Edição de Genes: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Hype da Edição de Genes

A edição de genes tem sido considerada, há algum tempo, a nova fronteira da medicina. O pico de entusiasmo dos investidores sobre esse tópico foi no início de 2020, com as ações relacionadas esfriando desde então. Não importa a sensibilidade do mercado, a edição de genes ainda é um grande negócio para empresas médicas e farmacêuticas, bem como para pacientes e médicos.

Duas das principais empresas do setor são CRISPR Therapeutics e Beam Therapeutics. Qual delas, se alguma, você deve escolher como investimento?

Introdução Rápida à Edição de Genes CRISPR

Muitas doenças são causadas por genes defeituosos, levando a órgãos ou processos bioquímicos não funcionais. Elas são muito difíceis de curar. Doenças infecciosas podem ser resolvidas matando patógenos. Outros problemas podem ser resolvidos por meio de cirurgia ou medicamentos. Mas quando o ponto de falha está em cada célula e requer que o corpo seja alterado no nível do DNA, isso é muito mais difícil.

Por muito tempo, acreditou-se que a única solução era a edição de genes no estágio do embrião inicial para resolver o problema quando há apenas uma célula ou, no máximo, algumas centenas de células-tronco. Mesmo então, inserir um novo gene funcional em células defeituosas era complicado e propenso a falhas, pois a entrada aleatória do novo gene poderia danificar outras partes do genoma.

Isso foi até que o sistema CRISPR-Cas9 foi descoberto. Ele pode ser usado para direcionar um local específico no genoma. E então fazer quase tudo o que os biólogos moleculares desejam, desde desativar um gene, deletá-lo completamente, ou também editá-lo. Ele também pode inserir, de forma controlada, sequências genéticas completamente novas.

Isso mudou tudo. Os métodos anteriores eram muito grosseiros para serem eficientes ou seguros para a maioria dos pacientes. O CRISPR leva a biologia molecular ao próximo nível, permitindo que a edição de genes precisa e in vivo se torne repetível e previsível.

Outras técnicas também surgiram que prometem ser ainda mais focadas em sua edição do que o CRISPR (mais sobre isso quando discutirmos a tecnologia da Beam Therapeutics).

Fonte: CRISPR Therapeutics

Tecnologia da CRISPR Therapeutics

Um dos fundadores da CRISPR Therapeutics é Emmanuel Charpentier, o descobridor do CRISPR–Cas9 e o prêmio Nobel de Química em 2020 por essa descoberta. Então é seguro supor que a empresa tenha uma equipe de elite quando se trata do lado científico da edição de genes baseada em CRISPR.

A empresa foi fundada em 2013 com o nome Inception Genomics e foi listada em 2016.

Sua tecnologia é baseada em CRISPR-Cas9, permitindo a edição de seções precisamente direcionadas do genoma. É a técnica de edição de genes CRISPR mais estudada, mesmo que outras existam como CRISPR-Cas12 ou Cas13.

Tecnologia da Beam Therapeutics

A empresa foi fundada em 2017 com foco no desenvolvimento da tecnologia de “edição de base”. Sem entrar em detalhes técnicos muito profundos, é composta por 2 componentes:

• Uma proteína CRISPR usada para direcionar uma seção específica do DNA do genoma
• Uma enzima capaz de modificar uma base genética, o componente mais pequeno do código de DNA, como transformar um “C” em um “T” ou um “A” em um “G”.

Embora mais precisa do que os métodos anteriores, o CRIPSR-Cas9 ainda corre o risco de inserções ou deleções ocasionais de sequências genéticas indesejadas no DNA alvo.

Porque não usa o sistema CRISPR-Cas para abrir o duplo hélice do DNA, a edição de base é uma técnica de edição de genes ainda mais precisa do que a edição de genes convencional CRISPR.

“Muitas abordagens de edição de genes existentes são como ‘tesouras’ que cortam o genoma. Editores de base são como ‘lapises’ que permitem apagar e reescrever uma letra do genoma de cada vez.” – Giuseppe Ciaramella, Presidente & CSO da Beam Therapeutics

Pipeline Terapêutico

Pipeline da CRISPR Therapeutics

Fonte: CRISPR Therapeutics

Doenças Sanguíneas

A CRISPR Therapeutics fez o maior progresso em 2 doenças, beta-talassemia e doença falciforme (SCD).

Isso usa uma técnica “ex-vivo”: células-tronco dos pacientes são coletadas, modificadas/reparadas com CRISPR-Cas9 e reintroduzidas no corpo.

Ambas estão em ensaios clínicos em colaboração com Vertex. Em junho de 2022, resultados de um ensaio clínico revelaram que 42/44 pacientes com talassemia estavam livres da necessidade de transfusão de sangue, com os 2 outros requerendo muito menos transfusão de sangue.

Nenhum evento adverso grave foi encontrado para pacientes com SCD. Dois pacientes com talassemia tiveram eventos adversos graves, que desde então foram curados.

No geral, as terapias sanguíneas que usam CRISPR-Cas9 parecem ser um sucesso, e o perfil de segurança é aceitável, considerando o quão ameaçadoras e difíceis de viver são as doenças tratadas. Você pode aprender mais sobre a experiência do paciente curado nesse podcast entrevistando um dos participantes do ensaio.

Oncologia

Outra aplicação da tecnologia da CRISPR Therapeutics é o tratamento do câncer. A ideia é usar células do sistema imunológico modificadas para atacar células cancerígenas. Até agora, as células do paciente tinham que ser geneticamente modificadas, o que levava várias semanas, o que muitas vezes pode ser tarde demais para a saúde do paciente em deterioração.

Em vez disso, a empresa está desenvolvendo uma célula modificada que pode ser fabricada antecipadamente e se adequar a todos os pacientes. O método para direcionar a célula cancerígena não é novo, mas a possibilidade de iniciar o tratamento imediatamente é. A opção de produzir um lote de produtos para centenas de pacientes de uma vez também é preciosa, pois pode reduzir a complexidade e os custos dessa terapia.

A empresa atualmente tem 8 candidatos no pipeline, dos quais 2 já estão em ensaios clínicos.

Diabetes

A CRISPR Therapeutics também colaborou com a empresa ViaCyte para melhorar seu produto. A ViaCyte está visando curar o diabetes tipo 1. Essa é uma doença que afeta 8 milhões de pessoas e requer tratamento de insulina por toda a vida.

O problema com o design atual da ViaCyte é que ele requer um tratamento de imunossupressão por toda a vida, o que vem com seus próprios riscos e problemas. Isso, por sua vez, reduziu drasticamente o tamanho do mercado da ViaCyte.

Com a ajuda do CRISPR, a ViaCyte visa transformar sua solução em uma cura de vida para todos os diabéticos tipo 1.

Prometedoramente, a mesma ideia pode ser usada para muitas outras doenças em que um tipo específico de célula precisa ser substituído. Isso pode incluir diabetes tipo 2, que afeta mais de 6% da população mundial, bem como hepatite, cirrose ou outras doenças degenerativas.

Tecnologia In-Vivo

Cada uma dessas 3 aplicações usa a abordagem ex-vivo de modificar células em um laboratório e reinjetá-las nos pacientes. Isso não é possível para algumas doenças, por exemplo, doenças musculares ou pulmonares. Então, a CRISPR Therapeutics também está tentando modificar as células dos pacientes diretamente no corpo com as chamadas técnicas “in-vivo”. Isso usa vírus como vetores de mRNA ou técnicas não muito diferentes das vacinas mRNA.

Isso está visando uma ampla gama de doenças, incluindo distrofia muscular e fibrose cística (ambas em parceria com a Regeneron), hemofilia (em parceria com a Bayer) e doenças cardíacas.

No longo prazo, a CRISPR Therapeutics espera que a tecnologia in-vivo se torne seu produto principal e o centro de sua estratégia comercial, “capaz de resolver 90% das doenças monogênicas graves mais prevalentes” (veja a página 35)

Ensaio Clínico

No geral, a CRISPR Therapeutics fez muito progresso.

Atualmente, está solicitando a aprovação comercial de seus produtos de terapia sanguínea, o que pode concernir a até 30.000 pacientes nos EUA e UE. A aprovação nunca é certa, mas os dados publicados no verão de 2022 indicam eficiência alteradora de vida e um perfil de segurança aceitável. Provavelmente, o produto pode ser aprovado para casos graves, pelo menos. Isso deve provar um forte catalisador para a ação, pois seria a primeira aprovação de produto para a CRISPR Therapeutic.

Melhorias adicionais podem aumentar esse mercado para 166.000 pacientes, ou até 450.000 se o método in-vivo for bem-sucedido (veja a apresentação ligada, página 8).

Os ensaios clínicos de tratamento de câncer ainda estão em estágios iniciais, então é impossível prever o resultado. Dados preliminares têm sido encorajadores.

Os tratamentos de diabetes entraram em ensaio no dia 2 de fevereiro de 2022. Então, é cedo demais para julgar, mas resultados desse ensaio podem ser outro forte catalisador para a ação em 2023.

Pipeline da Beam Therapeutics

A Beam Therapeutics está em um estágio anterior ao da CRISPR Therapeutics, com suas instalações de fabricação esperadas para começar apenas no final de 2023. Ela tem basicamente os mesmos focos que a CRISPR Therapeutics: hematologia, oncologia e doenças genéticas raras.

Fonte: Beam Therapeutics

Doenças Sanguíneas

A Beam Therapeutics tem como alvo a doença falciforme (tratamento BEAM-101) e é esperada pela empresa ser menos arriscada do que as terapias “simples” CRISPR-Cas9. Ela também pode ser mais eficiente, resultando em uma concentração mais alta da molécula que a terapia genética visa produzir.

Ela também desenvolve a tecnologia “ESCAPE” (Engenharia de Células-Tronco com Anticorpos Pareados de Evasão). Ela pode permitir um método muito mais suave e menos tóxico do que o atualmente usado para substituir as células-tronco deficientes na medula óssea.

Oncologia & Doenças Raras

O produto de oncologia (BEAM-201) é promissor, com resultados mais fortes do que os usuais, graças à natureza mais precisa e controlada da tecnologia de edição de base.

Os produtos de doenças raras (BEAM-301 & 302) se concentram em doenças hepáticas (déficit de metabolismo de glicogênio) e deficiência de alfa-1 antitripsina (AATD), que causam doenças hepáticas e pulmonares. Ambos os tratamentos seriam in-vivo.

Ensaio Clínico

Os estudos clínicos estão apenas começando. Os estudos de hematologia estão se acelerando em 2023, os estudos de oncologia começando em 2023 e os estudos de doenças genéticas por 2024. É cedo demais para adivinhar os resultados, mesmo que os estudos in-vitro e em animais sejam encorajadores.

Finanças e Valuação

1. CRISPR Therapeutics

A valuação da CRISPR Therapeutics está em $4,3B, abaixo do pico de $13,7B em janeiro de 2021.

Como a empresa ainda não tem um produto comercializado, ela depende de seu saldo de caixa e acordos com empresas farmacêuticas maiores.

Por exemplo, ela registrou $912M de receita de sua colaboração com a Vertex em 2021. Isso pode ser comparado a $438M em gastos com P&D e $102M em gastos administrativos gerais no mesmo ano. Com apenas 500 funcionários, a empresa parece bastante enxuta, eficiente e focada na inovação.

A empresa tem aproximadamente $2B em caixa, o que deve cobrir as necessidades da empresa até 2024. Ela não tem dívidas ou passivos significativos além de responsabilidades operacionais atuais e aluguéis de suas instalações de fabricação.

No geral, as finanças da empresa são sólidas, mesmo que ela possa precisar levantar mais dinheiro em algum momento se seus medicamentos para doença falciforme e talassemia não forem aprovados rapidamente. Nesse sentido, o preço das ações elevado de 2021 deveria ter sido melhor utilizado para levantar fundos do que arriscar a valuação atual mais baixa.

2. Beam Therapeutics

A valuação da Beam Therapeutics está em $3,4B, abaixo do pico de $8B em junho de 2021.

Ela é semelhante à CRISPR Therapeutics, mas está ainda mais longe do estágio de comercialização, pelo menos 1 a 3 anos antes da CRISPR Therapeutics.

Ela tem $1,1B em caixa e ativos líquidos, com nenhuma dívida significativa, apenas aluguéis de longo prazo e responsabilidades correntes.

A receita dos últimos 9 meses de $40M de colaboração e licenciamento é superada pelos gastos de $65M em gastos gerais e $225M em P&D.

No geral, as finanças da Beam Therapeutics são mais arriscadas, pois ela tem menos caixa e está menos próxima de gerar receita de seus produtos, com os ensaios clínicos apenas começando. Considerando que os ensaios clínicos também são sempre uma empreitada cara, alguma diluição dos acionistas existentes é quase inevitável. A única possível escapada da diluição vem de um acordo com a Pfizer sobre doenças hepáticas e musculares, com ainda mais de $700M em financiamento se a Beam atingir marcos futuros.

Qual escolher?

A CRISPR Therapeutics é uma aposta mais segura devido a produtos que estão se aproximando da comercialização, bons resultados preliminares de ensaios clínicos e um maior saldo de caixa. Sua vantagem de primeiro movimento, tendo sido fundada pelo descobridor do CRISPR-Cas9, é mostrada em seu progresso relativo. Seu acordo com a ViaCyte também lhe dá uma entrada no grande mercado de diabetes, algo difícil de replicar para seus concorrentes, pois a edição de genes pode ajudar no diabetes apenas se combinada com a tecnologia patenteada da ViaCyte.

A Beam Therapeutics é uma ação mais especulativa. Sua tecnologia parece mais avançada e pode ser, com o tempo, uma séria concorrente dos produtos da CRISPR Therapeutics. No entanto, ainda é para ser visto se essa vantagem tecnológica se traduz em melhor atendimento à saúde ou mais poder de precificação. Então, a Beam Therapeutics será mais atraente para pessoas dispostas a apostar que a melhor tecnologia vencerá no final.

Ambas as empresas provavelmente farão bem a longo prazo, pois seus produtos em desenvolvimento representam a melhor chance de a edição de genes se tornar uma opção médica mainstream.

No entanto, a valuação da Beam Therapeutics é muito próxima da da CRISPR, considerando os maiores riscos de diluição, tempo mais longo para chegar ao mercado (em vários anos), menor saldo de caixa e ensaios clínicos menos avançados.

Com base nessa diferença, a CRISPR parece uma opção de investimento melhor, pois, por um preço suficientemente próximo, os investidores obtêm uma margem de segurança maior e um caminho mais claro para a lucratividade e o fluxo de caixa livre. Além disso, a CRISPR Therapeutics também tem uma maior opção de entrada no mercado de diabetes.