Illumina contra Pacific Bioscience: Escolhendo a Empresa de Sequenciamento de Genoma de Próxima Geração

Sequenciamento de Genoma de Próxima Geração

Medicine is on the verge of a revolution driven by an exponentially growing knowledge of the human genome.

Um genoma é a sequência genética completa de uma pessoa. O primeiro genoma humano foi sequenciado em 2003 após 13 anos de trabalho árduo. O projeto custou $3B. Em 2007, custaria “only” $1M to sequence a full genome. Em 2014, apenas $1,000. Hoje, o custo está em torno de $600.

Você pode ter ouvido falar da Lei de Moore, que tornou os computadores parte do nosso dia a dia. No entanto, a diminuição dos custos genômicos tem sido ainda mais espetacular.

Esse progresso foi possibilitado por NGS: Next Generation Sequencing. Ele usa o avanço dos chips de silício, mas em vez de ler código binário, lê código genético. E quanto mais avançava a fabricação de chips de silício, mais eficiente o NGS se tornava.

This dramatic decline in costs had 2 consequences:

• Um fluxo de dados, com cada vez mais genomas sequenciados, abrangendo todas as ancestries e possíveis patologias. Algo que ferramentas de IA e big data estão começando a utilizar.
• A possibilidade de usar a genômica como ferramenta diagnóstica em pacientes.

Fonte: Illumina

Ter o mapa genético completo de uma pessoa facilita muito encontrar o que está funcionando ou não em seu corpo. Por exemplo, poderíamos comparar o genoma de células saudáveis ao genoma de células cancerosas.

Os pesquisadores também poderão fazer análises em larga escala e descobrir o que torna uma pessoa vulnerável a desenvolver a doença de Alzheimer quando outros não são.

And this is not all. The same technology that was used to do the sequencing of the genome’s DNA can also be used to create whole new scientific fields:

• Metagenômica: sequenciamento do genoma das bactérias que vivem em nossos intestinos e têm um enorme impacto em nossa saúde.
• Transcriptomas & Epigenética: se o genoma é o plano, os transcriptomas são como o plano é usado na prática e em tempo real. Isso provavelmente será muito relevante para resolver muitas doenças incuráveis e problemas metabólicos.
• Agrigenômica: uso da genômica para melhorar os rendimentos agrícolas e a produtividade de animais de fazenda.
• Estudos ecológicos: avaliação precisa da saúde de um ecossistema e sua diversidade genética.
• Biologia Sintética: a criação de novos genes, características ou organismos inteiros com um propósito específico: por exemplo, bactérias que comem plástico ou algas que produzem biocombustível.

Histórico das Empresas

As I said, NGS relies on modified silicon chips designed to read DNA in an automatized process. Only 2 companies are dominating the field: Illumina and Pacific Bioscience of California (Which I will refer to as PacBio for brevity’s sake).

A Illumina foi fundada em 1999, e a PacBio em 2004.

A vantagem de ser pioneiro favoreceu fortemente a Illumina por muito tempo. Hoje, a capitalização de mercado da Illumina é de $34B while PacBio’s is $2.5B. Illumina currently has 21,000 machines working worldwide, while PacBio has more than 1,000.

No geral, a Illumina é a empresa dominante no setor, e tentou se tornar um monopólio. Em 2019, a Illumina tentou adquirir a PacBio por $1.2B, o que eliminaria sua única concorrente séria.

O acordo foi bloqueado pela Federal Trade Commission devido a preocupações sobre a manutenção da concorrência. Considerando a avaliação atual da PacBio, isso também foi benéfico para os acionistas da empresa.

Ambas as empresas operam um modelo de negócios semelhante ao dos computadores mainframe na década de 1980. As máquinas de sequenciamento custam $1M or more and are complex to operate, requiring significant training and experience. As a result, their main customers are very large hospitals, universities, and large pharmaceutical companies.

We are now entering the genomic equivalent of the 1990s for the computer industry. Easier to operate and cheaper sequencers are opening new markets in diagnostic, smaller research institutes, and all hospitals.

The more costs decrease, the more we will see genomic entering into smaller testing facilities. This is very similar to the way PCR machines have evolved, going from research tools to mass utilization, like during the pandemic.

It is expected that by 2027, oncology will quadruple its use of NGS for diagnostics, going from 2% to 8%. It should also double for genetic testing and increase by half for reproductive health and research.

Even then, this would give NGS a market penetration of just 14% by 2027, leaving plenty of room for more market share growth compared to other technologies. This drives the growth for the NGS market at 18% per year, doubling by 2026-2027.

Fonte: Illumina

Fonte: PacBio

Tecnologia

The commercial dominance of Illumina does not mean its products are superior to PacBio. They have similar accuracy and similar costs. Both companies are also releasing groundbreaking new sequencing machines.

Fonte: Illumina

PacBio

PacBio has recently acquired Omniome, giving it an advantage in accuracy for reading very long or very short genetic sequences. Its Onso system will be specialized on short sequences, while its Revio HiFi System will be able to read long sequences and work 24/7, making it able to read 1,300 full human genomes per year (roughly 4/day).

A PacBio adquiriu recentemente a Omniome, dando-lhe uma vantagem em precisão para ler sequências genéticas muito longas ou muito curtas. Seu sistema Onso será especializado em sequências curtas, enquanto o sistema Revio HiFi poderá ler sequências longas e operar 24/7, permitindo ler 1.300 genomas humanos completos por ano (aproximadamente 4/dia).

Pacbio expects long sequences to grow much quicker than the broader NGS market and claims its systems are 10x more accurate than the competition.

Fonte: PacBio

I would add that PacBio’s marketing strategy on this product is rather aggressive, directly attacking Illumina’s equivalent products, as you can see in this article.

Interessantemente, isso também poderia reduzir o custo total do sequenciamento de genomas. Sem entrar em detalhes técnicos, sequências curtas precisam ser remontadas em um todo abrangente. Assim, um genoma de leitura curta de $500 pode rapidamente precisar de análises adicionais que custam $1000 para ser realmente útil como ferramenta diagnóstica.

So a $950 Revio long sequence analysis, being more accurate, avoids this step and comes out cheaper for diagnostic application.

Illumina

Illumina is launching the NovaSeq X, expected to be sold out for the whole of 2023. The goal of the NovaSeq X series is to create a massive amount of new data.

A Illumina está lançando o NovaSeq X, que se espera estar esgotado durante todo 2023. O objetivo da série NovaSeq X é gerar uma quantidade massiva de novos dados.

This comes in combination with the Illumina systems running on an open platform and standardized data format, allowing for better comparison between scientific studies and more collaboration between researchers.

Sobre aquisições, a Illumina tem tentado recomprar um spin‑off de sua própria empresa, chamado Grail. A Grail pode detectar câncer muito cedo apenas a partir de uma amostra de sangue (biópsia líquida). Isso poderia ser uma verdadeira revolução médica. A empresa foi desmembrada em 2016 e desde então levantou $2B. A Illumina está pronta para pagar 9.7B to buy it all back.

The problem is that the deal was blocked by the European Commission to avoid Illumina having a monopole on liquid biopsy. The American FTC also had objections about it. Illumina ignored it all and acquired it anyway.

Now, Illumina had to put aside a $609M for possible fine by the EU. And might be forced by regulators to spin off Grail again at significant losses. This reflects badly on Illumina’s management, as they should have, first, never spun off Grail and, second, managed better the acquisition and regulatory risk.

Strategic difference between the two GNS leaders

Em termos gerais, parece que a PacBio finalmente está desenvolvendo uma estratégia distinta de ser apenas uma seguidora da Illumina, focando em dados de alta confiabilidade em comparação com a coleta de dados em maior escala da Illumina. Isso também é resultado de o mercado amadurecer o suficiente para que usuários mais sofisticados surjam, bem como aplicações de nicho como o sequenciamento longo agora ser grande o bastante para justificar máquinas dedicadas.

Maintaining the analogy to the tech industry, if Illumina is the giant, all‑purpose Microsoft (MSFT ) of genomics, PacBio is turning into a specialized, high‑performance Apple (AAPL ) of genomics.

Comparações de Negócios

Situação Competitiva

PacBio focus on high‑precision long‑sequence analysis should give it an edge in diagnostics for the next few years. PacBio management believes this could boost the company’s market penetration in human genomics from 5% to 10% and in oncology (cancer) from 1% to 5%.

O foco da PacBio em análise de sequências longas de alta precisão deve lhe dar uma vantagem em diagnósticos nos próximos anos. A gestão da PacBio acredita que isso pode aumentar a penetração de mercado da empresa em genômica humana de 5% para 10% e em oncologia (câncer) de 1% para 5%.

Those targets might be a little aggressive, but I do believe that PacBio has, for now, an edge on clinical analyses benefitting from long sequencing methods.

Essas metas podem ser um pouco agressivas, mas acredito que a PacBio tem, por enquanto, uma vantagem nas análises clínicas que se beneficiam de métodos de sequenciamento longo.

Illumina’s advantage seems to be more on costs. The NovaSeq X system is expected to bring full genome analysis to $200. This level has long been forecasted as the price needed for clinicians to start doing routine genome sequencing.

A vantagem da Illumina parece estar mais nos custos. Espera‑se que o sistema NovaSeq X traga a análise de genoma completo por $200. Esse nível há muito tempo era previsto como o preço necessário para que os clínicos começassem a fazer sequenciamento de genoma de rotina.

This is also a price low enough to justify some countries doing genome sequencing for their whole population, maybe starting with every newborn. Overall, this should boost the market for NGS massively.

Esse também é um preço baixo o suficiente para justificar que alguns países façam sequenciamento de genoma para toda a sua população, talvez começando com cada recém‑nascido. No geral, isso deve impulsionar massivamente o mercado de NGS.

I personally expect the demand growth might surprise everybody, including the management of Illumina and PacBio. Quite in the same way that the rise of PC caught everybody by surprise in the early 1990s. I would not be surprised that in 10 years, we routinely check out genome data to help design customized diets, optimize drug dosage, or calculate our vulnerability to specific infectious diseases or cancer.

Pessoalmente, espero que o crescimento da demanda surpreenda a todos, inclusive a gestão da Illumina e da PacBio. De forma semelhante ao modo como a ascensão dos PCs surpreendeu a todos no início dos anos 1990. Não ficaria surpreso se em 10 anos, verificássemos rotineiramente dados genômicos para ajudar a projetar dietas personalizadas, otimizar dosagens de medicamentos ou calcular nossa vulnerabilidade a doenças infecciosas específicas ou ao câncer.

Avaliação

Illumina stock price is more than 50% down since its peak in julho de 2021 and has gone sideways for the last 6 months. Even then, it is still rather expensive at a price‑to‑sales ratio of 7.3.

O preço das ações da Illumina está mais de 50% abaixo de seu pico em julho de 2021 e tem se mantido estável nos últimos 6 meses. Mesmo assim, ainda está relativamente caro com um índice preço/vendas de 7,3.

It has been growing revenues at 14.1% yearly over the last 10 years and is still growing aggressively.

Tem crescido a receita em 14,1% ao ano nos últimos 10 anos e continua crescendo agressivamente.

ILMN Gráfico de preços

The question about the stock is more about immediate profitability. The cost of Grail acquisition and possible EU fine of up to 10% of the company’s turnover + forcing Grail spin‑off loom over the stock.

A questão sobre a ação está mais relacionada à rentabilidade imediata. O custo da aquisição da Grail e a possível multa da UE de até 10% do faturamento da empresa + a obrigação de desmembrar a Grail pairam sobre a ação.

Still, the company controls the large majority of the NGS market, which is poised to double in 4‑5 years. It also has by far the largest budget for R&D and is on the verge of dividing the cost per genome by another 3x. So, as long as the company continues to perform in terms of price/genome, I expect it to stay the standard in most genomic research and for general medical purposes.

Ainda assim, a empresa controla a grande maioria do mercado de NGS, que está prestes a dobrar em 4‑5 anos. Também possui, de longe, o maior orçamento para P&D e está à beira de dividir o custo por genoma por mais 3 vezes. Portanto, enquanto a empresa continuar a ter desempenho em termos de preço/genoma, espero que permaneça o padrão na maioria das pesquisas genômicas e para fins médicos gerais.

PacBio had an even more eventful stock price action in the last 2 years.

Em junho de 2020, estava em $3.73/share.  In junho de 2021, it was at $34.97, boosted by the overall surge in biotech and genetic testing triggered by the pandemic.  To then fall back to $4.37 in julho de 2022 and recover to today’s $11.21.

PACB Gráfico de preços

The company’s long‑term growth profile is “only” 9.9% growth of revenues in the last 5 years.

O perfil de crescimento de longo prazo da empresa é de “apenas” 9,9% de crescimento da receita nos últimos 5 anos.

By all metrics, PacBio seems more richly valued than Illumina: its sales‑to‑price ratio is a very elevated 18.3; since 2017, it had only one year with profit in 2020, with the other registering losses in free ash flow and net income.

Por todos os indicadores, a PacBio parece estar mais valorizada que a Illumina: seu índice de vendas/preço é muito elevado, 18,3; desde 2017, teve apenas um ano de lucro em 2020, com os demais registrando perdas no fluxo de caixa livre e no lucro líquido.

Thanks to a large $900M investment by Softbank in 2021, the company is not at any risk of running out of cash, even if not currently profitable.

Graças a um grande investimento de $900M da Softbank em 2021, a empresa não corre risco de ficar sem caixa, mesmo não sendo atualmente lucrativa.

Qual escolher?

From a technical standpoint, both companies are great. They have very advanced technology and no real competitors except for each other.

Do ponto de vista técnico, ambas as empresas são excelentes. Elas possuem tecnologia muito avançada e não têm concorrentes reais, exceto entre si.

Some startups are obviously trying to break in, like, for example, Ultima Genome, but this will be a tough battle to enter a very conservative market, as the struggle of PacBio to grow out of Illumina’s shadow illustrates.

Algumas startups obviamente estão tentando entrar, como, por exemplo, a Ultima Genome, mas será uma batalha difícil entrar em um mercado muito conservador, como ilustra a luta da PacBio para crescer fora da sombra da Illumina.

I have used the analogy to tech companies in the 1980s‑1990s. I think Illumina is similar to Intel (INTC ) or Microsoft at that period. They have great core technology and the advantage of a massive user base, de facto setting the standards for the industry.

Usei a analogia com empresas de tecnologia dos anos 1980‑1990. Acho que a Illumina é semelhante à Intel ou Microsoft naquela época. Elas têm ótima tecnologia central e a vantagem de uma base de usuários massiva, de fato definindo os padrões da indústria.

The complaints of regulatory authorities remind me of how Microsoft was accused of being too large and too powerful at the time. How the situation around the Grail acquisition gets sorted out might be a catalyst for lower price or it bouncing back.

As reclamações das autoridades regulatórias me lembram como a Microsoft foi acusada de ser grande demais e poderosa na época. Como a situação em torno da aquisição da Grail será resolvida pode ser um catalisador para preço mais baixo ou para sua recuperação.

Decreasing costs and new use cases drive the market growth, which Illumina can then capture in the majority. Due to its dominant position, it is also the prime beneficiary of a larger market on which to spread its fixed costs of manufacturing and R&D.

A diminuição dos custos e novos casos de uso impulsionam o crescimento do mercado, que a Illumina pode então capturar em sua maioria. Devido à sua posição dominante, ela também é a principal beneficiária de um mercado maior no qual distribuir seus custos fixos de fabricação e P&D.

In that context, investors in Illumina are likely to get good returns in the long run, benefitting from the persisting company’s dominant position. Risk‑averse investors might prefer to wait on definitive news about the Grail acquisition future before putting their money at risk.

Nesse contexto, investidores na Illumina provavelmente obterão bons retornos a longo prazo, beneficiando‑se da posição dominante persistente da empresa. Investidores avessos ao risco podem preferir aguardar notícias definitivas sobre o futuro da aquisição da Grail antes de arriscar seu dinheiro.

In contrast, PacBio is a riskier bet. It has always struggled to be profitable and could have been getting in financial trouble if not for the injection of cash in very favorable conditions by SoftBank at the height of the pandemic biotech rush.

Em contraste, a PacBio é uma aposta mais arriscada. Sempre teve dificuldades para ser lucrativa e poderia ter entrado em dificuldades financeiras se não fosse pela injeção de capital em condições muito favoráveis pela SoftBank no auge da corrida biotecnológica da pandemia.

Despite this troubled past, PacBio has been able to not only keep up with Illumina but even become technically superior to it in some aspects. Overall, I consider this an achievement in itself, as PacBio runs on an R&D budget vastly smaller than Illumina’s.

Apesar desse passado conturbado, a PacBio conseguiu não apenas acompanhar a Illumina, mas até se tornar tecnicamente superior a ela em alguns aspectos. No geral, considero isso uma conquista em si, já que a PacBio opera com um orçamento de P&D muito menor que o da Illumina.

Because of this, I expect PacBio’s strategy to aggressively expand in oncology and human health to be rather successful at first.

Por causa disso, espero que a estratégia da PacBio de expandir agressivamente na oncologia e na saúde humana seja inicialmente bastante bem‑sucedida.

Truly, the analogy holds, and PacBio seems like the Apple of the 1990s. Remember, Apple was a company struggling in 1995‑1997, on the verge of bankruptcy, and saved at the last minute with an injection of cash.

De fato, a analogia se sustenta, e a PacBio parece a Apple dos anos 1990. Lembre‑se, a Apple era uma empresa em dificuldades entre 1995‑1997, à beira da falência, e foi salva no último minuto com uma injeção de capital.

It became the giant it is today through lean innovation and the development of a technologically superior product, appealing to a niche of professionals looking for optimal performance more than cost savings.

Ela se tornou o gigante que é hoje por meio de inovação enxuta e do desenvolvimento de um produto tecnologicamente superior, atraindo um nicho de profissionais que buscam desempenho ótimo mais do que economia de custos.

So, I believe that PacBio is a higher risk, higher reward type of investment than Illumina. It might fail in its ambition to push the industry to adopt longer sequencing as a method for diagnostics. Or it might succeed and grow quicker than the already very quickly growing NGS sector.

Portanto, acredito que a PacBio seja um tipo de investimento de risco mais alto e retorno mais alto do que a Illumina. Ela pode falhar em sua ambição de impulsionar a indústria a adotar sequenciamentos mais longos como método diagnóstico. Ou pode ter sucesso e crescer mais rápido que o já muito rápido setor de NGS.

In any case, this is an investment more fitting for seasoned investors, as it might be highly volatile. A good technical understanding of the subtlety of sequencing technology can help as well. This is important because PacBio’s long‑term success will be tied to its ability to stay ahead of Illumina’s base sequencer accuracy.

Em qualquer caso, este é um investimento mais adequado para investidores experientes, pois pode ser altamente volátil. Uma boa compreensão técnica da sutileza da tecnologia de sequenciamento também pode ajudar. Isso é importante porque o sucesso a longo prazo da PacBio estará ligado à sua capacidade de se manter à frente da precisão do sequenciador base da Illumina.