Investindo nas Conquistas do Prêmio Nobel – CRISPR para Engenharia Genética Precisa

O Prêmio Nobel é a premiação mais prestigiosa no mundo científico. Foi criado de acordo com o testamento do Sr. Alfred Nobel para conceder um prêmio “a quem, durante o ano anterior, trouxe o maior benefício à humanidade” em física, química, fisiologia ou medicina, literatura e paz. Um sexto prêmio foi criado posteriormente para ciências econômicas pelo banco central sueco.

A quem atribuir o prêmio cabe a várias instituições acadêmicas suecas.

Preocupações de Legado

A decisão de criar o Prêmio Nobel chegou a Alfred Nobel depois que ele leu seu próprio obituário, após um erro de um jornal francês que interpretou mal a notícia da morte de seu irmão. Intitulado “O Mercador da Morte Está Morto”, o artigo francês criticou Nobel por sua invenção de explosivos sem fumaça, dos quais a dinamite foi a mais famosa.

Suas invenções foram muito influentes na formação da guerra moderna, e Nobel comprou uma enorme siderúrgica para transformá‑la em um grande fabricante de armamentos. Como primeiro químico, engenheiro e inventor, Nobel percebeu que não queria que seu legado fosse o de um homem lembrado por ter feito fortuna com a guerra e a morte de outros.

Prêmio Nobel

Hoje, a fortuna de Nobel está armazenada em um fundo investido para gerar renda que financia a Fundação Nobel e a medalha dourada verde com revestimento de ouro, o diploma e o prêmio monetário de 11 milhões de coroas suecas (cerca de US$ 1 milhão) concedido aos vencedores.

Fonte: Britannica

Frequentemente, o dinheiro do Prêmio Nobel é dividido entre vários vencedores, especialmente nas áreas científicas onde é comum que 2 ou 3 figuras principais contribuam juntas ou paralelamente para uma descoberta revolucionária.

Ao longo dos anos, o Prêmio Nobel se tornou O prêmio científico, tentando equilibrar descobertas teóricas e muito práticas. Ele premiou realizações que construíram as bases do mundo moderno, como radioatividade, antibióticos, raios‑X ou PCR, bem como ciência fundamental como a fonte de energia do Sol, a carga do elétron, a estrutura atômica ou a superfluidez.

CRISPR – A Revolução da Engenharia Genética

Dificuldades na Engenharia Genética

Desde a descoberta dos genes e de como analisá‑los por meio da PCR (O Prêmio Nobel de 1993), cientistas e médicos sonham em editar os genomas de humanos, animais e plantas à vontade. Na prática, isso tem se mostrado muito difícil, e a maioria dos primeiros métodos desenvolvidos se mostrou insuficiente.

Isso ocorre porque não basta apenas identificar um gene ou criar a sequência genética correta em um tubo de ensaio. O gene então precisa ser inserido em células vivas e integrado ao genoma do organismo.

Se o objetivo for, por exemplo, “apenas” criar uma nova variedade de planta, uma alta taxa de falha e inserção aleatória no genoma pode ser aceitável. Mesmo que 99,9 % das células tratadas morram ou não expressem o gene inserido corretamente, isso ainda significa que 0,1 % produz os resultados pretendidos e pode ser multiplicado e vendido a agricultores.

No entanto, tais métodos são totalmente inadequados para tratar humanos e têm sido criticados por sua brutalidade quando aplicados a plantas e animais.

Um Novo Paradigma

Tudo mudou quando Jennifer Doudna & Emmanuelle Charpentier descobriram uma proteína que chamaram de CRISPR‑Cas9 em 2012. Ambas receberam o Prêmio Nobel de Química em 2020 por esse trabalho. Com apenas oito anos entre a descoberta e o Prêmio Nobel associado, fica claro que a descoberta foi imediatamente reconhecida como um divisor de águas na biologia.

O sistema CRISPR permite “editar” genes de forma direcionada, apontando para um ponto específico do genoma a ser substituído pela sequência de interesse. CRISPR pode ser usado de várias maneiras para interromper um gene já presente, excluir uma sequência específica ou editar/inserir a sequência genética correta.

Em cada caso, a edição genética será feita apenas em uma seção específica do genoma inteiro de forma totalmente previsível. Isso é importante, pois inserções genéticas não direcionadas têm sido associadas a problemas graves, notadamente riscos de câncer.

Fonte: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

Talvez mais importante, o processo de modificação genética é em sua maioria inócuo para as células‑alvo, reduzindo a toxicidade do tratamento em uma ordem de magnitude comparado aos métodos usados anteriormente.

Muitos Mais CRISPRs

Devido ao seu enorme potencial, o CRISPR tornou‑se imediatamente o centro de um esforço massivo de P&D em toda a indústria biotecnológica. Novos sistemas CRISPR foram descobertos, como Cas12, Cas12a, mas também Cas13, Cas5, Cas8, Csx10, etc.

Por enquanto, a maior parte dos esforços de pesquisa para medicina humana está concentrada em Cas9 e Cas12.

Se você tem inclinação técnica e quer saber mais sobre a diferença entre esses dois principais sistemas CRISPR, recomendamos a leitura deste artigo científico e deste artigo, bem como nosso artigo sobre CRISPR‑Cas12a.

CRISPR com IA

Um problema comum na biologia moderna é a abundância excessiva de dados. Genomas inteiros com bilhões de bases de aminoácidos, estruturas 3D de proteínas onde a configuração de alguns átomos pode mudar a funcionalidade, e mapas completos de microbiomas com milhares de espécies bacterianas — não faltam pontos de dados para analisar e cruzar.

Afortunadamente, o surgimento da IA está ajudando pesquisadores a lidar com esse fluxo de dados, e o CRISPR não é exceção. Melhor ainda, recursos de código aberto estão se tornando disponíveis, como o OpenCRISPR‑1. Esses sistemas de IA podem ajudar a criar milhões de proteínas semelhantes ao CRISPR que não existem naturalmente, bem como “sequências de RNA guia único para proteínas efetoras semelhantes ao Cas9”.

Ao testar a eficiência real desses novos proteínas‑like‑CRISPR e sequências de RNA, os editores de genes gerados mostram atividade e especificidade comparáveis ou superiores ao SpCas9.

CRISPR Como uma Cura Milagrosa

Doenças Genéticas

A primeira e mais óbvia aplicação do CRISPR é curar doenças genéticas. Doenças genéticas são frequentemente mortais ou incapacitantes; um em cada 10 americanos tem uma das 7 000 doenças raras, e metade dos pacientes afetados são crianças.

Doenças raras, as quais 72 % têm causas genéticas, têm sido algumas das doenças mais difíceis de curar, em grande parte porque uma função biológica totalmente ausente não pode ser estimulada ou ativada com fármacos. Elas geralmente estão ligadas a um único gene com sequência defeituosa, ou às vezes a um gene ausente, a uma cópia em excesso, etc. Além disso, a deficiência está em nível intracelular, dificultando que qualquer tratamento alcance o local correto.

Para cada uma dessas doenças, podemos imaginar um sistema personalizado baseado em CRISPR que especificamente alvo o segmento defeituoso do genoma e o repare.

Primeiro Sucesso

A primeira aplicação comprovada do CRISPR foi alcançada em 2023, quando um tratamento para Anemia Falciforme (SCD) foi aprovado pela FDA. A empresa por trás dessa conquista foi a CRISPR Therapeutics, fundada pela co‑descobridora do CRISPR, Emmanuelle Charpentier.

(Você pode ler mais sobre todas as empresas que trabalham com SCD em nosso artigo dedicado).

O tratamento que funcionou para SCD foi desde então também aprovado para curar outra doença genética sanguínea, a beta‑talassemia.

Mais Curas

Outra aplicação médica do potencial do CRISPR que chegará em breve é curar algumas formas de cegueira, desta vez com o apoio da Editas Medicine (EDIT ), empresa fundada pela outra co‑descobridora do CRISPR, Jennifer Doudna.

“Um dos participantes do nosso ensaio compartilhou vários exemplos, incluindo conseguir encontrar o telefone depois de perdê‑lo e saber que a máquina de café está funcionando ao ver suas pequenas luzes.

Embora essas tarefas pareçam triviais para quem tem visão normal, essas melhorias podem ter um enorme impacto na qualidade de vida de quem tem baixa visão.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – cientista‑líder da Oregon Health & Science University

O que torna esse tratamento de cegueira único é que ele é uma terapia “in‑vivo”, modificando os genes das células dentro do corpo.

Este é um passo acima da terapia aprovada para SCD, que usa CRISPR para modificar células “ex‑vivo”, em laboratório, após serem extraídas do corpo, para depois serem reinjetadas no paciente.

Uma cura para a cegueira congênita pode ser apenas o começo de tais terapias, com outros resultados promissores de ensaios clínicos de fase inicial:

• Em janeiro de 2024, foi estabelecido um marco mundial ao tratar com sucesso um menino de 11 anos nascido com surdez congênita. O ensaio clínico foi conduzido pela Eli Lilly (LLY) e por uma pequena empresa de biotecnologia que possui, a Akouos. O uso de CRISPR para curar a surdez foi explorado em nosso artigo “Audição Restaurada em Crianças Surdas em Ensaio Clínico de Terapia Gênica”.
• Outros ensaios semelhantes estão em andamento, dois na China apoiados por Otovia Therapeutics & Shanghai Refreshgene Therapeutics, e um pela Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics

Usando CRISPR Para Doenças Não Genéticas

O CRISPR pode ser usado para terapias além de doenças genéticas graças à sua capacidade de remover ou adicionar genes à vontade.

Por exemplo, a terapia EBT‑101 da Excision Bio para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) teve seus primeiros resultados positivos (perfil de segurança) e está buscando iniciar avaliação terapêutica, pretendendo “remover o retrovírus integrado do genoma das células humanas”.

Ou a Verve Therapeutics e suas duas terapias gênicas in‑vivo em desenvolvimento, VERVE‑101 e VERVE‑102, ambas direcionadas a doenças cardiovasculares. A tecnologia da empresa baseia‑se em edição de bases, uma opção potencialmente mais segura e/ou mais poderosa que a edição gênica clássica.

Diabetes

Outra doença que o CRISPR pode ajudar a curar é o diabetes tipo‑1.

Um candidato líder para essa ideia é a CRISPR Therapeutics, em colaboração com a ViaCyte (adquirida pela Vertex em julho de 2022).

A ideia é editar geneticamente células‑tronco, incorporá‑las em um dispositivo médico que as proteja do sistema imunológico e implantar o dispositivo no paciente, recriando as funções perdidas do pâncreas.

Fonte: CRISPR Therapeutics

A fase 1 dos ensaios clínicos deste fármaco começou em fevereiro de 2022. A relação entre CRISPR Therapeutics e Vertex é complexa, com as duas empresas já parceiras na primeira terapia de edição gênica aprovada para Anemia Falciforme.

Em janeiro de 2024, a Vertex “optou por se retirar da terapia de células‑tronco editadas geneticamente para diabetes que havia adquirido com a ViaCyte, deixando a CRISPR assumir o programa clínico”.

Não está claro o que motivou essa decisão, e isso esfriou o entusiasmo dos investidores na empresa. Ainda assim, a estratégia de recriar a produção de insulina E protegê‑la do sistema imunológico provavelmente é o caminho certo no geral.

Você pode aprender mais na revisão sistemática intitulada “Terapia Gênica – Ela Pode Curar Diabetes Tipo 1?” sobre outros esforços de pesquisa que utilizam edição gênica para curar o diabetes tipo‑1.

CRISPR Para Câncer

A edição de bases é um tópico que discutimos antes, em “Edição Gênica: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ) ”, e é uma variação das tecnologias baseadas em CRISPR.

A Beam Therapeutics pretende usar a edição de bases para editar células CAR‑T e tratar cânceres sanguíneos como leucemia linfoblástica aguda de células T (T‑ALL) e linfoma linfoblástico de células T (T‑LL).

A ideia por trás das terapias Beam e outras terapias anticâncer baseadas em CRISPR é modificar células imunológicas (células T) para que possam identificar e atacar células cancerosas.

Fonte: Cancer.gov

Juntamente com terapias de câncer baseadas em mRNA, o CRISPR pode provar que a edição gênica pode ir além de aplicações específicas e tornar‑se uma ferramenta multifacetada para curar a maioria das doenças.

CRISPR Além das Terapêuticas

A precisão do CRISPR pode ser aproveitada para mais do que curar doenças humanas. Uma aplicação direta da edição gênica baseada em CRISPR é criar novas variedades de plantas e animais para agricultura e produção industrial.

Como discutimos em “CRISPR Além da Saúde Humana: A Nova Fronteira de Investimento para Edição Gênica”, isso pode gerar novas variedades de culturas.

Também pode criar usos totalmente novos para a agricultura, como:

• Transformar plantas ou animais em “biofábricas” para:
  • Medicina humana: anticorpos, tratamentos médicos, etc.
  • Órgãos prontos para transplantes em humanos.
• Biocombustíveis, inclusive de microalgas.
• Criar substitutos de carne mais saborosos e saudáveis a partir de cogumelos.
• Especiarias, fragrâncias, corantes.
• Variedades não alergênicas.

(Para uma análise mais profunda sobre a possibilidade e o desafio da edição gênica agrícola, consulte esta página do Innovative Genomics Institute.)

O casamento exato do CRISPR com sequências genéticas específicas pode fazer com que ele substitua os testes PCR atualmente usados, com novas técnicas que permitem a realização desses testes fora de laboratórios e com reagentes em temperatura ambiente.

O CRISPR pode até ser usado para “ressuscitar” espécies extintas, com a empresa Colossal Laboratories & Biosciences trabalhando na recriação de um mamute a partir de DNA congelado, usando CRISPR.

Investindo em CRISPR

O CRISPR está agora entrando na caixa de ferramentas de muitas empresas biotecnológicas, bem como de gigantes farmacêuticos. Ainda assim, os programas e empresas mais avançados foram, talvez como era de se esperar, iniciados pelos dois co‑descobridores do CRISPR‑Cas9.

Portanto, investidores interessados em CRISPR podem querer focar nas empresas criadas pelas mentes que primeiro desvendaram como o CRISPR funciona.

Você pode investir em empresas relacionadas ao CRISPR através de diversas corretoras, e pode encontrar neste site nossas recomendações das melhores corretoras nos Estados‑Unidos, Canadá, Austrália, Reino Unido, e em muitos outros países.

Se você não tem interesse em escolher empresas específicas que utilizam CRISPR, pode também olhar para ETFs de biotecnologia como o Ark Genomic Revolution ETF (ARKG) ou o Global X Genomics & Biotechnology ETF (GNOM), que oferecem uma exposição mais diversificada.

Empresa de Emmanuelle Charpentier – CRISPR Therapeutics

Depois de descobrir o CRISPR‑Cas9, a Sra. Charpentier fundou a CRISPR Therapeutics. Desde o início, a empresa focou intensamente na Anemia Falciforme (SCD) e na beta‑talassemia, já que ambas podem ser tratadas com a mesma abordagem. São também doenças debilitantes com muitos pacientes, extremamente caras para o sistema de saúde.

Isso fez da SCD & beta‑talassemia um candidato perfeito para a primeira aprovação da FDA. O custo atual de tratar esses pacientes (custo médio vitalício em torno de US$ 1,7 milhão) também ajudou a justificar um preço elevado de US$ 2,2 milhão por paciente.

Como a primeira empresa com uma terapia CRISPR aprovada, a CRISPR Therapeutics está bem posicionada para ser a primeira a gerar fluxo de caixa positivo com a tecnologia e expandir ainda mais suas aplicações. Esse histórico sólido provavelmente tornará a empresa um parceiro preferencial para qualquer outra farmacêutica que queira avançar nas terapias CRISPR.

O CEO Samarth Kulkarni declarou em 2024:

“Continuaremos a avançar nossos programas e expandir nosso pipeline com o objetivo de oferecer terapias de edição gênica que mudem paradigmas aos pacientes. Estamos bem posicionados para conduzir nossos ensaios clínicos em várias áreas terapêuticas, incluindo oncologia, autoimunidade, cardiovascular e diabetes.” – Samarth Kulkarni, CEO da CRISPR Therapeutics

A CRISPR Therapeutics está, de fato, expandindo agressivamente seus horizontes com 5 programas em oncologia/imunologia, 7 terapias in‑vivo (principalmente cardiovasculares), 3 doenças raras e 1 terapia para diabetes (mais detalhes acima).

Entre esse rico pipeline de P&D, o programa de diabetes é de longe o que tem o maior mercado endereçável. Portanto, investidores na empresa vão querer acompanhar de perto os ensaios clínicos associados (CVTX211) e entender bem a tecnologia.

 Empresas de Jennifer Doudna

A outra co‑descobridora do CRISPR‑Cas9, Sra. Doudna, foi co‑fundadora de várias empresas, com uma abordagem bastante diferente da de Sra. Charpentier:

• Editas Medicine
• Mammoth Biosciences
• Scribe Therapeutics
• Caribou Biosciences (CRBU )

Jennifer Doudna também fundou o Innovative Genomics Institute (IGI) em 2014, reunindo pesquisadores de várias universidades da Califórnia.

Ela também atua no Instituto Gladstone de Ciência de Dados e Biotecnologia e em seu laboratório Doudna em Berkeley, gerenciando o Center for Genomic Editing and Recording (CGER).

Por fim, Doudna também tem papéis consultivos na Sixth Street, firma de investimentos, e na InvisiShield, que desenvolve vacinas respiratórias preventivas intranasais.

Se quiser saber mais, pode ler uma biografia mais detalhada da Sra. Doudna na Britannica ou sua biografia escrita pelo biógrafo de Steve Jobs.

A Editas começou a trabalhar com CRISPR‑Cas9, mas agora está focada em uma versão proprietária do Cas12 que eles engenheiraram: Cas12a.

Você pode ler mais sobre as propriedades únicas do Cas12a em nosso artigo dedicado “O que é CRISPR‑Cas12a2? & Por que isso importa?”.

Resumindo, o Cas12a tem recursos únicos como:

• Problemas difíceis de resolver com Cas9 podem ser viáveis com Cas12a
• Isso resulta em maiores chances de edição gênica comparado ao Cas9.
• Mais de um gene pode ser modificado simultaneamente com Cas12a.

Fonte: Editas

A Editas está focada na Anemia Falciforme (SCD) e na beta‑talassemia, 2 doenças nas quais perdeu a corrida pela primeira aprovação de tratamento para concorrentes CRISPR Therapeutics e BlueBirdBio.

No geral, o programa SCD (recentemente renomeado reni‑cell) foi adiado várias vezes, gerando preocupação entre investidores, mesmo com atualizações esperadas para meados de 2024 e no final do ano.

No entanto, a Editas possui patentes significativas sobre o CRISPR‑Cas12, que foram usadas por pesquisadores da University of New South Wales, Austrália, para desenvolver um teste rápido de COVID‑19.

A Editas também assinou um acordo de US$ 50 milhões com a Vertex para que a empresa use a propriedade intelectual de Cas9 da Editas, mostrando o interesse contínuo da Vertex na tecnologia mesmo após o aparente rompimento recente com a CRISPR Therapeutics em relação à terapia de diabetes.

A Editas foca em outras versões de CRISPR além do “clássico” CRISPR‑Cas9, e sua propriedade intelectual de pesquisa pode ser útil para estabelecer parcerias e gerar receitas sem um produto aprovado pela FDA, além de um fluxo de caixa que se estende até 2026.

Caribou Biosciences

A empresa foi fundada para comercializar e licenciar as patentes de CRISPR detidas pela Berkeley. A lista de licenças é bastante impressionante, incluindo grandes empresas como Novartis e Corteva:

Ela também faz parceria com a AbbVie (ABBV )  para terapias de células cancerígenas (CAR‑T) e suas próprias terapias contra o câncer (CAR‑NK).

Semelhante à Editas, está trabalhando em uma tecnologia Cas12, chRDNA, usando tanto RNA quanto DNA para guiar o sistema de edição gênica. Seria usada para “inserções multiplex de genes, com alto grau de especificidade e níveis mais baixos de edição fora‑do‑alvo do que a primeira geração de CRISPR‑Cas.

“Nas primeiras pesquisas sobre o uso de tecnologia baseada em CRISPR para edição do genoma, constatou‑se que guias totalmente de RNA, usados por bactérias na natureza, apresentam risco substancial de efeitos fora‑do‑alvo, o que pode ser perigoso em um contexto terapêutico mamífero. A Caribou, por outro lado, busca superar esse risco usando guias híbridos de RNA‑DNA, que a pesquisa pré‑clínica conseguiu editar no alvo sem produzir edições fora‑do‑alvo detectáveis.” – Dr. Steve Kanner – Chief Scientific Officer da Caribou Biosciences

Fonte: Caribou

Apenas 2 programas do pipeline de P&D da Caribou já estão em ensaios clínicos, ambos na fase 1. No geral, isso coloca a Caribou na categoria de empresas biotecnológicas em estágio inicial, ainda que o desempenho da edição gênica chRDNA seja impressionante.

Empresas Privadas de Jennifer Doudna

Mammoth Biosciences

A Mammoth não está listada em bolsa e levantou US$ 195 milhões em 2021, elevando sua avaliação para mais de US$ 1 bilhão.

Ela saiu do modo stealth em 2018, visando usar a tecnologia CRISPR para criar kits fáceis de usar e um aplicativo de smartphone que possa detectar doenças em hospitais ou até em casa, com resultados em 20 minutos.

A empresa também quer descobrir novos sistemas CRISPR, como Cas13, Cas14, CasZ, CasY e CasPhi.

Esses são destinados a criar uma plataforma completa capaz de realizar edição de bases, edição epigenética e edição por RT, com as opções certas escolhidas para cada alvo e doença específicos.

Fonte: Mammoth

Em certa medida, parece que o modelo de negócios da Mammoth será mais baseado no desenvolvimento de patentes sobre sistemas CRISPR e na sua licença para aplicações terapêuticas ou industriais no futuro.

Scribe Therapeutics

A Scribe Therapeutics (SCTX ) não está listada em bolsa e foi fundada em 2018. Está focada em engenharia de novos sistemas SCRIPR, e a empresa levantou US$ 100 milhões em 2021.

Ela depende do Cas‑X, uma proteína menor que o Cas9, tornando‑a mais provável de funcionar dentro de células vivas. A empresa é relativamente discreta sobre seu progresso, divulgando apenas uma lista geral de áreas terapêuticas e conquistas técnicas.

Fonte: Scribe Therapeutics

Nos bastidores, porém, está fazendo grande progresso, se julgarmos pelo recente avalancha de parcerias.

A empresa concordou com a Biogen para investigar o CasX para esclerose lateral amiotrófica (ALS) por um potencial total de US$ 400 milhões.

Também assinou um acordo de licenciamento de US$ 1 bilhão com a Sanofi (SNW.DE ) (SNY )  para desenvolver novas terapias de células assassinas naturais (NK) para câncer e expandiu essa colaboração com a Sanofi em 2024.