Laboratório Virtual Inspirado em CRISPRi “CREME”, Destinado a Reduzir o Limite para Grandes Avanços

A Revolução CRISPR

CRISPR (Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaciadas) é uma ferramenta recentemente descoberta para edição genética. Permite edições genéticas muito precisas e direcionadas, e seus descobridores ganharam o 2020 Nobel Prize, história que exploramos em “Investindo em Conquistas do Prêmio Nobel – CRISPR para Engenharia Genética Precisa”.

Fonte: Lab Associates

O primeiro sistema CRISPR descoberto foi o CRISPR-Cas9, e muitos sistemas CRISPR modificados foram descobertos ou criados desde então. Você pode ler mais sobre os detalhes técnicos do CRISPR em nosso artigo “O que é CRISPR-Cas12a2? & Por que é importante?”

O CRISPR está na vanguarda da revolução genômica, com as primeiras terapias genéticas usando-o agora sendo aprovadas para doenças sanguíneas, algo que exploramos em profundidade em “Terapias Genéticas para Anemia Falciforme Aprovadas pela FDA Destacando o Potencial das Tecnologias CRISPR/Cas9”.

Desde sua descoberta, encontrar como aproveitar o CRISPR para modificar um gene ou sequência de DNA específico tem sido uma tarefa árdua, exigindo muita expertise e trabalho manual. Mas isso pode mudar, graças ao rápido desenvolvimento de ferramentas de IA.

CRISPR e IA

O primeiro passo na fusão de IA com a tecnologia CRISPR foi dado há alguns meses, com “OpenCRISPR-1”, um IA de código aberto criado para projetar um sistema CRISPR personalizado para situações específicas (siga o link para nosso artigo associado).

Agora, um novo passo está acontecendo com o CREME (Modelo de Explicações de Elementos Cis‑Regulatórios). O CREME pode percorrer in‑silico milhares, ou centenas de milhares, de mutações possíveis e avaliar seu potencial terapêutico.

Este estudo foi conduzido no Simons Center for Quantitative Biology, Cold Spring Harbor Laboratory, Nova York por Shushan Toneyan & Peter K. Koo, e publicado na Nature Genetics sob o título “Interpretando interações cis‑regulatórias a partir de redes neurais profundas em larga escala”.

Peter Koo – Fonte: CSHL

Escalando o CRISPRi

O que o sistema de IA CREME faz é uma versão virtual do CRISPi, ou interferência CRISPR.

CRISPRi é um método para reduzir genes específicos sob demanda usando a tecnologia CRISPR, usá‑lo para criar algo semelhante aos métodos de RNAi (interferência por RNA).

Em teoria, o CRISPRi pode fornecer insights muito valiosos sobre funções gênicas e suas conexões com sinalização celular, vias metabólicas, respostas hormonais e do sistema imunológico, etc.

Na prática, o CRISPRi consome muito dinheiro e tempo, limitando suas aplicações reais. Então, foi daí que surgiu a ideia de primeiro simular o CRISPRi através de IA, antes de decidir quais valem a pena explorar.

CREME permite que cientistas façam mudanças semelhantes em um genoma virtual e preveem seus efeitos na atividade gênica. Em outras palavras, é quase como uma versão de IA do CRISPRi.

“Na realidade, o CRISPRi é incrivelmente desafiador de executar no laboratório. E você está limitado pelo número de perturbações e pela escala.

Mas como estamos fazendo todas as nossas perturbações [virtualmente], podemos expandir os limites. E a escala dos experimentos que realizamos é sem precedentes — centenas de milhares de experimentos de perturbação.”

Peter Koo – Professor Assistente no Cold Spring Harbor Laboratory.

Compreendendo o Genoma em Larga Escala

Existem pelo menos milhões de mutações que podem ser de interesse para pesquisa em genética e genômica. Então isso é muito parecido com procurar uma agulha num palheiro.

E apesar do progresso no sequenciamento genômico, multiômicas, e automação de laboratório, testar ideias potenciais uma a uma ainda é muito demorado.

O CREME, ao contrário, transforma esse processo em milhares de experimentos virtuais com o clique de um botão. Isso pode ser usado para começar a identificar e entender regiões‑chave do genoma.

Sinergia das IAs

Uma tendência crescente no uso de IA para pesquisa fundamental é aproveitar várias IAs ultra‑especializadas em um único projeto de pesquisa.

Isso porque cada IA geralmente é projetada para fazer apenas uma tarefa específica. A saída de uma IA pode se tornar a entrada de outra IA, para obter mais insights em velocidade ultra‑alta.

Nesta pesquisa, combinaram o CREME com outra ferramenta de IA, Enformer, uma IA do Google capaz de prever como a sequência de DNA influencia a expressão gênica.

A combinação das duas IAs permitiu que a equipe de Peter Koo descobrisse uma série de regras genéticas que o Enformer aprendeu ao analisar o genoma.

Esta é uma descoberta importante, pois na prática, muitas IAs são um tanto quanto “caixa‑preta” sem indicação clara de como a rede neural profunda chega às suas conclusões.

Isso também pode ajudar a tornar as técnicas de RNAi e CRISPRi mais precisas:

“Entender as regras da regulação gênica lhe dá mais opções para ajustar os níveis de expressão gênica de forma precisa e previsível,”

Peter Koo – Professor Assistente no Cold Spring Harbor Laboratory.

No geral, essas novas ferramentas de IA provavelmente entregarão novos alvos terapêuticos e contribuirão para uma compreensão geral melhor de como o genoma funciona.

Não Precisa de um Laboratório?

Outro efeito dessas ferramentas digitais é que elas podem abrir caminho para pesquisadores, que não têm acesso a instalações para fazer laboratórios genéticos avançados, contribuírem com novas descobertas.

Nem todas as mentes mais brilhantes em biologia e medicina necessariamente têm acesso a orçamentos de milhões de dólares e laboratórios de ponta. Também sabemos da história da ciência que, às vezes, as ideias mais transformadoras vêm de fora da pesquisa convencional.

Portanto, não só ferramentas de IA como o CREME podem ajudar pesquisadores que já trabalham com CRISPR e outras ferramentas de transformação genômica, mas também podem capacitar outros cientistas com ideias novas, especialmente em instituições de pesquisa não‑ocidentais que podem ter menos financiamento.

Por exemplo, poderíamos ver CRISPR e CRISPRi mais amplamente usados na agricultura ou biologia sintética.

Investindo em CRISPR

Com a aprovação da primeira terapia genética usando CRISPR, o foco do investimento em CRISPR tem sido em doenças raras e terapia gênica.

Mas a tecnologia é muito mais versátil que isso, com potencial em terapia contra o câncer, doenças metabólicas, envelhecimento, agricultura, biologia sintética, etc.

Você pode investir em empresas de CRISPR através de muitas corretoras, e pode encontrar aqui, no securities.io, nossas recomendações para as melhores corretoras nos Estados Unidos, Canadá, Austrália, Reino Unido, bem como em muitos outros países.

Se você não está interessado apenas em empresas de CRISPR, pode também olhar para ETFs de biotecnologia como WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH), ou First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT)  que proporcionarão uma exposição mais diversificada para capitalizar a crescente economia biotecnológica.

Ou confira nosso artigo sobre “Top 5 Empresas de CRISPR para Investir”.

Empresas de CRISPR

1. CRISPR Therapeutics

O que diferencia a CRISPR Therapeutics (CRSP ) é a equipe de fundadores de alto nível, incluindo a Dra. Emmanuelle Charpentier, cuja pesquisa seminal revelou os mecanismos chave da tecnologia CRISPR‑Cas9, estabelecendo a base para o uso do CRISPR‑Cas9 como uma ferramenta de edição gênica versátil e precisa. Vários prêmios reconheceram seu trabalho, incluindo o Breakthrough Prize in Life Science.

A CRISPR Therapeutics está desenvolvendo uma plataforma de edição gênica CRISPR/Cas9 eficiente e versátil para terapias que tratam hemoglobinopatias, câncer, diabetes e outras doenças.

A primeira terapia que estavam avançando era direcionada às doenças sanguíneas β‑talassemia e anemia falciforme.

Eles já foram aprovados sob o nome comercial de Casgevy e para ambas as aplicações. O primeiro programa alogênico CAR‑T da empresa, direcionado a malignidades de células B, também está em ensaios clínicos.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Embora a anemia falciforme seja uma doença com um mercado possivelmente pequeno, uma vez que a tecnologia esteja madura eles podem avançar para direcionar outros vetores de doença.

Os avanços na tecnologia CRISPR como o CREME podem ser uma grande vantagem para empresas com produtos aprovados como a CRISPR Therapeutics e sua parceira Vertex. Com um novo sistema CRISPR aprimorado, eles poderiam, em alguns anos, atualizar as terapias de β‑talassemia e anemia falciforme. Isso também renovaria a propriedade intelectual e patentes associadas, permitindo que o Casgevy seja um produto lucrativo por mais tempo.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

A empresa produz organismos sob demanda para aplicações específicas. Ela diversificou amplamente suas aplicações com muitos programas de pesquisa e parcerias:

• Canabinoides
• produção de vacinas de mRNA e medicamentos de ácidos nucleicos
• Proteínas alimentares
• Produção de fertilizante biológico em parceria com a Bayer
• Micróbios programáveis para doenças intestinais
• Biorremediação de microplásticos
• Detecção de biosegurança e patógenos
• Reciclagem de resíduos e contaminantes

Muitas dessas modificações dependem de CRISPR ou tecnologias de edição gênica semelhantes, notavelmente suas terapias de células CAR‑T contra o câncer.

Ao fornecer uma plataforma pronta para engenharia celular, a Ginkgo está se tornando um fornecedor chave na indústria biotecnológica, indo além da indústria farmacêutica e entrando na agricultura, biosegurança e processos químicos industriais. Ela fornece expertise e rapidez e pode ajudar a reduzir custos fixos e a quantidade de CAPEX necessária para um projeto de pesquisa.

Isso é demonstrado pela variedade muito diversa de clientes e parceiros que a empresa teve nos últimos anos.

Fonte: Gingko Bioworks

É uma ação atraente para investidores que buscam apostar em tecnologias de edição gênica e engenharia celular, mas não em uma aplicação em particular. Isso também costuma ser mais interessante para investidores focados em crescimento.

O surgimento de ferramentas de código aberto e gratuitas como CREME, Enformer e OpenCRISPR-1 pode ser um impulso massivo para empresas como a Ginkgo, que estão mais focadas em desenvolver dezenas ou centenas de organismos e células customizados do que em promover uma versão específica do CRISPR ou uma terapia em particular.

Dessa forma, ela poderia rapidamente aproveitar técnicas CRISPR específicas a uma espécie de planta ou mais eficazes em alguns genes de canabinoides, enzimas que degradam plástico, etc.