Edição de Genes: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Hype da Edição de Genes

Gene editing tem sido considerada, há algum tempo, a nova fronteira da medicina. O entusiasmo máximo dos investidores sobre este tema foi no início de 2020, e as ações relacionadas esfriaram desde então. Independentemente do sentimento do mercado, a edição de genes ainda é um assunto importante para empresas médicas e farmacêuticas, bem como para pacientes e médicos.

Dois dos principais players do setor são CRISPR Therapeutics e Beam Therapeutics (BEAM ). Qual deles, se houver, você deveria escolher como investimento?

Introdução Rápida à Edição de Genes CRISPR

Muitas doenças são causadas por genes defeituosos, levando a órgãos não funcionais ou processos bioquímicos comprometidos. Elas são frequentemente difíceis de curar. Doenças infecciosas podem ser resolvidas eliminando patógenos. Outros problemas podem ser resolvidos por cirurgia ou medicamentos. Mas quando o ponto de falha está em cada célula e requer que o corpo seja alterado ao nível do DNA, isso é muito mais difícil.

Por muito tempo, acreditou‑se que a única solução era a edição de genes no estágio de embrião precoce para resolver o problema quando há apenas uma célula ou, no máximo, algumas centenas de células‑tronco. Mesmo assim, inserir um gene novo e funcional em células defeituosas era complicado e propenso a falhas, já que a inserção aleatória do novo gene poderia danificar outras partes do genoma.

Isso mudou com a descoberta do sistema CRISPR‑Cas9. Ele pode ser usado para direcionar um local específico no genoma. E então fazer quase tudo que biólogos moleculares desejam, desde desativar um gene, excluí‑lo totalmente, ou editá‑lo. Também pode inserir, de forma controlada, sequências genéticas totalmente novas.

Isso mudou tudo. Métodos anteriores eram muito grosseiros para serem eficientes ou seguros para a maioria dos pacientes. O CRISPR eleva a biologia molecular a um novo nível, permitindo que a edição de genes precisa e in‑vivo se torne repetível e previsível.

Outras técnicas também surgiram prometendo ser ainda mais focadas na edição do que o CRISPR (mais sobre isso ao discutir a tecnologia da Beam Therapeutics).

Tecnologia da CRISPR Therapeutics

Um dos fundadores da CRISPR Therapeutics é Emmanuel Charpentier, o descobridor do CRISPR‑Cas9 e laureado com o Prêmio Nobel de Química em 2020 por essa descoberta. Portanto, é seguro assumir que a empresa possui uma equipe de excelência no lado científico da edição de genes baseada em CRISPR.

A empresa foi fundada em 2013 sob o nome Inception Genomics e abriu capital em 2016.

Sua tecnologia baseia‑se no CRISPR‑Cas9, permitindo a edição de trechos do genoma precisamente direcionados. É a técnica de edição de genes CRISPR mais estudada, ainda que existam outras como CRISPR‑Cas12 ou Cas13.

Tecnologia da Beam Therapeutics

A empresa foi fundada em 2017 com foco no desenvolvimento da tecnologia de “edição de bases”. Sem entrar em detalhes técnicos profundos, ela é composta por 2 componentes:

• Uma proteína CRISPR usada para direcionar uma seção específica do DNA do genoma
• Uma enzima capaz de modificar uma base genética, o menor componente do código do DNA, como transformar um “C” em “T” ou um “A” em “G”.

Embora mais precisa que os métodos anteriores, o CRISPR‑Cas9 ainda corre risco de inserções ou deleções ocasionais de sequências genéticas indesejadas no DNA alvo.

Como não utiliza o sistema CRISPR‑Cas para abrir a dupla hélice do DNA, a edição de bases é uma técnica de edição de genes ainda mais precisa que a edição CRISPR convencional.

“Muitas abordagens atuais de edição de genes são como ‘tesouras’ que cortam o genoma. Os editores de bases são como ‘lápis’ que permitem apagar e reescrever uma letra do genoma de cada vez.” – Giuseppe Ciaramella, President & CSO at Beam Therapeutics

Pipelines Terapêuticos

Pipeline da CRISPR Therapeutics

Doenças Sanguíneas

CRISPR Therapeutics fez maior progresso em 2 doenças, beta‑talassemia e doenças falciformes (SCD).

Isso usa uma técnica “ex‑vivo”: células‑tronco dos pacientes são coletadas, modificadas/reparadas com CRISPR‑Cas9 e reintroduzidas no corpo. 

Ambas estão em ensaios clínicos em colaboração com Vertex. Em junho de 2022, resultados de um ensaio clínico revelaram que 42/44 pacientes com talassemia ficaram livres da necessidade de transfusão de sangue, com os 2 restantes necessitando de muito menos transfusões.

Não foi encontrado evento adverso grave para pacientes com SCD. Dois pacientes com talassemia tiveram eventos adversos graves, que já foram curados.

No geral, as terapias sanguíneas usando CRISPR‑Cas9 parecem ser um sucesso, e o perfil de segurança é aceitável considerando o quão ameaçadoras e difíceis de conviver são as doenças tratadas. Você pode saber mais sobre a experiência do paciente curado neste podcast que entrevista um dos participantes do ensaio.

Oncologia

Outra aplicação da tecnologia da CRISPR Therapeutics é o tratamento de câncer. A ideia é usar células do sistema imunológico modificadas para atacar células cancerosas. Até agora, as células do paciente precisavam ser geneticamente modificadas, o que levava várias semanas, muitas vezes tarde demais para a saúde rapidamente deteriorada do paciente.

Em vez disso, a empresa está desenvolvendo uma célula modificada que pode ser fabricada antecipadamente e servir a todos os pacientes. O método de direcionar a célula cancerosa não é novo, mas a possibilidade de iniciar o tratamento imediatamente é. A opção de produzir um lote de produtos para centenas de pacientes de uma só vez também é valiosa, pois pode reduzir a complexidade e os custos dessa terapia.

A empresa atualmente tem 8 candidatos no pipeline, dos quais 2 já estão em ensaios clínicos.

Diabetes

CRISPR Therapeutics também colaborou com a empresa ViaCyte para melhorar seu produto. ViaCyte busca curar a diabetes tipo‑1. Esta é uma doença que afeta 8 milhões de pessoas e requer tratamento vitalício com insulina.

O problema com o design atual da ViaCyte é que ele requer um tratamento de imunossupressão vitalício, que traz seus próprios riscos e questões. Isso, por sua vez, reduziu drasticamente o tamanho do mercado da ViaCyte.

Com a ajuda do CRISPR, ViaCyte pretende transformar sua solução em uma cura vitalícia para toda a diabetes tipo‑1.

Promissoramente, a mesma ideia poderia ser usada para muitas outras doenças onde um tipo específico de célula precisa ser substituído. Isso poderia incluir diabetes tipo‑2, que afeta mais de 6 % da população mundial, bem como hepatite, cirrose ou outras doenças degenerativas.

Tecnologia In‑Vivo

Cada uma dessas 3 aplicações usa a abordagem ex‑vivo de modificar células em laboratório e reinjetá‑las nos pacientes. Isso não é possível para algumas doenças, por exemplo, doenças musculares ou pulmonares. Portanto, a CRISPR Therapeutics também está tentando modificar as células dos pacientes diretamente no corpo com as chamadas técnicas “in‑vivo”. Isso utiliza vírus como vetores ou técnicas de mRNA semelhantes às vacinas de mRNA.

Isso tem como alvo uma ampla gama de doenças, incluindo distrofia muscular e fibrose cística (ambas em parceria com a Regeneron), hemofilia (em parceria com a Bayer) e doenças cardíacas.

A longo prazo, a CRISPR Therapeutics espera que a tecnologia in‑vivo se torne seu produto principal e o centro de sua estratégia comercial, “capaz de resolver 90% das doenças monogênicas graves mais prevalentes” (veja página 35)

Ensaios Clínicos

No geral, a CRISPR Therapeutics fez muito progresso.

Atualmente está buscando comercializar seus produtos de terapia sanguínea, que poderiam atender até 30.000 pacientes nos EUA e na UE. Aprovação nunca é garantida, mas dados publicados no verão de 2022 indicam eficiência que muda vidas e um perfil de segurança aceitável. Provavelmente, o produto poderia ser aprovado ao menos para casos graves. Isso deve ser um forte catalisador para a ação, pois seria a primeira aprovação de produto para a CRISPR Therapeutics.

Melhorias adicionais poderiam expandir esse mercado para 166.000 pacientes, ou até 450.000 se o método in‑vivo provar ser bem‑sucedido (veja a página 8 da apresentação vinculada).

Os ensaios de tratamento contra o câncer ainda estão em estágios iniciais, portanto é impossível prever o resultado. Dados preliminares têm sido encorajadores.

Os tratamentos para diabetes iniciaram o ensaio em 2^º de fevereiro de 2022. Portanto, ainda é cedo para julgá‑los, mas os resultados desse ensaio podem ser outro forte catalisador para a ação em 2023.

Pipeline da Beam Therapeutics

Beam Therapeutics está em um estágio mais precoce que a CRISPR Therapeutics, com suas instalações de fabricação previstas para iniciar apenas no final de 2023. Ela tem praticamente os mesmos focos que a CRISPR Therapeutics: hematologia, oncologia e doenças genéticas raras.

Doenças Sanguíneas

Os alvos de hematologia são a doença falciforme (tratamento BEAM‑101) e a empresa espera que seja menos arriscado que as terapias “simples” de CRISPR‑Cas9. Também pode ser mais eficiente, resultando em maior concentração da molécula que a terapia genética pretende produzir.

Também desenvolve a tecnologia “ESCAPE” (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Ela poderia permitir um método muito mais suave e menos tóxico que o atualmente usado para substituir as células‑tronco deficientes na medula óssea.

Oncologia & Doenças Raras

O produto oncológico (BEAM‑201) promete resultados mais fortes que a edição de genes usual, graças à natureza mais precisa e controlada da tecnologia de edição de bases.

Os produtos para doenças raras (BEAM‑301 & 302) focam em doença hepática (comprometimento do metabolismo de glicogênio) e Deficiência de Alfa‑1 Antitripsina (AATD), que causam doenças hepáticas e pulmonares. Ambos os tratamentos seriam in‑vivo.

Ensaios Clínicos

Os estudos clínicos estão apenas começando. Os estudos de hematologia aumentam em 2023, os de oncologia iniciam em 2023, e os de doenças genéticas em 2024. Ainda é cedo para prever os resultados, embora os estudos in‑vitro e em animais sejam encorajadores.

Finanças e Avaliação

1. CRISPR Therapeutics

A avaliação da CRISPR Therapeutics está em US$ 4,3 bi, abaixo do pico de US$ 13,7 bi em janeiro de 2021.

Como a empresa ainda não tem um produto comercializado, depende de seu saldo de caixa e de acordos com grandes empresas farmacêuticas.

Por exemplo, registrou US$ 912 mi de receita de sua colaboração com a Vertex em 2021. Isso pode ser comparado a US$ 438 mi em despesas de P&D e US$ 102 mi em despesas administrativas gerais no mesmo ano. Com apenas 500 funcionários, a empresa parece bastante enxuta, eficiente e focada em inovação.

A empresa possui aproximadamente US$ 2 bi em caixa, o que deve cobrir suas necessidades até 2024. Não tem dívida significativa ou passivos além dos passivos operacionais atuais e dos aluguéis de suas instalações de fabricação.

No geral, as finanças da empresa são sólidas, embora possa precisar levantar mais recursos caso seus medicamentos para doença falciforme e talassemia não sejam aprovados rapidamente. Nesse sentido, o preço das ações elevado em 2021 deveria ter sido melhor utilizado para captar recursos do que arriscar a avaliação mais baixa atual.

2. Beam Therapeutics

A avaliação da Beam Therapeutics está em US$ 3,4 bi, abaixo do pico de US$ 8 bi em junho de 2021.

É semelhante à CRISPR Therapeutics, mas está ainda mais distante da fase de comercialização, pelo menos 1 a 3 anos atrás da CRISPR Therapeutics.

Possui US$ 1,1 bi em caixa e ativos líquidos, sem dívida significativa, apenas arrendamento de longo prazo e passivos correntes.

A receita dos últimos 9 meses de US$ 40 mi proveniente de colaborações e licenças é ofuscada pelas despesas de US$ 65 mi em despesas gerais e US$ 225 mi em P&D.

No geral, as finanças da Beam Therapeutic são mais arriscadas, pois tem menos caixa e está menos próxima de gerar receita com seu produto, com os ensaios clínicos apenas iniciando. Considerando que ensaios clínicos são sempre dispendiosos, alguma diluição dos acionistas existentes é quase inevitável. A única possível saída da diluição vem de um acordo com a Pfizer (PFE ) em doenças hepáticas e musculares, com ainda mais de US$ 700 mi em financiamento se a Beam alcançar marcos futuros.

Qual escolher?

CRISPR Therapeutics é uma aposta mais segura devido aos produtos que se aproximam da comercialização, bons resultados preliminares em ensaios clínicos e um saldo de caixa maior. Sua vantagem de pioneira, tendo sido fundada pelo descobridor do CRISPR‑Cas9, se reflete em seu progresso relativo. Seu acordo com a ViaCyte também lhe dá acesso ao enorme mercado de diabetes, algo difícil de replicar pelos concorrentes, já que a edição de genes pode ajudar na diabetes apenas se combinada com a tecnologia patenteada da ViaCyte.

Beam Therapeutics é uma ação mais especulativa. Sua tecnologia parece mais avançada e pode, com o tempo, ser um concorrente sério do produto da CRISPR Therapeutics. No entanto, ainda não se sabe se essa vantagem tecnológica se traduzirá em melhor assistência à saúde ou maior poder de precificação. Portanto, a Beam Therapeutic será mais atraente para quem está disposto a apostar que a melhor tecnologia vencerá no final.

Ambas as empresas provavelmente terão um bom desempenho a longo prazo, já que seus produtos em desenvolvimento representam a melhor chance de a edição de genes se tornar uma opção médica mainstream.

No entanto, a avaliação da Beam Therapeutics está muito próxima da da CRISPR, considerando os maiores riscos de diluição, o prazo mais longo para chegar ao mercado (por vários anos), saldo de caixa menor e ensaios clínicos menos avançados.

Com base nessa diferença, a CRISPR parece ser a melhor opção de investimento, pois, por um preço suficientemente próximo, os investidores obtêm uma margem de segurança maior e um caminho mais claro para lucratividade e fluxo de caixa livre. Além disso, a CRISPR Therapeutics também tem maior opcionalidade por sua presença no mercado de diabetes.