O Novo Fármaco Blockbuster: Wegovy

Um Novo Blockbuster

A indústria farmacêutica raramente encontra uma nova classe de medicamentos “blockbuster”. Por exemplo, as estatinas, usadas para controlar os níveis de colesterol, representaram um mercado superior a US$ 10 bilhões apenas nos EUA e US$ 15 bilhões globalmente. Às vezes, basta uma única molécula nova que de repente se transforma em uma máquina de fazer dinheiro, como o Viagra, que gera dezenas de bilhões em receitas desde 1998.

Na maioria dos casos, isso resulta da convergência de alguns fatores:

• Um problema de saúde não tratado ou mal tratado.
• Um problema de saúde que afeta significativamente o estilo de vida do paciente ou ameaça diretamente sua vida.
• Um mercado massivo, com dezenas de milhões de pessoas precisando de tratamento.
• Um modo de tratamento simples, como uma injeção ou comprimido, que permite adoção em massa, em comparação com terapias mais complexas.
• Requer tratamentos regulares, às vezes para a vida inteira, garantindo vendas contínuas por anos após o início da terapia.
• Baixos riscos em comparação com os benefícios à saúde.

Obviamente, tais produtos são difíceis de encontrar, pois todas as “soluções óbvias” já foram descobertas, comercializadas e provavelmente já perderam a patente (como a maioria dos antibióticos hoje).

Ainda assim, pesquisas biológicas fundamentais sobre novos conceitos podem mudar um campo médico inteiro. E parece que um novo tipo de blockbuster deve ser adicionado à lista: semaglutida.

O Santo Graal dos Medicamentos para Perda de Peso

A semaglutida foi inicialmente desenvolvida como um medicamento anti‑diabético sob a marca Ozempic. Foi desenvolvida pela Novo Nordisk (NVO) em 2012. A semaglutida imita um hormônio relacionado ao peso chamado GLP‑1 (peptídeo‑1 semelhante ao glucagon). Se quiser mais detalhes, pode ler uma compilação de publicações científicas sobre a semaglutida no Science Direct.

Mais recentemente, a semaglutida foi aprovada e reembalada sob a marca Wegovy para uma nova aplicação de perda de peso. Isso ocorre porque o fármaco diminui o apetite e retarda o esvaziamento gástrico, fazendo com que as pessoas sintam menos fome e comam menos.  Isso se revelou um sucesso massivo, com muitas pessoas ansiosas por um medicamento realmente eficaz para ajudá‑las a perder peso.

Talvez isso não seja surpreendente, já que a obesidade é um problema crescente que afeta 41,9 % dos adultos nos EUA. Para sua promoção, a Novo Nordisk recrutou a rapper americana Queen Latifah para uma campanha sobre o estigma que envolve tratamentos para obesidade.  Mesmo Elon Musk referiu‑se ao Wegovy como um meio de perder peso indesejado.

O sucesso do Wegovy é verdadeiramente global, alcançando notavelmente a China, onde é usado até por pessoas com muito pouco peso a perder:

Jovens meninas lotavam o departamento de endocrinologia e metabolismo do hospital, independentemente de serem magras ou gordas, apenas para receber uma dose de semaglutida.

No hospital do médico, foram prescritas pouco mais de 100 doses de semaglutida em junho, mas agora o número subiu para 1500‑2000 doses, que é o volume médio de vendas de semaglutida na maioria dos hospitais terciários de Xangai. – Baiguan News

Até o CEO da Walmart comentou sobre o Wegovy, culpando‑o por uma queda nas compras de supermercado, declaração que ofendeu muitos que acreditam que a inflação e o aumento do custo de vida são a causa da queda no consumo.

O fármaco inspirado no GLP‑1 foi um sucesso ainda maior do que a Novo Nordisk esperava. Pode também ser algo que precisará ser tomado continuamente para manter seus benefícios, tornando‑o um tratamento de longo prazo e uma vaca leiteira para a Novo Nordisk.

Um Tsunami Financeiro

O sucesso repentino do Wegovy pegou a Novo Nordisk de surpresa, com a empresa aumentando a produção regularmente e ainda enfrentando faltas recorrentes devido a uma demanda em constante crescimento. É provável que, apesar das novas instalações de produção, a escassez persista até 2024.

O relançamento comercial do Wegovy em janeiro de 2023 tem sido nada menos que espetacular, com as vendas disparando em linha reta e apenas limitadas por restrições de suprimento.

Source: Novo Nordisk

As consequências financeiras não são menos massivas. Pela capitalização de mercado, a Novo Nordisk tornou‑se a empresa europeia mais valiosa, ultrapassando a fabricante de produtos de luxo LVMH.

É a ponto de que a Dinamarca, onde a Novo Nordisk tem sede, sentiu necessidade de publicar dados do PIB nacional excluindo a empresa, algo que faz sentido com a capitalização de mercado da Novo Nordisk agora maior que o PIB da Dinamarca, e como o PIB do país teria encolhido 0,3 % em vez de crescer 1,7 % sem o sucesso da Novo Nordisk.

Portanto, enquanto a diabetes ainda é o negócio principal da Novo Nordisk, os tratamentos para obesidade podem em breve superá‑lo, com um crescimento de +124 % no Q1 2023. Especialmente porque grande parte do crescimento do negócio “diabetes” GLP‑1 (+50 %) vem do uso off‑label do Ozempic em vez do Wegovy devido à escassez de suprimento.

O uso do Wegovy também está apenas começando em mercados internacionais (IO - International Operation), com aprovação sendo concluída agora, por exemplo, em 4^th de setembro de 2023 no Reino Unido. Considerando o quão grandes já são as vendas relacionadas à obesidade nas Operações da América do Norte (NAO), isso deixa muito espaço para crescer as receitas da Novo Nordisk.

Source: Novo Nordisk

Isso também fez a Novo Nordisk elevar sua perspectiva para 2023, com a expectativa de crescimento de vendas de 27‑33 % em agosto de 2023 agora em 32‑38 % em outubro de 2023, e o crescimento dos lucros operacionais em 40‑46 %.

A empresa também está investigando quais outras aplicações ou melhorias poderiam ser aprovadas para a semaglutida em seu pipeline de P&D.

Isso inclui:

• Comprimidos de semaglutida de uso diário.
• Tratamento semanal de semaglutida.
• Injeções semanais em combinação com outro fármaco (análogo de amilina cagrilintida).
• Tratamento para doença hepática NASH (Esteato‑Hepatite Não Alcoólica).
• Tratamento semanal do diabetes tipo‑2, em combinação com outro fármaco (insulina icodec).

Um ensaio para investigar o efeito na progressão da doença renal foi recentemente interrompido.

O restante do pipeline de P&D também contém potenciais tratamentos para diabetes, NASH, doenças cardiovasculares e doenças raras.

A empresa já começou a empregar agressivamente seu caixa extra em 2023, com a aquisição da empresa de doenças metabólicas Inversago Pharma por US$ 1,075 bilhão, de fármaco anti‑hipertensivo ocedurenone da KBP Biosciences por US$ 1,3 bilhão, uma parceria de pesquisa no valor de até US$ 335 milhões com a empresa de edição genética Life Edit Therapeutics, e outra parceria no valor de até US$ 650 milhões para órgãos bioprintados com a Aspect Biosystems.

Concorrentes Ávidos

No mundo ultra‑competitivo das farmacêuticas, tal sucesso certamente chama a atenção de todas as demais empresas do setor.

1. Eli Lilly and Company

(LLY )

O potencial dos fármacos que visam GLP‑1 foi capturado primeiro pela Novo Nordisk, mas logo em seguida vem a Eli Lilly, a outra grande fabricante de medicamentos para diabetes.

A Eli Lilly tem seu próprio potencial blockbuster para obesidade, o Mounjaro (usando a molécula Tirzepatide). Seus ensaios clínicos preliminares apresentaram resultados semelhantes e talvez superiores ao Wegovy, com uma redução média de quase 16 % no peso corporal dos pacientes testados. A perda de peso pode chegar a 22 % para pacientes sem diabetes.

O Mounjaro tem como alvo não apenas o GLP‑1 (como o Wegovy) mas também o GIP (polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose), o que pode (ou não) criar um medicamento de perda de peso mais forte.

A Eli Lilly espera lançar o Mounjaro para obesidade em breve, com a molécula já sob revisão regulatória e podendo se tornar um concorrente sério do Wegovy. O Mounjaro já foi um medicamento de diabetes tipo‑2 muito bem‑sucedido. Analistas da UBS suspeitam que, se aprovado para tratamento de obesidade, o Mounjaro poderia se tornar o primeiro fármaco a vender mais de US$ 25 bilhões em apenas um ano.

Os estudos do Mounjaro estão em andamento, com novos resultados esperados para meados de 2023, 2025 e 2027, testando diferentes efeitos em subgrupos específicos da população a fim de obter uma gama mais ampla de aplicações aprovadas.

A empresa também está pesquisando outros tratamentos para obesidade e está na fase 3 de ensaios clínicos de orforglipron, fase 2 de retatrutide, também atuando nos receptores GLP‑1, e fase 1 de Agonista de Amilina de Longa Duração, DACRA QW II e Mazdutide.

A Eli Lilly é uma empresa mais diversificada que a Novo Nordisk, com destaque para pipelines em Alzheimer, Parkinson, câncer, imunologia, etc.

Para o futuro previsível, o mercado de obesidade GLP‑1 provavelmente será dividido entre Novo Nordisk e Eli Lilly, com a proporção dessa divisão ainda a ser vista.

2. Amgen Inc.

(AMGN )

Um gigante da biotecnologia, a Amgen é uma empresa que cobrimos em “5 Melhores Ações de Biotech para Observar (maio de 2023)”. No entanto, ela ficou para trás de seus concorrentes, focando mais em metabolismo e diabetes quanto a potenciais tratamentos para obesidade.

Ela tem um programa, AMG 133, que tem como alvo tanto GLP‑1 quanto GIPR (Receptor de Polipeptídeo Inibitório Gástrico). Segundo dados pré‑clínicos, a combinação de ambos os efeitos pode ser mais forte do que cada um separadamente.

A vantagem única do AMG 133 seria uma meia‑vida longa, com dosagem a cada 4 semanas em vez do tratamento semanal exigido pelo Wegovy. Resultados da fase 1 chegaram em dezembro de 2022, mostrando perda de peso de 14,5 % do peso corporal. A fase 2 estava ainda recrutando pacientes em agosto de 2023.

Como está apenas entrando na fase 2 dos ensaios clínicos e porque a empresa foca em uma ampla gama de terapias, o AMG 133 é menos central para a tese de investimento da Amgen. Ainda assim, um potencial fármaco blockbuster de US$ 20 bilhões poderia impulsionar seriamente o resultado final da empresa. Portanto, com o Wegovy mostrando que o mercado é maior do que o esperado, isso é algo que os investidores da Amgen vão querer observar.

3. Altimmune, Inc.

(ALT )

Altimmune está realizando fase 2 de ensaios clínicos para seu medicamento contra obesidade, o pemvidutide. A molécula atua no GLP‑1, mas também no glucagon, gerando esperanças de que possa ajudar funções hepáticas e imitar o efeito do exercício além da redução da fome promovida pelo GLP‑1.

Source: Altimmune

A empresa tem ensaios clínicos em andamento para obesidade, com resultados da fase 2 esperados para o quarto trimestre de 2023. O pemvidutide também está sendo investigado para NASH (Esteato‑Hepatite Não Alcoólica), a forma mais grave de doença hepática gordurosa não alcoólica.

O outro produto da empresa, em fase 1, é o imunoterápico para infecções crônicas de hepatite B. Essa condição afeta 300 milhões de pessoas no mundo, das quais 15 milhões estão na UE + EUA e 87 milhões na China.

Source: Altimmune

Os produtos da empresa estão em estágio mais precoce que os da Novo Nordisk ou Eli Lilly. Ela também tem uma capitalização de mercado cerca de 1000 x menor. Portanto, se seu tratamento para obesidade alcançar pacientes e capturar até uma fração dos previstos US$ 50 bilhões do mercado de obesidade, isso poderia elevar consideravelmente o valor da empresa.

Tendo passado pelos ensaios de fase 1 (avaliação de toxicidade essencialmente), demonstrado até 10 % de perda de peso corporal, e visto o sucesso de outros fármacos baseados em GLP‑1, isso parecia promissor.

Entretanto, resultados um tanto decepcionantes em março de 2023, devido a efeitos colaterais de náusea generalizada pior que com Wegovy, levaram a uma queda de 50 % no valor das ações da empresa.

A capacidade financeira será crucial para alcançar a comercialização, com um prejuízo líquido de US$ 84 milhões em 2022 e US$ 160 milhões em caixa no segundo trimestre de 2023. Financiamento adicional provavelmente será necessário para financiar a fase 3 dos ensaios clínicos para tratamento de obesidade.

4. Sosei Heptares / Pfizer

(PFE )

A Pfizer fez parceria com a japonesa Sosei Heptares para lotiglipron (PF-07081532), seu agonista GLP‑1, em fase 2 de ensaios clínicos. Enquanto a Pfizer poderia ser uma forma de investir nesse fármaco, ela é tão grande que uma estratégia de investimento mais direta seria comprar ações da Sosei.

A Sosei baseia‑se em um processo de descoberta de fármacos computacional centrado em GPCRs (receptores acoplados à proteína G), uma classe de proteínas alvo de medicamentos que representa 27 % do mercado farmacêutico global. O segmento ainda tem muito potencial terapêutico, com 56 % das 400 proteínas GPCR no corpo humano ainda “não exploradas” de qualquer forma.

O fármaco GLP‑1 da Pfizer será bem‑sucedido e alcançará vendas de US$ 1‑10 bilhões? Em alguns anos, isso poderia representar royalties equivalentes a 10‑100 % da capitalização de mercado atual da Sosei.

A Pfizer também está trabalhando em outro fármaco GLP‑1, danuglipron, com resultados encorajadores na fase 2 dos ensaios clínicos.

O restante do pipeline da Sosei Heptares também deve ser valioso, com parcerias com Genentech, AbbVie, GSK, Lilly, Neurocrine, Allergan, Teva e Astra Zeneca. Ela também tem 3 fármacos internos em desenvolvimento pré‑clínico para tumores sólidos, esquizofrenia e psicose, e doença inflamatória intestinal.

Investidores na Sosei vão querer observar de perto os ensaios clínicos da Pfizer em fase 2. A empresa é lucrativa, ainda que modestamente, pois em 2022 gastou US$ 7,4 bilhões em P&D e teve receitas de US$ 15,5 bilhões.

Source: Sosei Heptares

Essa estabilidade financeira pode tornar a Sosei uma proposta mais segura que a Altimmune para um pagamento alto em caso de sucesso no desenvolvimento de fármacos, ainda que provavelmente gere um crescimento menos expressivo comparado à capitalização de mercado atual.

5. Structure Therapeutics Inc.

(GPCR )

Listada publicamente apenas em um IPO muito recente em fevereiro de 2023, a Structure Therapeutics está trabalhando em um ensaio fase 1b para um fármaco GLP‑1 e em pré‑clínico para um fármaco GLP‑1 + GIPR. Estudos fase 2a são esperados para a segunda metade de 2023. A empresa tem sede em Xangai e São Francisco.

Esta parece ser uma empresa muito orientada à ciência e à equipe. A empresa foca, como a Sosei, em GPCRs, usando análise estrutural e IA + aprendizado de máquina (ML) para encontrar novos candidatos a fármacos.

Source: Structure Therapeutics

Além do tratamento de obesidade, a Structure Therapeutics também tem candidatos no segmento cardio‑pulmonar.

Source: Structure Therapeutics

O IPO de US$ 185,3 milhões trouxe caixa totalizando US$ 249 milhões em fevereiro de 2023, proporcionando alguma margem de manobra à empresa. As perdas líquidas de 2022 foram de US$ 51 milhões.

Em outubro de 2023, o preço das ações da empresa quase dobrou graças a resultados positivos de seu ensaio clínico com o fármaco GLP‑1.

Sem Efeitos Colaterais?

Nenhum medicamento realmente poderoso é totalmente seguro. Por definição, o efeito terapêutico desejado quase sempre vem acompanhado de efeitos colaterais indesejados.

Com o Wegovy, deve‑se enfatizar que os potenciais efeitos colaterais não são brincadeira, incluindo paralisia estomacal, câncer de tireoide, inflamação do pâncreas, problemas renais e cálculos biliares. Portanto, recomenda‑se fortemente buscar orientação médica primeiro e usá‑lo apenas para obesidade severa, e NÃO para pequenas perdas de peso como as das jovens chinesas mencionadas acima.

Essas questões estão relacionadas a todo o metabolismo, de modo que os produtos dos concorrentes provavelmente carregarão os mesmos riscos. Isso é algo que os investidores precisarão ter em mente. Mas, por enquanto, a FDA e outras autoridades regulatórias ao redor do mundo consideram que os benefícios à saúde da perda de peso superam os riscos potenciais de efeitos colaterais.

Um Fármaco Anti‑Vício?

Nos últimos meses, notícias sobre o efeito revolucionário do Wegovy na perda de peso dominaram as manchetes. Mas outro efeito potencial tem sido discutido publicamente, ainda que não haja dados de ensaios clínicos que o confirmem.

Trata‑se do potencial da semaglutida para reduzir TODOS os vícios, e não apenas a alimentação/obesidade/compulsão alimentar. A semaglutida parece reduzir comportamentos aditivos em relação a múltiplas substâncias como álcool em estudos com ratos e camundongos. Pequenos ensaios humanos preliminares estão em andamento para vícios a opioides, álcool e tabaco.

Isso também coincide com relatos anedóticos de consumidores de Wegovy que relataram redução de roer unhas, compras impulsivas, compulsão alimentar, consumo de álcool ou fumo.

Mesmo que seja verdade, tal aplicação provavelmente levará anos para ser aprovada pela FDA e exigirá ensaios clínicos dedicados que ainda não começaram.

No entanto, isso é algo que os investidores vão querer observar. Considerando que o Ozempic tem sido prescrito por médicos para perda de peso sem aprovação da FDA, é provável que isso impulsione a demanda dos consumidores e prescrições off‑label, independentemente de o efeito sobre vícios ser oficialmente confirmado e aprovado ou não.