útil
Every organism’s life is controlled by its genetic code, which contains the “manual” for building the proteins performing all biological functions. As a result, any genetic anomaly can be deadly or cause crippling diseases.
A vida de todo organismo é controlada por seu código genético, que contém o “manual” para a construção das proteínas que executam todas as funções biológicas. Como resultado, qualquer anomalia genética pode ser mortal ou causar doenças debilitantes.
É por isso que médicos e cientistas têm buscado maneiras de editar genes desde que foram descobertos.
O problema que bloqueou a maior parte do progresso é que nosso material genético é muito complexo e está trancado dentro do núcleo das células. E que a maioria dos tecidos afetados precisaria ser modificada geneticamente para que os sintomas desapareçam.
Portanto, até recentemente, qualquer modificação genética precisava ser feita de forma relativamente crua, com pouco controle sobre onde o gene recém‑inserido seria colocado, gerando muitos efeitos colaterais. Isso também não seria suficiente quando um tratamento exigisse o reparo de um gene defeituoso.
Tudo isso mudou com a descoberta do CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) em 2012, um mecanismo pelo qual algumas bactérias podem realizar edição genética precisa e controlada.
Esta descoberta revolucionaria rapidamente toda a biotecnologia e recebeu o Prêmio Nobel de Química em 2020, um período notavelmente curto após sua descoberta comparado à média da maioria dos prêmios Nobel.
Fonte: Nobel Prize
Uma das duas mulheres premiadas com este Nobel, Emmanuelle Charpentier, fundou a empresa que lidera a comercialização desta tecnologia, tornando‑se a primeira empresa a obter uma terapia de edição genética CRISPR aprovada pela FDA: CRISPR Therapeutics.
(CRSP )
O que é CRISPR?
CRISPR‑Cas9, o sistema CRISPR que recebeu o Prêmio Nobel, permite-nos “editar” genes de forma direcionada, apontando um ponto específico do genoma a ser substituído pela sequência genética de interesse.
O CRISPR pode ser usado de várias maneiras para interromper um gene já presente, deletar uma sequência específica ou editar/inserir a sequência genética correta.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Em cada caso, a edição genética será feita apenas em uma seção específica de todo o genoma de forma totalmente previsível. Isso é importante, pois a inserção de genes não direcionada tem sido associada a grandes problemas, notadamente riscos de câncer, tornando seu uso terapêutico difícil e controverso.
Além disso, o processo de modificação genética baseado em CRISPR é em grande parte inofensivo para as células-alvo, reduzindo a toxicidade do tratamento em uma ordem de magnitude comparado aos métodos usados anteriormente.
Futuro do CRISPR
O CRISPR está agora sendo investigado para muitas aplicações, das quais as mais avançadas e importantes provavelmente tratarão doenças genéticas incuráveis, bem como cânceres. Isso é importante, pois doenças raras, que têm causas genéticas em 72% dos casos, têm sido algumas das doenças mais difíceis de curar.
O CRISPR também poderia ser usado para criar novos métodos para lidar com a poluição plástica, criar soluções de fertilizante orgânico, substitutos de carne, OGMs mais seguros, etc.
A longo prazo, a tecnologia CRISPR provavelmente será grandemente auxiliada pelos avanços em IA.
Por exemplo, vimos em 2024 o lançamento de “OpenCRISPR-1”, uma ferramenta de código aberto para projetar sistemas CRISPR melhores ou CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), uma rede neural para prever in-silico o potencial da modificação genética CRISPR.
História da CRISPR Therapeutics
Ao identificar corretamente o potencial do CRISPR para ser usado primeiro no tratamento de doenças genéticas, a CRISPR Therapeutics tem se concentrado nesse tema desde sua fundação em 2013.
A empresa decidiu usar exclusivamente o CRISPR‑Cas9, ao contrário de alguns de seus concorrentes, notadamente as empresas de Jennifer Doudna (co‑descobridora do CRISPR), que também perseguiram sistemas ligeiramente diferentes como CRISPR‑Cas12a. No final, isso provou ser a estratégia correta, com a CRISPR Therapeutics demonstrando ser a mais rápida a obter aprovação da FDA para sua primeira terapia em 2023.
Apenas 10 anos entre a fundação da empresa e a primeira aprovação é bastante rápido na biotecnologia e recorde para um tipo de tecnologia tão novo.
Um fator chave tem sido a parceria com a empresa de biotecnologia mais estabelecida Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), que é especialista em doenças raras com foco inicial na fibrose cística e agora diversificando.
Terapia de Doenças Sanguíneas da CRISPR Therapeutics
O alvo original da CRISPR Therapeutics era curar a doença sanguínea Sickle Cell Disease (SCD). É causada por uma mutação genética que forma hemoglobina anômala, a proteína de oxigênio nas hemácias do sangue.
Como resultado, as hemácias têm forma de foice e tendem a ficar presas nos vasos sanguíneos, causando fluxo sanguíneo reduzido e obstrução. Essa obstrução pode causar dor extrema, inchaço, problemas de visão e sensibilidade a infecções.
Fonte: Wikipedia
A solução do CRISPR para SCD é mudar o código genético das células-tronco que produzem as células sanguíneas do paciente. Nesta abordagem “ex‑vivo”, as células-tronco modificadas em laboratório são então reinjetadas no paciente, ao invés de serem modificadas diretamente.
Eles utilizam a edição genética CRISPR para modificar algumas dessas células-tronco e substituir a hemoglobina deficiente pela hemoglobina fetal (HbF), que está naturalmente presente em todas as pessoas antes do nascimento e tem maior afinidade por oxigênio que a hemoglobina adulta.
O mesmo método pode ser usado para curar outra doença sanguínea, a beta‑talassemia. Essa doença é causada pela falta de hemoglobina suficiente no paciente. Adicionar HbF suficiente pode resolver esse problema também.
Fonte: Healthline
Aprovação pela FDA e Comercialização
A terapia para SCD foi aprovada em 2023 e comercializada sob o nome de marca CASGEVY e o nome técnico exa‑cel.
Ela abrange um mercado endereçável de 60.000 pacientes nas áreas onde está aprovada (incluindo EUA e UE), tornando‑se a primeira chance credível de erradicar essas duas doenças.
Outras aprovações são esperadas nos mercados do Oriente Médio (mais 23.000 pacientes potenciais apenas no Bahrein e na Arábia Saudita), e mais vendas de mercados fora dos EUA. Para apoiar isso, a empresa tem organizado a expansão de sua capacidade de fabricação, com um acordo com o produtor de medicamentos Lonza.
Fonte: CRISPR Therapeutics
O tratamento Exa‑cel / CASGEVY resultou em 94,2% dos pacientes com beta‑talassemia alcançando independência de transfusões, e 97,4% dos pacientes com doença falciforme, um número ainda mais impressionante, pois este é o primeiro tratamento que cura de forma confiável, em vez de apenas tratar os sintomas.
Pipeline da CRISPR Therapeutics
Além da terapia ex‑vivo para doenças sanguíneas, a CRISPR Therapeutics tem trabalhado em mais aplicações da tecnologia CRISPR. A longo prazo, isso deve tornar a empresa especialista na tecnologia com mercados diversificados.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Edição Gênica In‑Vivo
Um passo importante será testar a edição gênica in‑vivo para doenças sanguíneas, o que deve tornar o tratamento muito menos caro, mais tolerável para os pacientes e, de modo geral, mais eficiente ao modificar diretamente as células‑troncais na medula óssea. Também eliminaria a necessidade de instalações de fabricação extensas que cultivam em laboratório as células modificadas, já que a modificação genética ocorreria diretamente no corpo.
Fonte: Research Gate
A abordagem preferida da CRISPR Therapeutics para essa estratégia in‑vivo é usar Lipid NanoParticles (LNP) semelhantes aos usados em vacinas de mRNA. Os estudos em modelos animais de primatas estão em andamento, e esse método poderia, em última análise, alcançar mais de 400.000 pacientes em todo o mundo, pois poderia tratar outros distúrbios sanguíneos.
Uma vez dominada para as terapias de doenças sanguíneas, o progresso na edição gênica in‑vivo poderia ser aplicado a outros tipos de tratamento.
Em particular, doenças cardiovasculares e outras doenças raras são o foco da empresa, com um total de 6 diferentes moléculas/terapias em vários estágios de desenvolvimento no pipeline de P&D.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Entre as doenças potencialmente abordadas por essas terapias experimentais estão as doenças cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD), com até 4 milhões de pessoas nos EUA e Europa com dislipidemias genéticas e 14 milhões de pacientes de alto risco no total.
Neste caso, o conceito seria editar os genes das células hepáticas para que elas reduzam os níveis de colesterol e triglicerídeos, a causa raiz da ASCVD.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Doenças Raras
A CRISPR Therapeutics busca expandir para outras grandes doenças raras, como distrofias musculares (distrofia muscular de Duchenne – DMD e distrofia miotônica tipo I – DM1) e fibrose cística.
Essas doenças são bons alvos para a empresa, pois ainda são incuráveis e causadas por uma disfunção de um único gene. Elas também afetam, no total, muitas pessoas, mesmo que ainda sejam “doenças raras:
- 20.000 crianças nascem com DMD por ano.
- 25 crianças por 10.000 para DM1.
- 40.000 crianças e adultos vivem com fibrose cística apenas nos Estados Unidos.
No entanto, esses programas estão relativamente em estágio inicial e provavelmente impactarão os investidores da empresa apenas daqui a muitos anos.
Terapias contra o Câncer
Para combater o câncer, pode ser empregado um método chamado CAR‑T. Consiste em modificar geneticamente linfócitos (células brancas do sistema imunológico) para que detectem e destruam as células cancerosas. Faz parte do maior campo de “terapia de precisão”, previsto como uma oportunidade de US$ 4 trilhões.
Esse método implica edição gênica complexa, com as células de linfócitos frequentemente precisando ser editadas com 4‑5 genes adicionais diferentes para uma terapia.
A CRISPR Therapeutics está desenvolvendo 3 programas diferentes de CAR‑T. Os tipos de câncer alvo são muito diversos, desde cânceres sanguíneos até cânceres de rim, fígado, etc.
Fonte: CRISPR Therapeutics
As terapias contra o câncer são um mercado muito competitivo, mas a expertise da CRISPR em edição gênica pode lhe dar uma vantagem na melhoria das terapias padrão de CAR‑T, especialmente para cânceres que são resistentes aos tratamentos atuais.
Terapia para Diabetes
Este é de longe o maior mercado considerado pela CRISPR Therapeutics, e também potencialmente o mais lucrativo.
A ideia seria modificar as células pancreáticas para que possam produzir insulina sem serem destruídas pelo sistema imunológico (a causa raiz do diabetes tipo 1).
A CRISPR busca alcançar isso primeiro colocando as células modificadas em um dispositivo médico que seria implantado no paciente, criando um pâncreas artificial a partir das próprias células do paciente. Este procedimento está agora na fase 1 de ensaios clínicos.
Fonte: CRISPR Therapeutics
Outra estratégia para uma cura sem dispositivo utilizaria um tipo diferente de engenharia genética, para evitar completamente o sistema imunológico.
Esse protocolo foi inicialmente desenvolvido em conjunto com a Vertex Pharmaceuticals, mas desde então, a Vertex decidiu deixar a CRISPR conduzir este projeto sozinha. Portanto, atualmente, a empresa tem 2 terapias potenciais de diabetes totalmente próprias e uma colaboração legado com a Vertex.
Fonte: CRISPR Therapeutics
No entanto, essa colaboração gerou US$ 130 milhões em pagamentos iniciais e de marcos em 2023, com US$ 160 milhões ainda em receitas potenciais para marcos adicionais de pesquisa e desenvolvimento. Mais adiante, se a terapia for aprovada, a CRISPR também coletará royalties sobre o produto futuro.
Um motivo para Vertex ter desistido do acordo em janeiro de 2024 pode ser que prefira favorecer seu próprio programa totalmente próprio VX‑264, que usa um dispositivo protetor que eliminaria a necessidade de terapia imunossupressora por edição gênica ou outros meios.
Tecnologia de Edição Gênica
Além do desenvolvimento de terapias, a CRISPR Therapeutics também está trabalhando em novas propriedades intelectuais no campo da edição gênica. Isso inclui as nanopartículas lipídicas (LNP) para entrega de edição gênica a células hepáticas e outros órgãos para terapias in‑vivo mencionadas anteriormente.
Isso também abrange o CRISPR‑X, um sistema CRISPR‑Cas9 aprimorado focado em editar genes (mais do que substituí‑los), incluindo para entrega de DNA não viral e sistemas totalmente de RNA.
Conclusão
A CRISPR Therapeutics avançou rapidamente (segundo os padrões da indústria biotecnológica), passando de uma startup ambiciosa com uma tecnologia interessante, fundada e liderada por uma cientista vencedora do Prêmio Nobel, para se tornar um desenvolvedor comprovado de terapias inovadoras para doenças anteriormente mortais e incuráveis.
Nesse contexto, a aprovação do CASGEVY para doença sanguínea provavelmente será um primeiro passo, antes de mais sucessos com outras doenças genéticas, o que traria lucros à empresa apesar de seu enorme orçamento de P&D.
No entanto, os investidores provavelmente só se beneficiarão significativamente se a empresa conseguir um avanço sério em outros mercados, como, por exemplo, diabetes, tratamento de câncer ou causas raízes de doenças cardiovasculares.
Em todos os seus programas futuros, a velocidade com que a CRISPR Therapeutics pode levar seu novo tratamento ao mercado será um fator determinante. Especialmente porque outras empresas também estão perseguindo objetivos semelhantes; notavelmente a Editas Medicine de Jennifer Doudna (EDIT ) que teve que mudar para edição in‑vivo após a CRISPR Therapeutics “vencer a corrida” para aprovação da terapia ex‑vivo de SCD e beta‑talassemia.
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