Illumina versus Pacific Biosciences: escolhendo uma empresa de sequenciamento genômico de nova geração

Sequenciamento de Genoma de Próxima Geração

A medicina está diante de uma transformação impulsionada pelo rápido crescimento do conhecimento sobre o genoma humano.

O genoma é o conjunto do material genético de um organismo. Em 2003, após 13 anos, o Projeto Genoma Humano apresentou uma sequência de referência quase completa. O programa inteiro custou cerca de US$ 3 bilhões, mais do que o preço de um único exame. Em 2007, sequenciar um genoma humano custava aproximadamente US$ 1 milhão. Em 2014, o custo era de cerca de US$ 1.000 e, no início de 2023, período deste artigo, de US$ 600. Esses valores não abrangem necessariamente toda a análise e interpretação clínica. A primeira sequência humana de referência realmente completa foi publicada em 2022.

Você pode ter ouvido falar da Lei de Moore, que tornou os computadores parte do nosso dia a dia. No entanto, a diminuição dos custos genômicos tem sido ainda mais espetacular.

O sequenciamento de nova geração (NGS) permite ler muitos fragmentos de DNA em paralelo. A automação e os avanços em química, óptica, sensores e processamento de dados reduziram custos. Nem todas as plataformas usam chips de silício modificados.

Essa redução de custos teve duas consequências:

• Mais dados, à medida que se sequenciam genomas de diferentes populações e doenças. A IA e a análise de grandes conjuntos de dados ajudam a aproveitá-los, embora a representação das populações continue desigual.
• A possibilidade de usar a genômica como ferramenta diagnóstica em pacientes.

Fonte: Illumina

Conhecer a sequência genética de uma pessoa ajuda a encontrar variantes associadas às funções do organismo e a doenças. Podemos, por exemplo, comparar os genomas de células saudáveis e cancerosas.

Grandes estudos também podem identificar fatores genéticos associados ao risco aumentado de Alzheimer. O genoma, sozinho, não determina se alguém desenvolverá a doença.

As tecnologias de sequenciamento também contribuem para o desenvolvimento de vários campos de pesquisa:

• Metagenômica: estudo do material genético coletivo de comunidades microbianas, como as do intestino que influenciam a saúde.
• Transcriptômica & Epigenética: a transcriptômica estuda os RNA expressos em condições específicas. A epigenética investiga alterações no DNA e na cromatina que influenciam a atividade dos genes sem mudar a sequência do DNA. Se o genoma é o projeto, esses campos ajudam a entender como ele é utilizado. São relevantes para pesquisas sobre doenças e distúrbios metabólicos.
• Agrigenômica: uso da genômica para melhorar os rendimentos agrícolas e a produtividade de animais de fazenda.
• Estudos ecológicos: avaliação precisa da saúde de um ecossistema e sua diversidade genética.
• Biologia Sintética: a criação de novos genes, características ou organismos inteiros com um propósito específico: por exemplo, bactérias que comem plástico ou algas que produzem biocombustível.

Histórico das Empresas

As plataformas NGS automatizam a leitura do material genético por técnicas diferentes. Aqui comparamos a Illumina com a Pacific Biosciences of California, ou PacBio. Elas não são as únicas fornecedoras: a Oxford Nanopore, entre outras, também oferece sistemas de sequenciamento.

A Illumina foi fundada em 1999, e a PacBio em 2004.

A Illumina se beneficiou por muito tempo da vantagem de entrar cedo no mercado. Na época do artigo original, o valor de mercado citado era de aproximadamente US$ 34 bilhões, contra US$ 2,5 bilhões da PacBio. Os números então apresentados de sistemas instalados eram cerca de 21.000 da Illumina e mais de 1.000 da PacBio no mundo.

A Illumina tem uma posição forte no setor. Em 2018, anunciou um acordo para comprar a PacBio por aproximadamente US$ 1,2 bilhão. Os reguladores temiam a redução da concorrência entre fornecedores importantes.

A Federal Trade Commission (FTC) dos EUA contestou a transação em dezembro de 2019. As empresas encerraram o acordo em janeiro de 2020. O benefício da independência da PacBio para um acionista depende do preço de compra e do período de investimento.

O modelo lembra os mainframes dos anos 1980: equipamentos são vendidos com consumíveis e serviços. Grandes sequenciadores são caros e exigem especialização, mas nem todos custam mais de US$ 1 milhão. O preço de lista anunciado para o Revio era US$ 779.000. Os clientes incluem hospitais, universidades, laboratórios e farmacêuticas.

Na analogia deste artigo, a genômica se aproxima da etapa em que a computação estava nos anos 1990. Sequenciadores mais baratos e fáceis de operar podem ampliar aplicações em diagnóstico, institutos menores e hospitais.

Custos menores podem levar a genômica a instalações de testes menores. Isso lembra a evolução dos equipamentos de PCR, da pesquisa ao uso amplo, como durante a pandemia.

As projeções da Illumina na época estimavam que a utilização do NGS em diagnóstico oncológico passaria de 2% para 8% até 2027. Também previam duplicação nos testes genéticos e crescimento de cerca de 50% em saúde reprodutiva e pesquisa.

Segundo essas estimativas da empresa, a penetração total ainda seria apenas 14% em 2027, com espaço para expansão. O crescimento anual projetado era de cerca de 18%, suficiente para duplicar o mercado por volta de 2026–2027. Eram previsões da época, não resultados já alcançados.

Fonte: Illumina

Fonte: PacBio

Tecnologia

A liderança comercial da Illumina não significa que cada produto seja superior em qualquer aplicação. A precisão, o custo e as variantes detectáveis dependem da tecnologia e da análise. Ambas apresentaram sistemas importantes no fim de 2022.

Fonte: Illumina

PacBio

A PacBio adquiriu a Omniome em 2021, obtendo a tecnologia de leituras curtas sequencing by binding (SBB). O sistema Onso foi desenvolvido para leituras curtas, enquanto o sistema Revio HiFi utiliza a tecnologia de leituras longas da PacBio, que não veio da Omniome.

Para o Revio, a PacBio anunciou capacidade de cerca de 1.300 genomas humanos anuais com cobertura de 30× nas condições operacionais e de utilização previstas. Isso corresponde a uma média de aproximadamente quatro por dia, não a uma produção diária garantida.

A PacBio esperava que o mercado de leituras longas crescesse mais rápido que o NGS em geral. As alegações de precisão dez vezes maior se referiam a comparações e métricas específicas, não a toda aplicação clínica.

Fonte: PacBio

Acrescento que o marketing da PacBio para o produto é agressivo e compara diretamente suas soluções às da Illumina, como mostra este artigo.

Leituras longas podem facilitar a análise de regiões complexas e variantes estruturais. Leituras curtas precisam de alinhamento ou montagem computacional, mas as longas também exigem bioinformática e interpretação clínica. Não existe uma regra geral segundo a qual um genoma de leituras curtas de US$ 500 exige mais US$ 1.000 para ter utilidade diagnóstica.

O custo anunciado do Revio era de aproximadamente US$ 995 em reagentes por genoma humano com cobertura de 30×, sob condições específicas. Não era um exame clínico completo de US$ 950 nem eliminava a análise e a interpretação.

Illumina

A Illumina apresentou o NovaSeq X para produzir volumes muito grandes de dados.

No início de 2023, foi relatada forte demanda pelos primeiros equipamentos; isso não demonstrava que toda a produção anual já estivesse vendida.

Os sistemas da Illumina utilizam formatos de dados padronizados e permitem integração com ferramentas de análise, favorecendo comparações entre estudos e colaboração entre pesquisadores.

A Illumina já havia concluído a recompra da GRAIL em agosto de 2021. Fundada em 2016, a GRAIL desenvolveu exames de sangue para detecção precoce de câncer. O Galleri procura sinais de câncer, mas não identifica todos os casos nem substitui o rastreamento e o diagnóstico convencionais. Após se tornar independente, a GRAIL levantou aproximadamente US$ 2 bilhões. O acordo anunciado em 2020 foi avaliado em cerca de US$ 8 bilhões em dinheiro e ações.

A Illumina concluiu a aquisição em 2021 enquanto a análise regulatória estava pendente. A Comissão Europeia proibiu a transação em setembro de 2022 por preocupações concorrenciais no mercado emergente de exames de sangue para detecção precoce de câncer. A FTC também havia contestado o negócio. Essa era a situação no início de 2023, período do artigo.

No segundo trimestre de 2022, a Illumina reconheceu US$ 609 milhões em contingências jurídicas: US$ 453 milhões para uma possível multa da Comissão e US$ 156 milhões para o acordo com a BGI. O total não era uma multa da UE. No início de 2023 também existia o risco de separar novamente a GRAIL. Na opinião do autor, a condução levantava questões sobre estratégia e gestão do risco regulatório.

Diferenças estratégicas entre Illumina e PacBio no NGS

A PacBio desenvolve uma estratégia própria voltada a leituras longas de alta precisão, enquanto a Illumina enfatiza grandes volumes de dados a baixo custo. Isso não significa que os dados da Illumina sejam pouco confiáveis. A maturação do mercado pode justificar equipamentos específicos para aplicações especializadas.

Na analogia tecnológica, a Illumina lembra a Microsoft (MSFT ) versátil, com grande base de usuários, e a PacBio lembra uma Apple (AAPL ) especializada e voltada ao desempenho.

Comparações de Negócios

Situação Competitiva

As leituras longas precisas da PacBio podem favorecer certas aplicações diagnósticas.

A administração previa na época que a penetração em genômica humana poderia passar de 5% para 10% e em oncologia de 1% para 5%. Eram metas da empresa.

Essas metas podem ser ambiciosas.

Na minha avaliação, a PacBio apresenta vantagens em análises que se beneficiam especialmente de leituras longas.

A vantagem da Illumina parece se concentrar no custo e na escala.

Para o NovaSeq X, foram anunciados aproximadamente US$ 200 em consumíveis de sequenciamento por genoma humano, com uma célula de fluxo específica e premissas de produção. Isso não cobre a análise clínica inteira. Custos menores podem ampliar o uso médico.

Custos menores também podem favorecer programas genômicos populacionais.

Esses programas poderiam começar, por exemplo, com recém-nascidos. Sua execução depende também de utilidade clínica, consentimento e infraestrutura, não apenas do preço dos consumíveis.

Pessoalmente, considero possível que a demanda ultrapasse as expectativas da época, como a expansão dos PCs surpreendeu muitos no início dos anos 1990.

Não me surpreenderia se, em dez anos a partir de 2023, os dados genômicos fossem usados com mais frequência para alimentação individualizada, ajuste de medicamentos e avaliação de predisposição a infecções e câncer. É uma previsão, não uma certeza.

Valuation

Illumina: no período do artigo original, a cotação estava mais de 50% abaixo do pico de julho de 2021 e relativamente estável no semestre anterior.

A relação entre preço e vendas citada para a Illumina era 7,3.

Na comparação histórica, a receita cresceu em média 14,1% ao ano ao longo de dez anos.

Isso não significa que o crescimento tivesse a mesma intensidade em cada ano.

ILMN Gráfico de preços

A questão principal é a rentabilidade.

A aquisição da GRAIL, uma possível multa europeia de até 10% da receita consolidada anual e o risco de separação forçada afetavam a avaliação no início de 2023.

A Illumina mantinha uma posição muito forte no NGS e um grande orçamento de P&D.

Na época, projetava-se a duplicação do mercado em quatro a cinco anos. A empresa buscava reduzir o custo de sequenciamento de cerca de US$ 600 para US$ 200 por genoma, ou um terço. Se a relação entre preço e desempenho continuar melhorando, espero que permaneça uma fornecedora importante para pesquisa e medicina.

PacBio teve oscilações de cotação ainda maiores nos dois anos anteriores ao artigo.

Os preços históricos citados foram US$ 3,73 por ação em junho de 2020, US$ 34,97 em junho de 2021, US$ 4,37 em julho de 2022 e cerca de US$ 11,21 no início de 2023. A alta de 2021 coincidiu com forte interesse por biotecnologia e testes genéticos na pandemia.

PACB Gráfico de preços

A comparação histórica indicava crescimento médio anual de receita de cerca de 9,9% nos cinco anos anteriores.

Esse número é uma taxa média anual, não o crescimento total de todo o período.

Com os números da época, a PacBio era mais cara em relação à receita que a Illumina: a relação preço/vendas era cerca de 18,3.

Entre 2017 e 2021, apenas 2020 apresentou lucro líquido. O lucro de US$ 29,4 milhões e o caixa operacional positivo naquele ano foram muito influenciados por pagamentos da Illumina ligados ao acordo cancelado. Não demonstravam rentabilidade operacional sustentável.

O financiamento de US$ 900 milhões da SoftBank em 2021 fortaleceu a liquidez.

Tratava-se, porém, de títulos conversíveis com juros de 1,5% e vencimento em 2028. Não era uma doação incondicional nem garantia contra necessidades futuras de financiamento.

Qual escolher?

Ambas possuem tecnologias avançadas e diferentes pontos fortes.

Competem entre si em certas aplicações, mas enfrentam outros fornecedores, incluindo a Oxford Nanopore.

Empresas mais novas também tentam entrar, como a Ultima Genomics. O ingresso em um mercado com métodos laboratoriais estabelecidos e exigências de validação é difícil.

A expansão da PacBio ao lado da Illumina ilustra essa dificuldade.

Retomando a analogia dos anos 1980–1990, a Illumina lembra a Intel (INTC ) ou a Microsoft daquela época.

Tecnologia central sólida e uma grande base de usuários ajudam a definir práticas do setor.

As objeções concorrenciais dos reguladores lembram os antigos debates sobre o poder de mercado da Microsoft.

No início de 2023, o desfecho da questão GRAIL poderia provocar novas quedas ou recuperação da ação.

Custos menores e novas aplicações podem ampliar o mercado.

A Illumina pode tentar obter uma parcela grande dele. Sua base instalada ajuda a distribuir custos fixos de produção e desenvolvimento por mais vendas.

Na minha avaliação de investimento, a posição forte da Illumina pode apoiar retornos de longo prazo se persistir e se converter em crescimento rentável.

Investidores com menor tolerância ao risco poderiam, na época do artigo, preferir mais clareza sobre a GRAIL.

A PacBio é uma alternativa mais arriscada e teve dificuldade para alcançar rentabilidade sustentável.

O financiamento da SoftBank no auge biotecnológico da pandemia fortaleceu o caixa, mas trouxe dívida e possibilidade de diluição futura dos acionistas.

Apesar das dificuldades financeiras, a PacBio desenvolveu tecnologia capaz de competir com a Illumina e ser superior em algumas aplicações de leituras longas.

Considero isso uma conquista, dado seu orçamento de P&D muito menor.

Por isso vejo oportunidades na expansão da PacBio em oncologia e saúde humana.

A realização dessas oportunidades depende de execução e adoção comercial.

A comparação lembra a Apple dos anos 1990, uma empresa tecnicamente forte com dificuldades financeiras graves em 1995–1997.

Ela recebeu apoio de reestruturação, financiamento e uma nova estratégia.

O crescimento posterior da Apple se apoiou em inovação contínua e produtos que inicialmente também atraíam profissionais que priorizavam desempenho sobre economia.

A analogia não significa que a PacBio terá a mesma trajetória.

Assim, vejo a PacBio como um investimento de maior risco e retorno potencial que a Illumina.

Ela pode não atingir suas metas de adoção de leituras longas em diagnóstico, ou ter sucesso e crescer mais rápido que o mercado NGS em geral.

Esse investimento exige tolerância a fortes oscilações de preço e entendimento da tecnologia de sequenciamento.

O sucesso de longo prazo da PacBio depende de precisão, custo, facilidade de uso e adoção comercial em relação às soluções concorrentes.