Terapias CRISPR contra Medicina Editas

Hype de Edição Gênica

A edição gênica tem sido saudada como a nova fronteira da medicina há algum tempo. O pico de entusiasmo com os investidores sobre esse tópico foi em meados de 2020, com as ações relacionadas esfriando desde então. Não importa a sensibilidade do mercado, a edição gênica ainda é um grande negócio para empresas médicas e farmacêuticas, bem como para pacientes e médicos.

A edição gênica é o próximo passo após as terapias gênicas. As terapias gênicas adicionam um gene saudável ao genoma, mas deixam o gene defeituoso no lugar. A edição, por outro lado, realmente repara o gene defeituoso.

Duas das principais empresas do setor são CRISPR Therapeutics (CRSP ) e Editas Medicine (EDIT ).

Qual delas, se alguma, você deve escolher como investimento?

Introdução Rápida à Edição Gênica CRISPR

Muitas doenças são causadas por genes defeituosos, levando a órgãos ou processos bioquímicos não funcionais. Elas são muito frequentemente doenças difíceis de curar. Doenças infecciosas podem ser resolvidas matando patógenos. Outros problemas podem ser resolvidos por meio de cirurgia ou medicamentos. Mas quando o ponto de falha está em cada célula e requer que o corpo seja alterado no nível do DNA, isso é muito mais difícil.

Por muito tempo, acreditou-se que a única solução era a edição gênica no estágio do embrião para resolver o problema quando há apenas uma célula ou, no máximo, algumas centenas de células-tronco. Mesmo assim, inserir um novo gene funcional em células defeituosas era complicado e propenso a falhas, pois a entrada aleatória do novo gene poderia danificar outras partes do genoma.

Isso foi até que o sistema CRISPR-Cas9 foi descoberto. Ele pode ser usado para direcionar um local específico do genoma. E, em seguida, fazer quase tudo o que os biólogos moleculares desejam, desde eliminar um gene, deletá-lo completamente, ou também editá-lo. Ele também pode inserir, de forma controlada, sequências genéticas completamente novas.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Isso mudou tudo. Os métodos anteriores eram muito grosseiros para serem eficientes ou seguros para a maioria dos pacientes. O CRISPR leva a biologia molecular ao próximo nível, permitindo a edição gênica precisa e in vivo para se tornar repetível e previsível.

Além do CRISPR-Cas9, os pesquisadores também descobriram o CRISPR-Cas12. Ele tem características ligeiramente diferentes que podem se provar melhores em alguns casos, como edição de vários genes ao mesmo tempo. Ou para tipos de células que não toleram bem o Cas-9.

Enquanto a CRISPR Therapeutics prefere o Cas9, a Editas Medicine prefere uma versão do Cas12. Se você é tecnicamente inclinado e deseja aprender mais sobre a diferença entre os 2 sistemas CRISPR, recomendo ler esta publicação científica e este artigo.

Tecnologia da CRISPR Therapeutics

A empresa foi fundada em 2013 com o nome Inception Genomics e foi listada em 2016.

Um dos fundadores da CRISPR Therapeutics é Emmanuel Charpentier, o descobridor do CRISPR-Cas9 e laureado com o Prêmio Nobel de Química em 2020 por essa descoberta. Então, é seguro assumir que a empresa tem uma equipe de elite no lado científico da edição gênica baseada em CRISPR.

Sua tecnologia é baseada no CRISPR-Cas9, permitindo a edição de seções do genoma precisamente direcionadas.

Tecnologia da Editas Medicine

A Editas Medicine foi fundada em 2013 e listada em 2016. Inicialmente, começou a trabalhar com o Cas9, mas agora está focada em uma versão proprietária do Cas12 que eles projetaram: AsCas12a.

Nós cobrimos em detalhes as capacidades únicas do Cas-12a em um artigo dedicado. Para resumir:

• Problemas difíceis de resolver com o Cas9 podem ser viáveis com o Cas12a
• Ele resulta em maiores chances de edição gênica do que com o Cas9
• Mais de um gene pode ser modificado ao mesmo tempo com o CAs12a

Pipeline da CRISPR Therapeutics

Doenças Sanguíneas

A CRISPR Therapeutics fez o maior progresso em 2 doenças, beta-talassemia e doença falciforme (DF).

Isso usa uma técnica “ex-vivo”: células-tronco dos pacientes são coletadas, modificadas/reparadas com o CRISPR-Cas9 e reintroduzidas no corpo.

Ambas estão em ensaios clínicos em colaboração com Vertex. Em junho de 2022, resultados de um ensaio clínico revelaram que 42/44 pacientes com talassemia estavam livres da necessidade de transfusão de sangue, com os 2 outros requerendo muito menos transfusão de sangue.

Nenhum evento adverso grave foi encontrado em pacientes com DF. Dois pacientes com talassemia tiveram eventos adversos graves, que desde então foram curados.

No geral, as terapias sanguíneas que usam o CRISPR-Cas9 parecem ser um sucesso, e o perfil de segurança é aceitável, considerando o quão ameaçadoras e difíceis de viver são as doenças tratadas. Você pode aprender mais sobre a experiência do paciente curado neste podcast que entrevista um dos participantes do ensaio.

Oncologia

Outra aplicação da tecnologia da CRISPR Therapeutics é o tratamento do câncer. A ideia é usar células do sistema imunológico modificadas para atacar células cancerígenas. Até agora, as células do paciente tinham que ser geneticamente modificadas, o que levava várias semanas, o que muitas vezes pode ser tarde demais para a saúde do paciente em deterioração.

A empresa está desenvolvendo uma célula modificada que pode ser fabricada antecipadamente e se ajustar a todos os pacientes. O método para direcionar a célula cancerígena não é novo, mas a possibilidade de iniciar o tratamento imediatamente é. A opção de produzir um lote de produtos para centenas de pacientes de uma vez é também preciosa, pois pode reduzir a complexidade e os custos dessa terapia.

A empresa atualmente tem 8 candidatos na pipeline, dos quais 2 já estão em ensaios clínicos.

Diabetes

A CRISPR Therapeutics também está colaborando com a empresa ViaCyte para melhorar seu produto. A ViaCyte está visando curar o diabetes tipo 1. Esta é uma doença que afeta 8 milhões de pessoas e requer tratamento de insulina por toda a vida.

O problema com o design atual da ViaCyte é que ele requer um tratamento de imunossupressão por toda a vida, o que vem com seus próprios riscos e problemas. Isso, por sua vez, reduziu drasticamente o tamanho do mercado da ViaCyte.

Com a ajuda do CRISPR, a ViaCyte está visando transformar sua solução em uma cura de longa duração para todos os diabetes tipo 1.

Prometedoramente, a mesma ideia pode ser usada para muitas outras doenças em que um tipo específico de célula precisa ser substituído. Isso pode incluir diabetes tipo 2, que afeta mais de 6% da população mundial, bem como hepatite, cirrose ou outras doenças degenerativas.

Técnicas In-vivo

Cada uma dessas 3 aplicações usa a abordagem ex-vivo de modificar células em um laboratório e reinjetá-las nos pacientes. Isso não é possível para algumas doenças, por exemplo, doenças musculares ou pulmonares. Então, a CRISPR Therapeutics também está tentando modificar as células dos pacientes diretamente no corpo, com as chamadas técnicas “in-vivo”. Isso usa vírus como vetores de técnicas de mRNA não muito diferentes das vacinas de mRNA.

Isso está visando uma ampla gama de doenças, incluindo distrofia muscular e fibrose cística (ambas em parceria com a Regeneron), hemofilia (em parceria com a Bayer) e doenças cardíacas.

No longo prazo, a CRISPR Therapeutics espera que a tecnologia in-vivo se torne seu produto principal e o centro de sua estratégia comercial, “capaz de resolver 90% das doenças monogênicas graves mais prevalentes” (veja a página 35)

Ensaio Clínico

No geral, a CRISPR Therapeutics fez muito progresso.

Está atualmente solicitando a comercialização de seus produtos de terapia sanguínea, o que pode afetar até 30.000 pacientes nos EUA e na UE. A aprovação nunca é uma certeza, mas os dados publicados no verão de 2022 indicam eficácia que muda a vida e um perfil de segurança aceitável. Provavelmente, o produto pode ser aprovado para casos graves, pelo menos. Isso deve provar um forte catalisador para a ação, pois seria a primeira aprovação de produto para a CRISPR Therapeutic.

Melhorias adicionais podem aumentar esse mercado para 166.000 pacientes, ou até 450.000 se o método in-vivo se provar bem-sucedido (veja a apresentação na página 8).

Os ensaios de tratamento do câncer ainda estão em estágios iniciais, então é impossível prever o resultado. Dados preliminares têm sido encorajadores.

Os tratamentos para diabetes entraram em ensaio em 2^nd de fevereiro de 2022. Então, é cedo demais para julgar, mas os resultados desse ensaio podem ser outro forte catalisador para a ação em 2023.

Pipeline da Editas Medicine

Doenças Oculares

A Editas Medicine estava trabalhando anteriormente, por meio de seu tratamento EDIT-101, na cura da cegueira devido à amaurose congênita de Leber 10. O ensaio clínico de fase 1/2 foi bem-sucedido, demonstrando a prova de conceito.

No entanto, a Editas agora está procurando licenciar sua tecnologia para essa doença e se concentrar exclusivamente no tratamento de doenças sanguíneas. Parece que a reorientação estratégica é devido a:

1. Esse tratamento dependia do método Cas9, algo que a empresa não está interessada em usar para frente.
2. Isso deixa a pipeline existente dependendo exclusivamente do AsCas12a, que não está sujeito a nenhuma disputa sobre patentes e propriedade intelectual, contrariamente às tecnologias Cas9.
3. É uma aplicação muito nichada, com apenas 1.500 pacientes relevantes nos EUA.

Doenças Sanguíneas

A Editas agora está se concentrando na doença falciforme (DF), entrando assim em competição direta com o tratamento de edição gênica da CRISPR Therapeutics para a DF.

A estratégia da Editas conta com o sistema CRISPR AsCas12a projetado, entregando uma eficiência e especificidade de edição superiores ao sistema dos concorrentes que usam o Cas9.

A empresa está usando o AsCas12a para ativar os genes de hemoglobina fetal em adultos, produzindo hemoglobina fetal funcional para substituir a que não funciona nos casos de DF.

Outros Alvos

A empresa também tem programas em estágios iniciais em oncologia (câncer) em parceria com a BMS e a Immatics. Outros órgãos também estão sendo pesquisados, provavelmente para terapias in-vivo. Pouco foi divulgado sobre esses programas até agora.

Ensaio Clínico

O ensaio inicial para o tratamento da DF em 2 pacientes mostrou um bom perfil de segurança nos resultados publicados em dezembro de 2022. Os resultados iniciais também demonstram a prova de conceito do tratamento, tendo aumentado significativamente os níveis de hemoglobina no sangue do paciente e reduzido ou removido os sintomas da doença. Dados de pacientes adicionais devem ser publicados em meados de 2023.

O próximo passo é incluir 40 pacientes em um ensaio clínico de fase 1/2, com os primeiros resultados esperados para o final de 2023.

Finanças e Valuação

1. CRISPR Therapeutics

A valuação da CRISPR Therapeutics no início de 2023 encolheu significativamente desde um pico de $13,7 bilhões em janeiro de 2021.

CRSP Gráfico de preços

Como a empresa não tem um produto comercializado, ela depende de seu saldo de caixa e acordos com empresas farmacêuticas maiores.

Por exemplo, ela registrou $912 milhões de receita de sua colaboração com a Vertex em 2021. Isso pode ser comparado a $438 milhões em gastos com P&D e $102 milhões em gastos administrativos gerais no mesmo ano. Com apenas 500 funcionários, a empresa parece bastante enxuta, eficiente e focada na inovação.

A empresa tem aproximadamente $2 bilhões em caixa, o que deve cobrir as necessidades da empresa até 2024. Ela não tem dívidas ou passivos significativos além de responsabilidades operacionais atuais e aluguéis para suas instalações de fabricação.

No geral, as finanças da empresa são sólidas, mesmo que ela possa precisar levantar mais dinheiro em algum momento se seus medicamentos para a doença falciforme e a talassemia não forem aprovados rapidamente. Nesse sentido, o preço das ações elevado de 2021 deveria ter sido melhor utilizado para levantar fundos do que arriscar a valuação atual mais baixa.

2. Editas Medicine

Como a maioria das empresas de biotecnologia, a valuação da Editas Medicine é bem menor do que seu pico de $5,6 bilhões em janeiro de 2021.

Em relação à maturidade de sua carteira, a Editas está apenas lançando os ensaios clínicos com 40+ pacientes que a CRISPR Therapeutics já concluiu. Então, é provável que esteja 1-2 anos atrás quando se discute a possível comercialização.

A empresa perdeu $193 milhões em 2021, dos quais $142 milhões foram gastos em P&D. Como ela atualmente tem $507 milhões em ativos correntes, sua liquidez é suficiente para todo o ano de 2023, mesmo considerando o custo adicional do ensaio clínico que está por vir.

A Editas Medicine pode precisar de financiamento adicional antes de atingir a comercialização, mas isso provavelmente não será a causa de uma diluição séria dos acionistas, graças à sólida posição de caixa atual. Ela emitiu ações no valor de $203 milhões em 2020 e $249 milhões em 2021, fazendo um bom uso dos preços das ações mais altos na época.

No geral, a Editas Medicine está em um estágio anterior ao da CRISPR Therapeutics. Mas graças à sua abordagem focada centrada em apenas um tratamento e doença, ela tem um perfil de risco semelhante quando se trata de saldo de caixa e risco de diluição.

Qual delas escolher?

A CRISPR Therapeutics é a líder do setor, beneficiando-se de sua vantagem de primeiro movimento, tendo sido fundada pelo descobridor da tecnologia Cas9. Ela também tem uma carteira muito mais ampla, abrangendo a DF e outras doenças sanguíneas, câncer e até diabetes. Então, seu mercado potencial é muito maior.

Elas também estão mais avançadas em seus ensaios clínicos, tendo uma chance realista de ver pelo menos um produto comercializado em um prazo de 12-24 meses.

Onde a CRISPR Therapeutics pode estar faltando é em sua dependência da tecnologia Cas9, que pode ser melhor compreendida, mas ligeiramente menos eficiente no longo prazo. É difícil julgar se essas diferenças técnicas resultarão em diferenças práticas na eficácia terapêutica.

A Editas Medicine é uma pioneira em transformar o Cas12a em uma ferramenta médica prática. Ao se concentrar na DF, ela está visando diretamente o tratamento da DF da CRISPR Therapeutics. Então, muito do sucesso ou fracasso futuro da Editas dependerá de sua capacidade de provar que seu tratamento para a DF é superior ao da CRISPR Therapeutics.

As valuações das duas empresas podem ser consideradas mais ou menos equivalentes, pois a CRISPR Therapeutics tem uma valuação muito mais alta e uma carteira mais diversificada, especialmente considerando que ambas têm um perfil de risco semelhante, com uma grande almofada de caixa suficiente para cobrir os próximos 1-2 anos de gastos.

É também possível que ambas as empresas atinjam a comercialização e compartilhem o mercado de DF em termos relativamente iguais.

Para investidores que buscam uma empresa inovadora e focada, a Editas Medicine pode ser uma escolha favorita.

Para investidores que buscam um risco de P&D mais distribuído, a carteira mais ampla da CRISPR Therapeutics deve provar mais tranquilizadora. O potencial de alta nos próximos 4-6 anos da CRISPR Therapeutics pode ser maior, graças à sua incursão no grande mercado do diabetes.