Audição Restaurada em Crianças Surdas em Ensaio Clínico de Terapia Gênica

Um novo estudo demonstrou a eficácia da terapia gênica na recuperação da audição para aqueles que sofrem de surdez hereditária chamada DFNB9, uma preocupação significativa dado que mais de 1,5 bilhão de pessoas são afetadas por perda auditiva em todo o mundo. Destas, cerca de 26 milhões sofrem de surdez congênita, que é perda auditiva presente ao nascer. 

Além disso, em humanos, a perda auditiva sensorioneural (perda auditiva devido a danos no ouvido interno) é um dos déficits sensoriais mais comuns. Em países desenvolvidos, esse tipo de perda auditiva afeta de um a dois por 1000 recém‑nascidos. 

O primeiro gene da surdez foi descoberto nas últimas décadas, e desde então, mais de 120 genes foram associados à causa de perda auditiva não‑sindrômica, que é uma perda parcial ou total da audição que não está associada a outros sinais e sintomas.

Agora, DFNB9 ou surdez autossômica recessiva 9 (DFNB9) é caracterizada por duas principais características: perda auditiva bilateral não‑sindrômica antes que o indivíduo desenvolva o uso da linguagem e a menos comum neuropatia auditiva não‑sindrômica sensível à temperatura.

Essa surdez herdada geralmente ocorre durante os primeiros dois anos de vida como uma neuropatia auditiva. Essa deficiência é causada por variantes patogênicas na sequência do gene otoferlina (OTOF), que tem 21 kb de tamanho. É principalmente expressa nas células ciliadas internas da cóclea e no cérebro e pode estar envolvida no tráfego de vesículas sinápticas. Mutação neste gene (Otoferlina) causa DFNB9. 

Agora, para tratar essa deficiência, pesquisadores da Mass Eye and Ear conduziram um novo estudo. Um membro da Mass General Brigham, Mass Eye and Ear é um hospital especializado baseado em Boston que se concentra em oftalmologia (cuidados com os olhos), otorrinolaringologia (cuidados com nariz, ouvido e garganta) e medicina e pesquisa relacionadas. Este centro internacional foi fundado em 1824 e é um hospital universitário da Harvard Medical School.

O hospital universitário especializado iniciou o ensaio clínico há mais de um ano como o primeiro a usar terapia gênica em uma criança com DFNB9. Também possui o maior número de pacientes tratados e o acompanhamento mais longo até o momento.

O ensaio foi realizado em colaboração com o Hospital de Olhos & Ouvidos da Universidade de Fudan (FDEENT) em Xangai, China. O ensaio ocorreu na China, e relatou que cinco dos seis crianças tratadas com terapia gênica mostraram recuperação auditiva e melhorias no reconhecimento da fala. De acordo com os resultados, publicados no The Lancet em 24 de janeiro e que também serão apresentados ainda esta semana na reunião anual da Association for Research in Otolaryngology, o estudo não relatou toxicidades limitantes de dose.

Atualmente, não há medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para ajudar na surdez hereditária, levando à descoberta de novas soluções como terapias gênicas. E a nova tecnologia mostrou ser um tratamento eficaz para pacientes com uma forma específica de surdez autossômica recessiva causada por mutações do gene OTOF (otoferlina), chamada DFNB9.

Um Olhar sobre a Terapia Gênica

Antes de mergulharmos mais profundamente nos resultados do estudo, vamos primeiro dar uma olhada na terapia gênica. Esse tipo de tratamento de doenças altera os genes dentro das células do corpo, seja substituindo um gene defeituoso ou adicionando um novo para curar ou combater doenças de forma mais eficaz.

Os genes contêm DNA (ácido desoxirribonucleico), que é uma molécula que carrega todas as informações para o desenvolvimento e funcionamento de um organismo. Quando não funcionam corretamente, causam doenças. Na terapia gênica, a abordagem pode envolver substituir o gene defeituoso ou adicionar um novo gene para curar a doença ou ajudar o corpo a combatê‑la melhor.

Os pesquisadores estão investigando a substituição dos genes mutados porque eles funcionam incorretamente ou não funcionam de forma alguma. Por exemplo, muitos tipos de câncer foram associados a um gene p53 defeituoso, pois ele impede o crescimento tumoral. Assim, ao substituir esse gene defeituoso, as células cancerosas podem ser induzidas a morrer.

Outra forma é corrigir genes mutados que estão causando doenças em um indivíduo. Se os médicos desativarem o gene particularmente responsável, ele deixará de promover a doença. O sistema imunológico também pode ser treinado para reconhecer células doentes e então atacá‑‑las.

Dessa forma, a terapia gênica tem grande potencial para tratar muitas doenças, como doenças cardíacas, diabetes, câncer, fibrose cística, hemofilia e AIDS.

No entanto, não é tão amplamente utilizada. Por exemplo, nos EUA, atualmente está disponível apenas como parte de ensaios clínicos, que são monitorados pela FDA e pelos National Institutes of Health (NIH). Pesquisadores ao redor do mundo ainda estudam como usar a terapia gênica com segurança e seu impacto.

Quando se trata do método usado para transferir material genético para as células, existem dois tipos: vetores virais e não‑virais.

Vetores virais, que alcançaram sucesso clínico no início dos anos 90, têm sido usados tanto para doenças agudas quanto crônicas. Esses vetores podem ser otimizados para permitir o direcionamento específico de tecidos, integração cromossômica em um local particular e infecção eficiente de células divididas e não divididas a longo prazo.

Em contraste, os métodos de entrega de genes não‑virais utilizam compostos naturais e são relativamente seguros. Eles também apresentam baixa imunogenicidade, que é a capacidade de um antígeno desencadear respostas imunológicas do corpo. Além disso, beneficiam‑se da ausência de limitação de tamanho de inserção de DNA, mas são restritos por baixa eficiência de transferência gênica.

Embora a terapia gênica seja extremamente benéfica, não está isenta de problemas. Como a terapia gênica envolve o uso de um vetor como transportador, o corpo pode reconhecer o transportador recém‑introduzido (como vírus) como um invasor e atacá‑‑lo, causando inflamação e até falha de órgãos.

Também há a possibilidade de edição gênica não intencional. Esse off‑target pode causar sérios problemas de saúde, como câncer.

O alto custo da terapia gênica é outra grande desvantagem, pois o preço desse tratamento pode facilmente chegar a milhões de dólares. Como tal, poucas pessoas podem arcar com ele. As empresas de terapia gênica, no entanto, justificam o preço citando a considerável melhoria na qualidade de vida que esse tratamento inovador oferece. Dito isso, espera‑se que os custos diminuam à medida que produtos sejam desenvolvidos para doenças mais prevalentes com populações de pacientes maiores.

Ao longo dos anos, a terapia gênica ajudou bebês nascidos com doenças retinais que levaram à cegueira total, programou células imunológicas para reconhecer e atacar células com mutações cancerígenas, e permitiu o tratamento de distúrbios sanguíneos como doença falciforme e beta‑talassemia via edição de precisão. A terapia gênica também tem mostrado resultados promissores ao combater uma doença neurodegenerativa potencialmente letal como a atrofia muscular espinhal (SMA) ao entregar instruções genéticas necessárias diretamente às células do corpo.

Portanto, ao manipular a expressão de um gene ou modificar as propriedades biológicas de células vivas, a terapia gênica continua a mostrar grande potencial e permanece uma área ativa de pesquisa para desenvolver novos tratamentos eficazes para uma variedade de doenças.

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“Resultados Realmente Notáveis” do Estudo

Agora, voltando ao estudo conduzido pela Mass Eye and Ear dos EUA e pelo Hospital de Olhos & Ouvidos da Universidade de Fudan da China, que foi financiado pela Shanghai Refreshgene Therapeutics, National Natural Science Foundation of China, National Key R&D Program of China, Science and Technology Commission of Shanghai Municipality.

Em crianças nascidas com perda auditiva, 50% a 60% da deficiência se deve a fatores genéticos. DFNB9 é um exemplo disso, uma doença genética causada pela mutação do gene OTOF. Essa doença ocorre devido à falha na produção de uma proteína otoferlina funcional, pois a proteína otoferlina é necessária para a transmissão dos sinais sonoros do ouvido ao cérebro. 

De acordo com Zheng‑Yi Chen, DPhil, cientista associado nos Laboratórios Eaton‑Peabody (EPL) da Mass Eye and Ear, a incapacidade das crianças de ouvir pode levar ao desenvolvimento cerebral anormal sem intervenção.

Este AAV, capaz de ser engenheirado para desempenhar funções específicas na terapia gênica, demonstrou ser eficaz e seguro em ensaios clínicos.

O AAV transportou uma versão do gene humano OTOF, que os pesquisadores introduziram nos ouvidos internos dos pacientes por meio de um procedimento cirúrgico especializado usando uma única injeção do vetor viral em doses variadas.

Todas as crianças no ensaio tinham surdez total, com um limiar de resposta auditiva do tronco encefálico (ABR) médio superior a 95 decibéis. No entanto, após 26 semanas, cinco de seis crianças mostraram recuperação auditiva significativa, evidenciada por uma redução de 40‑57 decibéis em seus testes ABR. Além disso, houve melhorias marcantes na percepção da fala, e sua capacidade de participar de conversas normais foi efetivamente restaurada.

Os resultados deste estudo são realmente notáveis. Vimos a capacidade auditiva das crianças melhorar dramaticamente semana a semana, bem como a recuperação da fala.

– Chen, que também é professor associado de Otorrinolaringologia na Harvard Medical School

Quanto a quaisquer sinais de toxicidades graves durante a terapia, não foi observada toxicidade limitante de dose. No entanto, um acompanhamento dos pacientes revelou 48 eventos adversos. A maioria desses eventos (96%) foram de baixo grau, enquanto o restante foram temporários sem impacto a longo prazo.
Este estudo, que é o primeiro a iniciar o ensaio clínico de terapia gênica OTOF, demonstra verdadeiramente a eficácia da terapia gênica, bem como evidências de seu uso seguro no tratamento de DFNB9. Mas isso não é tudo. Esse tratamento também tem potencial para outras formas de perda auditiva genética.

“Estou realmente empolgado com nosso futuro trabalho em outras formas de perda auditiva genética para levar tratamentos a mais pacientes.”

– Yilai Shu, que é o autor principal do estudo

Shu é o vice‑diretor do FDEENT e, antes disso, atuou como pesquisador de pós‑doutorado no laboratório de Chen na Mass Eye and Ear.

Além de demonstrar o potencial da terapia gênica na perda auditiva, o estudo também contribui para a compreensão da segurança da inserção de AAV no ouvido interno humano. Geralmente, os AAVs têm um limite de tamanho de gene, mas neste caso, um vetor dual‑AAV transportando com sucesso duas partes do gene OTOF é notável, abrindo caminho para seu uso com outros genes grandes que podem ser muito grandes para o vetor.

No próximo passo, os pesquisadores planejam expandir o tamanho da amostra do ensaio clínico e acompanhar seus resultados ao longo de um período mais longo. Chen disse:

“Desde que os implantes cocleares foram inventados há 60 anos, não houve um tratamento eficaz para a surdez. Este é um marco enorme que simboliza uma nova era na luta contra todos os tipos de perda auditiva.”

Empresas que Usam Terapia Gênica para Desenvolver Soluções

Agora, vamos dar uma olhada em alguns nomes proeminentes que utilizam esta nova tecnologia para desenvolver soluções para deficiências humanas, incluindo próteses, perda auditiva, perda de visão e mais.

#1. Spark Therapeutics

Adquirida pela gigante farmacêutica suíça Roche em 2019 por US$ 4,8 bilhões, a Spark Therapeutics é conhecida por receber a primeira aprovação da FDA para tratar distúrbios retinianos hereditários em 2017. A solução foi Luxturna, uma terapia gênica para uma forma rara de cegueira hereditária. Embora seja um tratamento caro, mais de 300 olhos foram tratados com ele, e continua a mostrar resultados incríveis, com pacientes mantendo sua visão aprimorada vários anos depois.
https://www.youtube.com/watch?v=OzgPXbcKNVQ
Desmembrada do Children’s Hospital of Philadelphia há mais de uma década, a Spark agora está focando em uma nova linha de produtos para levar terapias gênicas a doenças que afetam populações de pacientes muito maiores. No ano passado, a empresa iniciou seu maior projeto até agora, um centro de inovação em terapia gênica de US$ 575 milhões na Filadélfia. O segundo produto da Spark no mercado pode ser um tratamento experimental para hemofilia B que licenciou à Pfizer (PFE ) em 2014. Enquanto isso, o candidato de terapia gênica da empresa para hemofilia A está em fase 3 de testes clínicos, e outro para a doença de Pompe está em estágio inicial.

#2. Editas Medicine

Esta empresa está aproveitando a terapia gênica para pessoas com doenças graves. A Editas Medicine (EDIT ) trabalha com as nucleases CRISPR Cas9 e Cas12a, que dão acesso a uma variedade de mutações genéticas. Recentemente, a empresa compartilhou dados iniciais para seu candidato editado geneticamente renizgamglogene autogedtemcel (reni‑cel), projetado para combater a doença falciforme (SCD). No mês passado, a Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) assinou um acordo de licença de US$ 100 milhões com a Editas para usar sua tecnologia de edição genética Cas9.

As ações da empresa de edição genômica estão atualmente negociando a US$ 7,63, queda de 24,68% no ano (YTD). A Editas registrou receita (TTM) de US$ 24,61 milhões e tem um EPS (TTM) de -2,71 e um P/E (TTM) de -2,82.

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#3. Voyager Therapeutics

Esta empresa se especializa em engenharia de vetores AAV e desenvolve capsídeos AAV de próxima geração para terapias gênicas. No início deste ano, a Novartis assinou um acordo de colaboração e licença de capsídeo no valor de US$ 1,3 bilhão com a Voyager para desenvolver terapias gênicas para a doença de Huntington e SMA.