Envelhecer é uma Parte da Vida – Mas Isso Não Significa que Não Podemos Lutar

De Tratamento de Câncer à Longevidade

Aging and longevity are very defined biological processes linked to the accumulation of senescent (aging) cells. And a modified cancer therapy could help reverse this process.

Corina Amor Vegas, professora assistente no Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), conseguiu modificar uma célula branca imunológica (linfócito T) para que ataque células senescentes. Essa conquista lhe garantiu um lugar na lista Forbes 30 Under 30 Europe 2022.

Para isso, eles reutilizaram uma tecnologia chamada CAR-T (células T de receptor de antígeno quimérico). CAR-T é comumente usada em terapia de câncer para que as células T modificadas possam atacar células cancerosas. Essa capacidade de direcionar especificamente um perfil celular único no corpo pode, neste caso, ser reutilizada para focar nas células envelhecedoras em vez das células cancerosas.

Essas células senescentes são consideradas uma causa principal do envelhecimento em mamíferos e provocam inflamação sistêmica à medida que se acumulam ao longo do tempo.

Transformar células CAR-T em um tratamento anti-envelhecimento em camundongos resultou em:

• peso corporal mais baixo
• metabolismo melhorado e tolerância à glicose
• atividade física aumentada

Outro aspecto impressionante do uso de CAR-T é que poderia ser um tratamento vitalício. Alvejar a senescência não é um conceito novo, mas abordagens anteriores focavam principalmente em medicamentos, que exigiriam a ingestão regular de comprimidos ou injeções. Isso pode ser muito caro, inconveniente ou aumentar os riscos de efeitos colaterais.

Em contraste, as células T têm uma memória longa e podem “aprender” umas com as outras. Assim, as terapias CAR-T podem ter efeitos que duram muitos anos. Uma combinação perfeita para doenças crônicas, que é como o envelhecimento está sendo cada vez mais considerado, em vez de uma fatalidade.

Os Muitos Caminhos para a Longevidade

Embora a pesquisa do Prof. Vegas sobre CAR-T seja promissora, este não é o único caminho que os pesquisadores estão explorando para melhorar a longevidade humana. Outras abordagens focam em rejuvenescer as células envelhecidas em vez de atacá‑las.

Sabemos com certeza que é possível que uma célula “velha” se torne jovem novamente do ponto de vista metabólico e genético. Isso realmente acontece a cada geração, com a primeira célula dos novos embriões sendo “reinicializada” em relação ao envelhecimento.

Existe um argumento de que o envelhecimento é algo que evoluiu, em vez de ser apenas um subproduto de danos acumulados (a teoria da evolubilidade, em contraste com outras teorias sobre a evolução do envelhecimento).

Nesse contexto, o envelhecimento é visto como um mecanismo que foi selecionado pela evolução. E se for esse o caso, é um mecanismo que poderia ser desligado, e essa ideia ganhou impulso nos últimos 10 anos.

Fonte: Nature.com

Rejuvenescimento Epigenético

Há algum tempo, pesquisadores descobriram maneiras de transformar células adultas em células imaturas, semelhantes a embriões, uma tecnologia chamada células-tronco pluripotentes induzidas (iPS). Embora isso possa ajudar em algumas terapias de tecidos e reparo de órgãos danificados, essas células indiferenciadas não são ideais e podem até causar câncer.

Para uma cura do envelhecimento, uma opção melhor seria reinicializar as células para um estado mais jovem, mas mantê‑las diferenciadas.

Esse é o processo de rejuvenescimento epigenético. Ele devolve ao “estado jovem” as modificações feitas no genoma (epigenéticas) que causam o envelhecimento ao alterar o perfil de expressão gênica. Entre as modificações genômicas associadas à idade estão a metilação do DNA, modificações de histonas, remodelação da cromatina e modificação de RNA.

Fonte: Nature.com

Uma forma de realizar o rejuvenescimento epigenético é por meio de pequenas moléculas ativas. Estas tendem a ser específicas de órgãos ou tecidos, portanto, um rejuvenescimento de corpo inteiro pode ser um coquetel de moléculas.

Fonte: Nature.com

Outra opção é usar o mesmo método geral para criar células-tronco pluripotentes induzidas (iPS). Mas em vez de fazer um reprogramação de longo prazo (com os riscos de câncer associados), direcionar uma reprogramação transitória, frequentemente por meio de um método baseado em mRNA, não é totalmente diferente das vacinas de mRNA. Mas ao invés de um antígeno viral, o mRNA é usado para produzir, por um curto período, um fator de rejuvenescimento/reprogramação.

Reconfiguração dos Telômeros

Os telômeros são sequências genéticas específicas no final de cada cromossomo. Há muito se sabe que os telômeros ficam cada vez mais curtos com o envelhecimento, e isso é especialmente verdadeiro em células danificadas ou envelhecidas. Portanto, a ideia de restaurar os telômeros para combater o envelhecimento.

Fonte: Wikipedia

Essa ideia foi reforçada quando, em 2015, foi descoberto que a extensão dos telômeros em células humanas as fez “comportar‑se” como células muito mais jovens. Isso também foi alcançado usando mRNA modificado. Em 2020, foi constatado que pequenas moléculas também poderiam alcançar esse resultado.

Infelizmente, conseguir modificar os telômeros dentro do corpo dos pacientes tem se mostrado mais difícil do que em culturas celulares. Somado à necessidade de que a regeneração dos telômeros seja transitória (para evitar riscos de câncer), isso fez com que a reconfiguração dos telômeros fique um pouco atrasada em comparação ao rejuvenescimento epigenético.

Estilo de Vida & Alterações Metabólicas

É claro que se sabe que um estilo de vida saudável pode ajudar a viver mais. Mas essa ideia pode ir além.

Por exemplo, foi comprovado que restrições calóricas (consumir menos alimentos energéticos) podem expandir dramaticamente a expectativa de vida de camundongos de laboratório. Mais interessante ainda, restrições calóricas (40% menos calorias) em macacos, nossos primos evolutivos próximos, também mostraram um perfil de metilação sanguínea muito mais jovem.

Ciclos circadianos não perturbados (sono & descanso) e exercício regular também foram demonstrados como impactando mudanças epigenéticas como a metilação do DNA.

Portanto, enquanto otimizar nossa genética e redefinir a idade dos tecidos existentes provavelmente é o caminho para uma verdadeira extensão da vida, estilo de vida e dieta também devem ser considerações importantes ao discutir longevidade.

Engenharia Reversa da Natureza

O envelhecimento é um fenômeno muito comum em espécies animais, mas não em todas. Por exemplo, uma água‑viva chamada Turritopsis Dohrnii é, para todos os efeitos práticos, imortal. Quando enfrenta danos físicos ou fome, ela reverte para um pólipo, uma fase larval/embrionária do desenvolvimento da água‑viva. Isso demonstra que não há limite teórico para o quanto um animal pode se rejuvenescer.

Claro, os humanos são organismos muito mais complexos que as águas‑vivas. Mas os vertebrados também podem viver muito tempo. Tubaraões da Groenlândia podem viver pelo menos 250‑500 anos, desde que não sejam feridos e encontrem alimento suficiente. Assim, alguns desses tubarões podem estar presentes desde a época em que os primeiros navegadores europeus descobriram as Américas.

Os tubarões da Groenlândia são um estudo interessante, pois não apresentam nenhuma das características comuns entre a maioria dos animais de longa vida:

• Organismos pequenos ou simples como águas‑vivas ou amêijoas.
• Baixa atividade como as tartarugas.
• Herbívoros como elefantes.

Tubarões, em geral, também são conhecidos por apresentarem taxas muito baixas ou nulas de câncer e doenças neurodegenerativas. Portanto, entender sua genética poderia nos permitir replicar nos humanos o que funciona nos tubarões.

Uma ousada expedição de pesquisadores da República Tcheca nas águas da Islândia, lidando com temperaturas geladas, tubarões e até terremotos e vulcões, foi coletar dados genéticos. Eles descobriram que a água da Groenlândia possui proteínas únicas p53 e H2AX, ambas previamente associadas à alteração da longevidade.

A longo prazo, é possível que descubramos como modificar nossos corpos permanentemente para imitar a longevidade e a resistência a câncer e doenças dos tubarões da Groenlândia. Portanto, embora seja uma perspectiva mais distante, a ideia de ficção científica de modificar geneticamente a raça humana para alcançar vidas de séculos pode se tornar realidade mais cedo do que se espera.

Ações Focadas na Longevidade Humana

1. Longeveron

Longeveron está trabalhando em terapias celulares para reparar tecidos danificados, doenças degenerativas e os efeitos do envelhecimento.

Sua principal tecnologia é Lomecel‑B™. Estas são células coletadas da medula óssea de doadores, selecionadas e então produzidas em massa. São células multipotentes chamadas células sinalizadoras medicinais (MSCs) com capacidade de reparar tecidos danificados e/ou inflamados.

Fonte: Longeveron

A pipeline da empresa está focada em 3 diferentes aplicações para Lomecel‑B:

• Hipoplasia do Coração Esquerdo (HLHS), um defeito congênito de nascimento.
• Doença de Alzheimer.
• Fragilidade Relacionada ao Envelhecimento, um estado crônico de baixa inflamação separado dos efeitos normais do envelhecimento.

Os resultados iniciais de ensaios clínicos parecem indicar um aumento na taxa de sobrevivência para HLHS, uma melhoria dependente de dose da fragilidade relacionada ao envelhecimento e melhora na cognição e qualidade de vida em pacientes com Alzheimer.

Lomecel é um método baseado em células‑tronco que busca reverter o envelhecimento ou regenerar tecidos danificados. Essa abordagem parece bem‑sucedida e demonstra que o envelhecimento pode ser, ao menos parcialmente, corrigido com a substituição de células danificadas por células‑tronco “novas”.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage está produzindo mais de 200 tipos diferentes de células humanas para implantação, começando com células pluripotentes e usando um método proprietário de diferenciação guiada.

Lineage tem 2 produtos potenciais bem avançados na fase 2 de ensaios clínicos, e 3 outros em estágio mais inicial.

Fonte: Lineage

O produto principal é OpRegen, em parceria com a Genentech, que trata problemas oculares, incluindo degeneração macular relacionada à idade (AMD). A Lineage recebeu da Genentech US$ 50 milhões adiantados e tem direito a US$ 620 milhões em pagamentos de marcos e royalties de dois dígitos. O ensaio inicial alcançou regeneração retinal sem precedentes em 5 de 12 pacientes.

O segundo programa mais avançado é OPC1 (Transplantes de Células de Oligodendrócitos) para lesão da medula espinhal. O tratamento pode ajudar a proteger a medula espinhal e reduzir drasticamente o número de pacientes que não apresentam melhora. Os resultados iniciais têm sido encorajadores, com muitos pacientes recuperando sensações que provavelmente não teriam sem o tratamento.

Fonte: Lineage

“Eu não conseguia beber, não conseguia me alimentar, não conseguia enviar mensagens ou praticamente fazer qualquer coisa, eu basicamente estava apenas existindo. Eu não estava vivendo minha vida, eu estava existindo.” – Kris Boesen, Paciente OPC1

A longo prazo, a plataforma VAC também pode ser muito promissora. Não só pode ajudar a combater o câncer, mas também pode ser utilizada para criar imunidade contra doenças infecciosas.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) é uma empresa de terapia gênica com foco no envelhecimento e no uso do vírus adeno‑associado (AAV) como vetor para entrega de genes. O foco no AAV permite à empresa desenvolver terapias altamente personalizáveis para diferentes patologias e tipos celulares.

“Pequenas diferenças nas proteínas de capsídeo podem modular a eficiência com que diferentes capsídeos entregam genes a diferentes células, permitindo assim que diferentes capsídeos AAV sejam selecionados para direcionar de forma mais eficaz tipos celulares específicos.”

A tecnologia também inclui um “riboswitch” de ligar/desligar que ativa o gene adicionado ao corpo do paciente sob demanda, proporcionando um nível extremamente alto de controle sobre a terapia gênica.

A empresa atua em 3 áreas terapêuticas: ocular, neurodegenerativa (incluindo a doença de Parkinson) e doenças das glândulas salivares.

Em dezembro de 2023, MeiraGTx fez um acordo de compra de ativos de US$ 415 milhões com a Janssen para seu tratamento de retinite pigmentosa ligada ao X (XLRP). A empresa também tem 2 outros ensaios clínicos oculares em andamento em parceria com a Janssen.

Fonte: MeiraGTX

O nível extremo de controle sobre a ativação da terapia gênica da tecnologia MeiraGTx pode ser altamente relevante para futuras terapias de longevidade. Poderíamos imaginar efeitos de CAR‑T ou regeneração epigenética sendo modulados dessa forma, reduzindo os riscos de efeitos colaterais indesejados que frequentemente dificultam as perspectivas de terapias anti‑envelhecimento.

Isso está claramente nos objetivos da empresa, pois já está trabalhando em um sistema ribo‑CAR, com células imunológicas ativadas sob demanda pela tecnologia riboswitch, de forma dose‑dependente, o que também poderia ser usado em terapias CAR‑T no tratamento de câncer.