Multiômicas São O Próximo Passo Na Biotecnologia

A Revolução Genômica

A genômica tem contribuído para avanços na medicina e na agricultura, ao lado de muitas outras áreas. Conhecer sequências genéticas ajuda a investigar alvos e mecanismos, e algumas técnicas permitem editar o DNA. Um exemplo é Casgevy, primeira terapia aprovada a utilizar CRISPR, com preço de tabela informado nos EUA de 2,2 milhões de dólares. O preço de tabela não equivale ao custo final de todo tratamento para cada paciente.

O genoma contém informação genética, mas não descreve sozinho tudo o que ocorre numa célula. A expressão dos genes, as proteínas, seus estados químicos e o ambiente celular também importam. A comparação com um dicionário é uma metáfora; o DNA não apresenta simplesmente a “ortografia de cada proteína”, pois há regiões regulatórias, RNAs não codificantes e processamento das moléculas.

Da genômica à multiômica

A complexidade de até uma única célula, e ainda mais de um corpo humano inteiro, é a razão pela qual são necessários métodos analíticos mais avançados que a genômica. E há muitos:

• Transcriptômica: estudo dos transcritos de RNA, incluindo mRNA e, conforme o método, outros tipos de RNA.
• Proteômica: estudo das proteínas e de suas modificações. A adição de açúcares é um exemplo de modificação pós-traducional, não a definição de todas elas.
• Metabolômica: estudo dos pequenos metabólitos e das alterações em seu conjunto; não significa analisar indiscriminadamente toda substância química.
• Epigenômica: estudo de marcas e estados regulatórios associados ao DNA e à cromatina que não alteram a sequência de bases.
• Microbiômica: estudo das comunidades microbianas, de seus genes e funções em determinado ambiente, que pode ser o corpo humano ou outro habitat.
• Multiômica de célula única: a análise multiômica em células individuais.
• Biologia espacial: análise da localização de moléculas e células no tecido. Pode ser bidimensional ou tridimensional; nem todo método mede mRNA, proteína e células simultaneamente.

Os métodos geram informações complementares, com dificuldades e limitações próprias. Integrá-los pode esclarecer relações entre níveis biológicos, mas nem todo experimento precisa ou consegue combinar todos os métodos.

Quando combinados, permitem análises de “multiômicas”.

Uma Explosão de Dados Multiômicos

Proteômica

A capacidade de medir proteínas aumentou, embora cobertura, precisão e custo variem com a plataforma.

O gráfico da ARK Invest resume tendências de capacidade e custo de ensaios. Medidas de proteínas por hora, proteínas distintas por amostra e observações totais não são equivalentes. A queda ilustrativa de 1.000 para 100 dólares por amostra entre 2011 e 2023 corresponde a cerca de 17,5% ao ano em cálculo composto, não 23%; comparações entre ensaios exigem o mesmo escopo.

Fonte: ARK Invest

Essas técnicas podem apoiar a descoberta de biomarcadores e terapias de precisão, mas nem todo achado se torna um teste clínico ou tratamento. Discutimos o tema em “Terapias de precisão para doenças difíceis de tratar — uma oportunidade de 4 trilhões de dólares?”.

Transcriptômica

Os mRNAs transportam instruções usadas na produção de proteínas. Sua abundância e processamento ajudam a estudar a expressão gênica, mas não determinam sozinhos a quantidade ou atividade de todas as proteínas.

Medições em conjunto de muitas células podem esconder diferenças entre tipos celulares. Métodos de célula única ajudam a separar essa heterogeneidade, embora também tenham ruído e limitações de amostragem.

A análise de RNA de célula única ajuda a identificar estados e populações celulares relacionados ao câncer. Ela não revela automaticamente um único gene responsável por todo câncer nem substitui a validação funcional.

Fonte: ARK Invest

Outras -ômicas

Embora mais recentes, os outros métodos analíticos não são menos promissores.

Biologia espacial permite investigar onde estão células e moléculas e como se organizam no tecido. Muitos ensaios exigem amostras fixadas e não acompanham interações em tempo real. Discutimos o tema em “Biologia Espacial: Nanostring vs. 10x Genomics (TXG ) ”.

Microbiômica pode apoiar estudos de relações entre micróbios e saúde. Associações entre microbioma intestinal e autismo não provam causalidade ou estabelecem uma terapia. Há estudos exploratórios sobre transferência de microbiota e sintomas gastrointestinais e comportamentais, mas não constituem, por si só, comprovação de tratamento aprovado ou de benefício garantido para o autismo.

Epigenômica poderia se tornar o próximo passo das terapias de precisão, com a possibilidade de ajustar finamente a expressão gênica de células cancerosas, por exemplo.

Fonte: National Library of Medicine

A reprogramação epigenética também é investigada em pesquisas sobre envelhecimento. Não é uma forma comprovada de reverter o envelhecimento humano. Veja nosso artigo “Envelhecimento é uma Parte da Vida – Isso Não Significa que Não Podemos Lutar”.

IAs Para Ajudar a Processar Dados Multiômicos

O resultado da diminuição dos custos e do aumento da capacidade de análise multiômica é uma enxurrada de dados como nunca antes. Está se tornando rapidamente além da capacidade de qualquer pesquisador de filtrar esses dados manualmente para encontrar pontos relevantes.

Felizmente, a revolução multiômica está ocorrendo enquanto a IA se torna cada vez mais capaz.

Inteligência artificial, aprendizado de máquina (IA/ML) e automação podem ajudar na descoberta de medicamentos. Triagem e simulação computacional não substituem toda validação experimental ou clínica. A projeção da ARK de cerca de 820 bilhões de dólares em 2023 para 4,5 trilhões em 2030, aproximadamente 26% ao ano, é um cenário de mercado, não uma consequência garantida do uso de IA.

Fonte: ARK Invest

Mas a descoberta de medicamentos é apenas o primeiro passo. A IA também pode ser usada para prever as propriedades químicas de novas moléculas ou proteínas, como a ferramenta de IA “Distributional Graphormer” da Microsoft.

Fonte: Microsoft

Modelos podem estimar propriedades e riscos de toxicidade, mas não eliminam a necessidade de testes apropriados. Plataformas organ-on-a-chip usam células e microambientes experimentais; não são apenas simulações computacionais. Automação e ensaios laboratoriais podem complementar os modelos.

Por fim, IAs e a integração de TI podem melhorar os projetos de ensaios clínicos, com ensaios mais adaptativos, mais biomarcadores monitorados ou até ensaios descentralizados.

Fonte: ARK Invest

Ações de Multiômicas

1. Pacific Biosciences (PacBio)

A PacBio desenvolve tecnologias de sequenciamento, incluindo leituras longas de alta precisão. O desempenho relativo depende do ensaio, cobertura, tipo de variante e objetivo da análise.

A posição da PacBio na carteira do ARK Genomic Revolution ETF citada no artigo era histórica; a composição e a ordem das participações mudam.

PacBio adquiriu a Omniome em 2021, incorporando tecnologia de leitura curta por sequencing by binding (SBB). Leituras longas e curtas usam plataformas diferentes. Em 2023, anunciou a aquisição da Apton, em transação com valor potencial de até 110 milhões de dólares, incluindo contraprestação inicial e pagamento adicional condicionado a um marco. A proposta era acelerar uma plataforma de leitura curta e alto rendimento.

Fonte: PacBio

A PacBio lançou comercialmente Onso e Revio em 2023. Ao comentar as encomendas iniciais do Revio, a empresa descreveu seu anúncio como o “melhor início da história da PacBio”. O Onso usa leitura curta; o Revio utiliza leitura longa HiFi. A capacidade anunciada de cerca de 1.300 genomas humanos por ano depende de cobertura, utilização e fluxo de trabalho. Não é capacidade diagnóstica garantida para qualquer laboratório.

A expressão “melhor início na história da PacBio” se referia ao anúncio do Revio, não a uma medida independente da precisão do Onso. A plataforma de alto rendimento baseada em SBB associada à Apton era um desenvolvimento de leitura curta, não substituta direta do Revio de leitura longa.

A PacBio projetava crescimento das leituras longas e anunciava vantagens de precisão em comparações específicas. “Dez vezes mais preciso” depende da referência e da medida utilizada; não é superioridade universal em qualquer aplicação.

Fonte: PacBio

O custo útil de uma análise inclui preparo, sequenciamento, computação, interpretação e possíveis exames adicionais. Todas as leituras exigem processamento, e não se pode afirmar que todo genoma de leitura curta de 500 dólares custará necessariamente 1.500 dólares para uso diagnóstico.

Da mesma forma, um preço ilustrativo de 950 dólares para leitura longa não garante menor custo total em todo diagnóstico. A comparação precisa de cobertura, escala e objetivos equivalentes.

Metas de participação de mercado e vantagens esperadas pela administração eram projeções. A adoção clínica depende de desempenho, validação, custos e concorrência.

Embora a PacBio esteja principalmente focada em sua competição de décadas com a Illumina, ela também pode ter que enfrentar a Oxford Nanopore no mercado de diagnóstico/sequência longa.

2. 10x Genomics

A 10x Genomics fornece ferramentas de célula única e análise espacial. A localização de RNA e outras moléculas ajuda a estudar tecidos, mas cada plataforma tem resolução, cobertura e requisitos próprios.

Fundada em 2012, a empresa tem Serge Saxonov entre seus cofundadores. Sua experiência anterior inclui a 23andMe.

A posição no ARK Genomic Revolution ETF mencionada no artigo também era uma informação de carteira histórica, não permanente.

A 10x Genomics combinou pesquisa interna e aquisições. Em 2018, comprou a Spatial Transcriptomics, cuja tecnologia contribuiu para a plataforma Visium. Valores acumulados de investimento em P&D dependem da data de referência.

As aquisições de ReadCoor e Cartana, em 2020, contribuíram para o desenvolvimento da plataforma Xenium de análise espacial in situ. Não se tratou da compra de um produto Xenium já pronto e comercializado naquele ano.

A companhia já oferecia tecnologias de célula única antes de 2020. A plataforma Chromium faz parte dessa evolução; o Chromium X foi apresentado em 2021. Não é correto dizer que a plataforma inteira surgiu apenas em 2020.

Por meio da aquisição da Tetramer Shop em 2021, a 10x Genomics também lançou BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) em 2022. Ela permite que os pesquisadores identifiquem componentes do sistema imunológico em detalhe. Isso pode ser muito impactante na pesquisa sobre imunidade e novas doenças.

Cronologia de aquisições da 10x Genomics — fonte: 10x Genomics

A empresa se envolveu em disputas de patentes com a NanoString, incluindo decisões em 2023. Ordens judiciais têm escopo e duração específicos e podem ser alteradas em recurso; não devem ser descritas como proibição permanente e atual de venda na maior parte da Europa.

Em outro desenvolvimento, a NanoString pediu proteção sob o Chapter 11 em fevereiro de 2024 e explorou opções de venda. Não é adequado atribuir toda a situação financeira a uma única decisão judicial sem demonstrar o nexo.

NanoString acusou a 10x Genomics de mover seus processos “com o aparente objetivo de reduzir o cenário competitivo para diferentes plataformas de biologia espacial em detrimento do bem público”.

A 10x Genomics atua em um mercado de pesquisa competitivo. Sua posição dependerá de inovação, preços, desempenho, propriedade intelectual e adoção.

As plataformas têm forte uso em pesquisa, mas a passagem de uma descoberta para um teste clínico rotineiro exige validação e, quando aplicável, autorização. Uma base instalada maior pode gerar demanda por consumíveis, mas não garante crescimento da receita ou lucratividade.