Biotecnologia
Curando a Diabetes com Novos Medicamentos, Dispositivos Inteligentes e Terapias Gênicas
Adicione Securities.io às suas fontes preferidas no Google
Vários Tipos de Diabetes
Diabetes é, na verdade, duas doenças diferentes, ambas caracterizadas por manejo inadequado dos níveis de açúcar no sangue e problemas com o hormônio insulina que o regula.
A insulina funciona permitindo que o açúcar no sangue entre nas células. Quando funciona corretamente, a produção de insulina controla e modula o açúcar no sangue.
Fonte: Warner Orthopedics
Os sintomas clássicos do diabetes incluem perda de peso, visão embaçada e o que costuma ser chamado de “4 Ps do Diabetes”. Eles são:
- Poliúria (urinação excessiva)
- Polidipsia (sede excessiva)
- Polifagia (fome excessiva)
- Polineuropatia (dano nos nervos)
Se não tratado, o diabetes pode causar problemas cardiovasculares, bem como danos aos rins, olhos, nervos, audição e pés (incluindo a necessidade de amputação). O diabetes não tratado ou mal tratado é responsável por aproximadamente 1,5 milhão de mortes a cada ano. E isso apesar da qualidade dos cuidados e dos medicamentos para diabetes terem progredido ao longo dos anos.
Diabetes Tipo-1
Diabetes tipo-1 é a consequência do sistema imunológico atacar o pâncreas, as células que produzem insulina. Antes da produção de insulina pela indústria farmacêutica (primeiro a partir de animais, depois de bactérias modificadas), esta era uma doença 100 % fatal, afetando principalmente crianças.
Fonte: Diabetologia
Como ocorre com muitas doenças autoimunes, as causas raízes da doença não são totalmente conhecidas, com fatores genéticos desempenhando um papel, bem como possivelmente dieta, infecção viral e causas ambientais. Embora algumas mudanças de estilo de vida possam ajudar, não há um método infalível para prevenir o diabetes tipo-1.
Fonte: Danii
O diabetes tipo-1 afeta cerca de 9 milhões de pessoas, a maioria em países de alta renda, com 2 milhões apenas nos EUA.
Diabetes Tipo-2
Diabetes tipo-2 é a consequência das células do corpo se tornarem irresponsivas à insulina. Portanto, ao contrário do diabetes tipo-1, a insulina ainda é produzida pelo corpo, mas perde progressivamente sua potência. Por isso, também é chamado de diabetes resistente à insulina.
Fonte: Danii
Embora genética e etnia pareçam ser fatores de risco, o recente aumento do diabetes tipo-2 está principalmente ligado a mudanças no estilo de vida da população, com consumo excessivo de açúcar, tabaco, obesidade, falta de atividade física e hipertensão como principais fatores de risco.
Quase 37 milhões de americanos são diabéticos tipo-2, com 1,2 milhão de novos casos por ano, e a doença afeta 537 milhões de adultos no mundo, ou 10,5 % da população adulta. A doença progrediu rapidamente nos últimos anos, com o crescimento de casos correlacionando-se ao desenvolvimento econômico e mudanças na dieta.
Fonte: IDF
Diabetes Gestacional
Um terceiro tipo de diabetes, conhecido como diabetes gestacional, é induzido pela gravidez e tende a ser temporário, resultante das mudanças hormonais associadas.
Portanto, embora geralmente temporário, ainda é uma condição séria que pode levar a complicações graves tanto para a mãe quanto para o bebê se não for tratada.
Para isso, a detecção precoce de possível diabetes gestacional e o monitoramento da glicemia durante a gravidez por um profissional de saúde são extremamente importantes.
Curando o Diabetes?
Porque são, em última análise, doenças diferentes, embora com sintomas semelhantes, os tratamentos para diabetes tipo-1 e tipo-2 diferem, mesmo que alguns conceitos de tratamento possam se sobrepor.
Uma cura para o diabetes tipo-1 exigiria reparar a produção normal de insulina e evitar novos danos autoimunes ou proteger a nova produção do sistema imunológico. Enquanto isso, uma cura para o diabetes tipo-2 precisaria cancelar a resistência à insulina de alguma forma.
Química de Insulina Melhorada
A insulina é o hormônio que regula o açúcar no sangue e, embora nem sempre seja uma solução perfeita, ainda é uma das terapias mais comuns prescritas a pacientes diabéticos.
A primeira insulina comercializada foi extraída do pâncreas de um animal. O primeiro tratamento foi realizado em 1922 em um garoto de 14 anos que morria de diabetes, salvo em menos de 24 horas. O Prêmio Nobel de Medicina foi concedido aos descobridores da insulina em 1923.
Escassez na produção, concentração instável e riscos de impurezas fizeram a indústria farmacêutica mudar para insulina produzida por bactérias geneticamente modificadas assim que a tecnologia foi comercializada em 1982, impulsionando o nascimento da indústria biotecnológica.
Desde então, muitas reformulações da insulina básica foram feitas para ajudar a modular a potência e a duração de seus efeitos. Isso pode ser feito alterando alguma parte da cadeia de aminoácidos da proteína de insulina ou até usando uma cadeia de ácido graxo de 14 carbonos no caso da insulina detemir.
Fonte: Healthline
No futuro, formas ainda mais avançadas de insulina, como, por exemplo, insulinas de dose semanal, insulina ultrastável (que não requer cadeia de frio), ou até tratamento de insulina mensal (“GELA” – em fase 2 de ensaios clínicos na Novo Nordisk & GE Healthcare)
Dispositivos de Gerenciamento de Diabetes Mais Avançados
Por enquanto, a insulina é comumente administrada por injeção ou outros dispositivos médicos. A glicemia é monitorada por dispositivos dedicados que exigem a coleta incômoda de uma gota de sangue do dedo do paciente.
Fonte: Healthline
Isso pode mudar em breve. Por exemplo, discutimos como a insulina poderia se tornar tão fácil de tomar quanto uma pílula, e qual empresa poderia fabricá‑la em “Diabéticos Dependentes de Insulina Podem Em Breve Se Beneficiar da Administração Oral de Medicamentos”.
Glucometros também são dispositivos caros, utilizáveis apenas para essa função específica. Pesquisadores descobriram que o magnetômetro já integrado em smartphones poderia ser reaproveitado como glucometro a baixo custo, como exploramos em “Precisando de um Glucometro? Seu Telefone Pode Em Breve Ser a Solução”.
Também discutimos a possibilidade de monitores de glicose serem alimentados por baterias que utilizam o próprio açúcar no sangue em “Podem Baterias Internas Alimentar Dispositivos Vestíveis de Próxima Geração e Até Combater o Câncer?”.
A longo prazo, Sistemas de Pâncreas Artificial (APS) podem ser implantes biônicos que substituam totalmente tanto a produção de insulina do pâncreas quanto as injeções de insulina, com patches inteligentes com micro‑agulhas e monitoramento da glicemia como opção intermediária.
Medicamentos para Diabetes
Medicamentos Atualmente Aprovados
Além da insulina, muitos medicamentos podem ser tomados para reduzir a gravidade do diabetes ou até tentar preveni‑lo. A maioria dos medicamentos para diabetes é projetada para o diabetes tipo-2, tanto o tipo mais comum quanto aquele para o qual as injeções de insulina muitas vezes são insuficientes.
- Inibidores da Alfa‑Glicosidase: Esta classe de medicamentos bloqueia o intestino de quebrar o amido (um componente principal dos grãos) em açúcar, reduzindo o aumento da glicemia proveniente dos alimentos.
- Biguanidas & Tiazolidinedionas: esta classe inclui a metformina, um medicamento comum para diabetes. Ela reduz a quantidade de açúcar liberada ao sangue pelo fígado e também ajuda os músculos a absorver glicose, ambos resultando em níveis mais baixos de glicemia.
- Sequestrantes de Ácidos Biliares (BASs): principalmente um medicamento para colesterol, também reduz o açúcar por um mecanismo ainda não totalmente esclarecido.
- Meglitinidas & Sulfonilureias: estimulam a liberação de insulina pelo pâncreas (obviamente não úteis para diabetes tipo-1).
- Inibidores de SGLT2: esta classe aumenta a eliminação de glicose pelos rins na urina.
- Agonistas da Dopamina‑2: um medicamento para Parkinson, que também demonstrou reduzir a glicemia e redefinir o ritmo circadiano.
- Inibidores de DPP‑4 / gliptinas: esta classe aumenta a vida útil do GLP‑1, um hormônio naturalmente produzido que regula a glicemia.
- Agonistas do GLP‑1: esses medicamentos ativam os receptores sensíveis ao GLP‑1. Recentemente ganharam reputação como “medicamento milagroso” contra a obesidade e para perda de peso após aprovação pela FDA para essa aplicação, com um sucesso comercial massivo que discutimos em “O Novo Medicamento Blockbuster: Wegovy”.
Todos esses fármacos atuam principalmente tentando forçar o corpo a ignorar a resistência à insulina ou modificar os níveis de glicemia apesar da resistência. Contudo, um medicamento em particular merece sua própria seção: Tzield (Teplizumab), um anticorpo monoclonal.
O que o torna notável é que este medicamento aprovado em 2022 pode ajudar a atrasar ou prevenir o estágio 3 do diabetes tipo-1 (quando o dano ao pâncreas se torna severo). Tzield foi desenvolvido pela Provention Bio , que foi adquirida pela Sanofi por US$ 2,9 bilhões em março de 2023 (SNW.DE ) (SNY ).
Outros tratamentos semelhantes estão em desenvolvimento, notavelmente da Novo Nordisk, com imunoterapia de DNA para preservar a função das células pancreáticas.
Embora não resolva o problema subjacente, alguns medicamentos podem ajudar a limitar os danos causados pelo diabetes. Por exemplo, um fármaco que tem como alvo a molécula S100A9 no corpo pode reduzir o risco de cetogênese perigosa.
Medicamentos que reduzem os riscos de ataque cardíaco ou danos a outros órgãos também podem ajudar.
Medicamentos Anti‑Obesidade
Como o diabetes tipo-2 está intimamente ligado à síndrome metabólica e à obesidade, reduzir esse fator poderia ter um grande impacto no diabetes também.
Agonistas de GLP‑1 e outros fármacos relacionados parecem ter forte impacto na obesidade, mas também obtiveram indicação para redução de riscos cardiovasculares. Ainda não está confirmado, mas podem, um dia, ajudar a controlar o diabetes diretamente, especialmente com iterações ainda mais avançadas das terapias focadas em GLP‑1.
Terapia Gênica
Diabetes Tipo-1
O primeiro alvo da terapia gênica para acabar com o diabetes é o diabetes tipo-1. As ideias são variadas, desde proteger as células do pâncreas (tratamento preventivo) até curar esse tipo de diabetes regenerando a capacidade de produção de insulina e/ou modulando a atividade do sistema imunológico.
Um candidato líder para essa tecnologia é a CRISPR Therapeutics (CRSP ), em colaboração com a ViaCyte (adquirida pela Vertex em julho de 2022)
A ideia é editar geneticamente células-tronco, incorporá‑las em um dispositivo médico que as proteja do sistema imunológico e implantar o dispositivo no paciente, recriando as funções perdidas do pâncreas.
Fonte: CRISPR Therapeutics
A fase 1 dos ensaios clínicos desse medicamento começou em fevereiro de 2022. A relação entre a CRISPR Therapeutics e a Vertex é complexa, com as duas empresas já parceiras na primeira terapia de edição gênica aprovada para doença sanguínea rara.
Em janeiro de 2024, a Vertex “optou por sair da terapia de células‑trono editadas por genes para diabetes que havia adquirido via ViaCyte, deixando a CRISPR conduzir o programa clínico sozinha”.
Não está claro o que motivou essa decisão, e certamente trouxe um certo esfriamento ao entusiasmo dos investidores pela empresa. Ainda assim, a estratégia de recriar a produção de insulina E protegê‑la do sistema imunológico provavelmente está na direção certa.
Você também pode ler mais na revisão sistemática intitulada “Terapia Gênica – Pode Curar o Diabetes Tipo 1?” sobre outros esforços de pesquisa que utilizam edição gênica para curar o diabetes tipo‑1.
Diabetes Tipo-2
Embora menos direto que “regenerar as células faltantes”, a edição gênica também pode ser útil para tratar o diabetes resistente à insulina.
Uma possibilidade é, por exemplo, direcionar o fígado para terapia gênica, reduzindo a atividade da enzima DPP‑4, já alvo de alguns medicamentos.
Outra opção é direcionar o gene PAX5, que poderia restaurar níveis normais de PAX5 em indivíduos com diabetes tipo‑2. Muitos outros genes são alvos potenciais (mais de 15 até agora), pois foram associados a maior chance de desenvolver diabetes tipo‑2.
Fonte: Biotechnology & Biotechnological Equipment
Empresas de Diabetes
1. CRISPR Therapeutics
CRSP Gráfico de preços
CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) é uma ferramenta recentemente descoberta para edição genética. Permite edições genéticas muito precisas e direcionadas, e seus descobridores ganharam o Prêmio Nobel de 2020.
Fonte:
Fonte: Lab Associates
O que diferencia a CRISPR Therapeutics é a equipe de fundadores de alto nível, incluindo a Dra. Emmanuelle Charpentier, uma das co‑descobridoras da tecnologia CRISPR‑Cas9.
A CRISPR Therapeutics está desenvolvendo uma plataforma de edição gênica CRISPR/Cas9 eficiente e versátil para terapias que tratem hemoglobinopatias, câncer, diabetes e outras doenças.
A primeira terapia que avançaram foi direcionada às doenças sanguíneas β‑talassemia e anemia falciforme.
Agora foram aprovadas sob o nome comercial de Casgevy para ambas as aplicações, tornando‑se a primeira-ever terapia gênica CRISPR aprovada. A anemia falciforme e a beta‑talassemia são doenças raras importantes, e o tratamento tem um preço de US$ 2,2 milhões por terapia.
À longo prazo, trabalham para tornar essa terapia gênica viável in‑vivo (em vez da abordagem ex‑vivo atual, que requer extração cara e complexa das células da medula do paciente).
Outro grande potencial para a CRISPR Therapeutics, embora não relacionado a doenças raras, está na cura do diabetes tipo‑1. Já discutimos acima, com mais detalhes, a terapia gênica da CRISPR Therapeutics para essa aplicação.
A empresa também está trabalhando em várias outras doenças raras, notadamente:
- Distrofia Muscular de Duchenne (DMD): estágio IND (Investigational New Drug)
- Porfiria Hepática Aguda: estágio IND.
- Distrofia Miotônica Tipo‑1 (DM1): pré‑clínico
- Fibrose Cística: pré‑clínico
- 2 outros programas de doenças raras não divulgados.
O primeiro programa CAR‑T alogênico da empresa, direcionado a malignidades de células B (câncer), também está em ensaios clínicos.
Você pode também ler mais sobre a CRISPR Therapeutic em nosso artigo “Edição Gênica: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ).”
No geral, apesar da separação com a Vertex quanto ao programa de diabetes, a CRISPR Therapeutics ainda está na vanguarda de uma potencial cura para o diabetes tipo‑1, sendo um inovador biotecnológico arriscado, mas potencialmente muito lucrativo.
2. Novo Nordisk A/S
NVO Gráfico de preços
A Novo Nordisk é mais conhecida por suas terapias para diabetes, representando 79 % de suas receitas atuais.
É uma empresa que já abordamos em “Top 5 Empresas Farmacêuticas Blue Chip”.
Fonte: Novo Nordisk
Uma parte menor de sua atividade é a obesidade, com apenas 9 % das vendas. Mas uma parte importante é a taxa de crescimento impressionante de 84 % em 2022. Isso se baseia totalmente no lançamento do Wegovy, um medicamento injetável para perda de peso. Wegovy imita um hormônio relacionado ao peso chamado GLP‑1 (peptídeo‑1 semelhante ao glucagon).
Teve um início estrelado, a ponto de alguns problemas de fabricação terem levado a uma escassez global de medicamentos. O sucesso do Wegovy elevou a expectativa de crescimento de vendas da Novo Nordisk para 2023 de 13‑19 % para 24‑30 %, já que a produção agora é suficiente para atender à demanda.
Nos EUA, recrutaram a rapper americana Queen Latifah para uma campanha sobre o estigma em torno dos tratamentos para obesidade. O sucesso é global, notadamente na China:
Jovens meninas lotavam o departamento de endocrinologia e metabolismo do hospital, independentemente de serem magras ou gordas, apenas para receber uma dose de semaglutida.
No hospital do médico, só foram prescritas pouco mais de 100 doses de semaglutida em junho, mas agora o número subiu para 1 500‑2 000 doses, que é o volume médio de vendas de semaglutida na maioria dos hospitais terciários em Xangai.
Quando o Wegovy desapareceu dos estoques, o outro tratamento da Novo Nordisk para diabetes tipo 2, Ozempic, usando a mesma molécula, foi frequentemente usado como substituto. Até Elon Musk referiu‑se ao Wegovy como um meio de perder peso indesejado.
O fármaco inspirado em GLP‑1 foi um sucesso, ainda maior do que a Novo Nordisk esperava. Pode também ser algo que precisará ser tomado continuamente para manter seu benefício, tornando‑se um tratamento de longo prazo e uma fonte de receita constante para a Novo Nordisk.
Deve‑se, entretanto, enfatizar que os potenciais efeitos colaterais não são brincadeira, incluindo câncer de tireoide, inflamação do pâncreas, problemas renais e cálculos biliares. Portanto, recomenda‑se fortemente buscar orientação médica primeiro e usar apenas para obesidade severa, NÃO para pequenas perdas de peso como as meninas chinesas mencionadas acima.
Essas questões estão relacionadas a todo o metabolismo, de modo que os produtos dos concorrentes provavelmente carregarão os mesmos riscos. Isso é algo que os investidores devem ter em mente.
Discutimos em detalhe o sucesso do Wegovy em nossos artigos “O Novo Medicamento Blockbuster: Wegovy” e o que vem a seguir em “Will Amycretin Be the Next Big Thing for Novo Nordisk?”.
No que diz respeito ao diabetes, a Novo Nordisk está trabalhando em insulinas semanais e mensais, bombas/implantes de insulina melhores e imunoterapia de DNA.
O pipeline de P&D da Novo Nordisk também inclui outras doenças, notadamente MASH (esteato‑hepatite associada à disfunção metabólica) com 4 candidatos a fármacos.
Um líder de longa data no diabetes, a história da Novo Nordisk foi moldada pela melhoria das terapias para diabetes e pela disseminação da doença. Agora está se tornando uma empresa igualmente importante no tratamento da epidemia de obesidade que cresce rapidamente.
Como uma cura permanente para o diabetes tipo‑2 parece fora de alcance por vários anos, ao menos, é provável que a Novo Nordisk continue se beneficiando fortemente da obesidade e do diabetes, ambos impulsionados por um estilo de vida cada vez mais sedentário e dietas não saudáveis.
