Nova Terapia de Edição Genética Pode Combater o Colesterol Alto

Um relatório de uma empresa de biotecnologia baseada em Massachusetts, Verve Therapeutics , mostrou que a edição genética pode reduzir os níveis de colesterol de forma notável em pacientes, e ainda com segurança. A empresa compartilhou os resultados do tratamento experimental de redução de colesterol que utilizou edição genética em uma reunião da American Heart Association. 

Isso fez parte de um experimento em que um pequeno grupo de pacientes com doença cardíaca grave, que lhes causava dor no peito e ataques cardíacos, se voluntariou para um tratamento que utilizou edição genética após os medicamentos redutores de colesterol não conseguirem baixar o colesterol tanto quanto recomendado pelos cardiologistas.

O colesterol é uma substância cerosa encontrada nas células do seu sangue. Ele é necessário ao corpo para construir células saudáveis e produzir vitamina D e hormônios. No entanto, níveis elevados de colesterol no sangue desenvolvem depósitos gordurosos nos vasos sanguíneos. Isso estreita ou bloqueia as artérias, aumentando o risco de doença cardíaca ou AVC, duas das principais causas de morte nos EUA.

De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), quase 2 em cada 5 adultos nos EUA têm colesterol alto.

Dada a gravidade da situação, cientistas e pesquisadores têm aproveitado novas tecnologias para tratar esse problema. Além de modificações de estilo de vida, como dieta saudável e exercício regular, as abordagens tradicionais para reduzir os níveis de colesterol incluem medicamentos como estatinas, ezetimibe e inibidores de PCSK9. 

Nos últimos anos, as tecnologias de edição genética têm mostrado promessa ao abordar fatores genéticos que contribuem para níveis elevados de colesterol, como ocorreu neste experimento, que foi diferente de tudo que já foi tentado em pacientes.

Edição genética ou edição do genoma trata da alteração do DNA de organismos como plantas, animais e bactérias. Essas tecnologias permitem que cientistas adicionem, removam ou alterem material genético em um ponto específico do genoma. Cientistas estão usando a edição do genoma para investigar doenças que afetam humanos e desenvolver tratamentos para preveni‑‑las e tratá‑‑las.

Embora as tecnologias de edição do genoma tenham sido desenvolvidas há muitas décadas, foi somente nos últimos anos que o CRISPR emergiu como a técnica popular para editar DNA. Devido a essa nova ferramenta de edição do genoma ser mais barata, simples, rápida, mais eficiente e mais precisa que outros métodos, muitos cientistas agora utilizam a técnica de Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaciadas (CRISPR).

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Tratamento de Edição Genética Reduz o Colesterol

Agora, no experimento mais recente, a Verve Therapeutics contou com dez pacientes participando do ensaio na Nova Zelândia e no Reino Unido. Esses pacientes tinham idade média de 54 anos e uma anomalia genética chamada hipercolesterolemia familiar (HF) que afeta cerca de um milhão de pessoas nos EUA. 

Liderado pelo diretor executivo da Verve, Dr. Sekar Kathiresan, neste novo estudo, os pacientes receberam uma única infusão de nanopartículas lipídicas microscópicas, que continham uma fábrica molecular dentro delas. Essa fábrica molecular serve para editar um gene específico no fígado, local de síntese do colesterol. 

Esse gene é o PCSK9, que é responsável por elevar o tipo ruim de colesterol, ou seja, o LDL (lipoproteína de baixa densidade). O tratamento utilizou uma forma nova e mais precisa de CRISPR chamada edição de base para inativar o PCSK9.

Neste experimento, a ideia era bloquear o gene PCSK9 transportando as nanopartículas lipídicas diretamente ao fígado através do sangue. Quando entram nas células hepáticas e se abrem, revelam duas moléculas: uma direciona o DNA para produzir uma ferramenta de edição genética, enquanto a outra é um guia que leva essa ferramenta ao gene PCSK9 que precisa ser editado.

Visto por muitos como “quase ficção científica”, o tratamento único de redução de colesterol desliga o gene PCSK9 para proteção vitalícia contra doenças cardíacas. Segundo a Verve, este é o “primeiro evidência jamais vista” de reescrita de uma única letra de DNA no fígado humano e de ter um efeito clínico. 

É um avanço ter demonstrado em humanos que a edição de base in vivo funciona eficientemente no fígado.

– Gerald Schwank, pesquisador de edição genética na Universidade de Zurique (não envolvido no ensaio clínico)

No pequeno ensaio, os pacientes não receberam a mesma dose, mas doses variáveis. Aqueles que receberam doses menores não observaram muitos resultados. Contudo, três pacientes que receberam as doses mais altas tiveram seus níveis de LDL reduzidos significativamente. A dose mais alta resultou em uma redução de 55%, e a segunda maior dose teve reduções de 39% e 48%.

Esta é uma estratégia que pode ser revolucionária. Mas precisamos garantir que seja segura.

– Karol Watson, cardiologista da UCLA

Se analisarmos aqueles que receberam as doses mais altas, o estudo mostra que eles tiveram sintomas semelhantes a gripe por algumas horas. Entre eles, dois pacientes tiveram eventos adversos graves; um paciente sofreu parada cardíaca pouco mais de um mês após a infusão, enquanto o outro teve um ataque cardíaco no dia seguinte à infusão. Foi demonstrado em autópsia que o primeiro apresentava muitas de suas artérias coronárias bloqueadas, enquanto o segundo sentiu dores no peito, mas não as relatou. O conselho independente de segurança de dados e monitoramento do ensaio considerou esses eventos como resultado da doença cardíaca grave subjacente do paciente e decidiu continuar o estudo.

A empresa planeja inscrever mais pacientes em seu estudo no próximo ano e iniciar um ensaio maior em 2025. No final do ano passado, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA interrompeu o início do ensaio apenas para retomá‑lo este ano, permitindo que a Verve Therapeutics comece a inscrever pacientes nos EUA também. O regulador americano deu luz verde após a empresa compartilhar insights e dados mostrando que a edição genética não altera o DNA em células de esperma e óvulo. 

O Futuro Promissor da Edição Genética na Cardiologia Preventiva

Uma década atrás, quando os pesquisadores começaram a estudar o problema, descobriram indivíduos raros, porém saudáveis, com níveis de colesterol impossivelmente baixos devido ao gene PCSK9 mutado e não funcional, resultando na proteção desses indivíduos contra doenças cardíacas. Isso levou à criação de anticorpos para bloquear o PCSK9 que os pacientes injetavam uma vez por semana. Ao longo dos anos, o desenvolvimento evoluiu para injeções de RNA que eram administradas duas vezes ao ano para impedir a produção do gene.

O fato é que, mesmo após serem diagnosticados com doença cardíaca, menos de 60% dos pacientes tomam uma estatina, e apenas um quarto toma uma das estatinas de alta intensidade mais eficazes. Atualmente, o tratamento envolve tomar comprimidos diariamente e injeções intermitentes por décadas, impondo um grande fardo não só aos pacientes, mas também aos provedores e ao sistema de saúde, observou Andrew Bellinger, diretor científico da Verve Therapeutics. Portanto, há interesse e foco na edição genética como um tratamento único e resposta vitalícia. 

Um estudo no início de 2018 da Perelman School of Medicine da Universidade da Pensilvânia descobriu que, usando edição de base, podemos imitar os efeitos protetores de uma mutação genética — perda de função no gene ANGPTL3, que reduz os níveis de colesterol e os riscos de doença cardíaca. 

De acordo com cardiologistas e especialistas em edição genética, esses tratamentos têm o potencial de transformar a cardiologia preventiva.

Mesmo para veteranos experientes desta área como eu, este é um dia que vamos lembrar. Vejo hoje como cruzar o Rubicão de forma positiva. Isto não é um pequeno passo. É um salto para um novo território.

– Fyodor D. Urnov, editor genético no Innovative Genomics Institute em Berkeley, Califórnia

As descobertas deste experimento podem ser realmente benéficas para milhões de pacientes ao redor do mundo que enfrentam doenças cardíacas, que continuam sendo uma das principais causas de morte. Só nos EUA, vemos mais de 800.000 pessoas tendo ataques cardíacos a cada ano.

Os dados promissores do ensaio e o potencial do tratamento levaram o gigante farmacêutico Eli Lilly a fazer uma contribuição de US$ 60 milhões para colaborar com a Verve Therapeutics. Mas isso não é tudo. A empresa também optou por adquirir direitos adicionais dos programas da Verve por mais US$ 250 milhões. 

O diretor científico e médico da Eli Lilly, Dr. Daniel Skovronsky, afirmou em entrevista que, até agora, a edição genética era vista como um tratamento que deveria ser reservado apenas para “doenças muito raras onde não há outro tratamento”. Mas agora pode ser usada para doenças mais comuns, desde que a técnica possa ser tornada “segura e amplamente disponível”.

Este tratamento pode ser extremamente benéfico para pessoas mais jovens, especificamente com colesterol alto genético e riscos de vida muito elevados. A edição genética precoce em pacientes jovens pode prevenir o endurecimento das artérias. “Pode ser um medicamento incrível”, disse a Dra. Martha Gulati, diretora de cardiologia preventiva no Smidt Heart Institute do Cedars‑Sinai Medical Center em Los Angeles. Ela não participou do ensaio e é presidente da American Society for Preventive Cardiology. No entanto, isso ainda está no futuro, pois ainda precisa ser visto se a edição genética é segura, bem‑sucedida e tem efeitos duradouros.

Portanto, embora empolgante, a segurança continua sendo a principal preocupação, com especialistas falando sobre os efeitos fora do alvo do tratamento, que envolvem edição não intencional de genes que poderiam potencialmente causar problemas de saúde como câncer, apresentando muitas incertezas. Contudo, segundo a empresa, eles não detectaram nenhuma edição fora do alvo em células hepáticas humanas, e o risco é muito baixo. 

O primeiro paciente foi tratado há apenas seis meses, embora um estudo anterior em macacos tenha durado dois anos e meio, reduzido o colesterol ruim em até 69% e mostrado resultados persistentes. Também há preocupações sobre o custo do tratamento, dado que algumas terapias genéticas aprovadas têm preços na casa dos milhões. 

Dito isso, os resultados têm sido bastante impressionantes e empolgantes, com o tratamento notável tendo o potencial de oferecer uma nova forma poderosa de prevenir ataques cardíacos e AVCs. Isso é claramente apenas o começo, pois mais ensaios em uma gama mais ampla de pacientes ainda precisam ser realizados. 

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Empresas que Enfrentam o Problema do Colesterol por Meio de Métodos de Pesquisa Intensiva Únicos

Agora, vamos dar uma olhada em alguns nomes proeminentes que estão pesquisando para enfrentar esse grave problema do colesterol em adultos e gerações mais jovens com meios inovadores. 

#1. Amgen

A empresa de biotecnologia desenvolve e fabrica vários terapêuticos humanos e é conhecida por seu trabalho em doenças cardiovasculares. Em 2015, a FDA aprovou o medicamento redutor de colesterol da Amgen (AMGN ) chamado Repatha Injection que inibe o PCSK9. Em 2021, o Repatha recebeu aprovação da FDA para reduzir o colesterol ruim em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH). 

Com uma capitalização de mercado de US$ 151,9 bilhões, as ações AMGN estão sendo negociadas a US$ 283,90, alta de 8% neste ano. A empresa registrou receita dos últimos doze meses (TTM) de US$ 26,833 bilhões, com EPS (TTM) de 14,07, P/E (TTM) de 20,18 e ROE (TTM) de 133,80%. A Amgen também paga um rendimento de dividendos de 3,17%.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Regeneron está envolvida no desenvolvimento de medicamentos que visam o PCSK9 para reduzir o colesterol LDL. Em 2021, a FDA aprovou o Evkeeza para tratar pacientes adultos e pediátricos com uma forma rara e hereditária de colesterol alto. No início deste ano, a agência federal aprovou o uso expandido de seu medicamento em crianças de 5 a 11 anos também.

Com uma capitalização de mercado de US$ 92,55 bilhões, as ações REGN estão sendo negociadas a US$ 849,53, alta de 17,75% neste ano. A empresa registrou receita dos últimos doze meses (TTM) de US$ 13,097 bilhões, com EPS (TTM) de 35,05, P/E (TTM) de 24,24 e ROE (TTM) de 17,22%.

#3. AstraZeneca

A empresa farmacêutica, com foco em doenças cardiovasculares e metabólicas, revelou no ano passado que seu AZD8233 reduziu os níveis de colesterol LDL em 73%. Este ano, a AstraZeneca (AZN ) assinou um acordo de três anos com biotecnologia chinesa para trabalhar em novos medicamentos que visam a hipercolesterolemia.

Com uma capitalização de mercado de US$ 206,14 bilhões, as ações AZN estão sendo negociadas a US$ 67,40, queda de 1,92% neste ano. A empresa registrou receita dos últimos doze meses (TTM) de US$ 44,99 bilhões, com EPS (TTM) de 1,89, P/E (TTM) de 35,19 e ROE (TTM) de 16,30%. A AstraZeneca também paga um rendimento de dividendos de 2,18%.

#4. Pfizer 

O gigante farmacêutico tem participado de pesquisas relacionadas a medicamentos redutores de colesterol e, em 2021, anunciou resultados preliminares do estudo de fase 2b de sua terapia antisense investigacional chamada vupanorsen para reduzir o colesterol não de alta densidade.

Com uma capitalização de mercado de US$ 160,4 bilhões, as ações PFE estão sendo negociadas a US$ 28,50, queda de 44,56% neste ano. A empresa registrou receita dos últimos doze meses (TTM) de US$ 68,538 bilhões, com EPS (TTM) de 1,82, P/E (TTM) de 15,6 e ROE (TTM) de 11,05%. A Pfizer (PFE ) também paga um rendimento de dividendos de 5,91%.

#5. Novartis

Esta empresa global de saúde tem participado de pesquisa e desenvolvimento no campo da gestão do colesterol. Em agosto deste ano, a Novartis apresentou novos dados de longo prazo do Leqvio (inclisiran) que demonstraram sua eficácia e segurança consistentes na redução do colesterol LDL por mais de seis anos de tratamento quando usado duas vezes ao ano em adição à terapia com estatinas.

Com uma capitalização de mercado de US$ 224,445 bilhões, as ações NVS estão sendo negociadas a US$ 98,87, alta de 8,63% em 2023. A empresa registrou receita dos últimos doze meses (TTM) de US$ 47,885 bilhões, com EPS (TTM) de 3,59, P/E (TTM) de 27,42 e ROE (TTM) de 14,94%. A Novartis também paga um rendimento de dividendos de 3,55%.

Outras empresas que trabalham nessa área são a farmacêutica Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), a biotecnológica Esperion Therapeutics e a Merck & Co., entre muitas outras.

No geral, à medida que a comunidade científica continua a explorar as implicações completas desse avanço, a promessa da edição genética na medicina torna‑se cada vez mais evidente.

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