Entraîner le système immunitaire à attaquer le cancer avec des probiotiques

Immunothérapie novatrice

La plupart des thérapies modernes contre le cancer visent à entraîner le système immunitaire du corps à détecter et à attaquer efficacement les cellules cancéreuses. Cette méthode a même remporté le prix Nobel de médecine en 2018 (voir le lien pour plus d’informations).

Cela peut être réalisé avec des thérapies déjà établies comme les thérapies CAR-T ou peut-être bientôt avec des traitements expérimentaux tels que les vaccins à ARNm contre des cancers spécifiques, qui progressent rapidement avec des essais cliniques d’ARNm contre le cancer du poumon.

Cependant, ce n’est pas la seule façon possible d’inciter le système immunitaire à cibler les cellules cancéreuses. Des chercheurs de l’Université Columbia, New York, ont modifié des bactéries pour attaquer le cancer. Ils ont publié leurs résultats dans la prestigieuse revue Nature sous le titre « Vecteurs probiotiques de néoantigènes pour l’immunothérapie du cancer de précision ».

Utiliser les bactéries contre le cancer

L’idée n’est pas nouvelle ; au XIXe siècle, on a remarqué que l’injection de bactéries dans une tumeur pouvait la faire rétrécir. Aujourd’hui, les cancers de la vessie à un stade précoce sont traités avec des bactéries. Le mécanisme sous-jacent est que les bactéries peuvent prospérer dans l’environnement pauvre en oxygène des tumeurs et provoquer localement une réponse immunitaire qui attaque à la fois les bactéries et les cellules cancéreuses.

Le problème est qu’un tel processus non dirigé n’est souvent pas suffisant pour aider dans le traitement du cancer. Ainsi, les bactéries doivent être modifiées pour une efficacité maximale.

Personnaliser les bactéries pour la détection du cancer

Le concept central consiste à faire exprimer aux bactéries des marqueurs spécifiques aux cellules cancéreuses. Ces « néoantigènes » sont des protéines que les cellules cancéreuses produisent mais que les cellules normales ne produisent pas.

En faisant porter ces protéines aux bactéries, le système immunitaire les détecte et commence à attaquer tout ce qui les porte, tant les bactéries que les cellules cancéreuses.

Cela présente un avantage considérable par rapport à ce type d’immunothérapie, car les réactions induites par les bactéries activent une grande variété de cellules immunitaires différentes. Ainsi, cela implique les cellules NK, les lymphocytes CD4+ et CD8+, les macrophages, les cellules présentatrices d’antigènes (APC), etc.

Réduire la suppression immunitaire

Cette large stimulation du système immunitaire crée un effet important absent de toutes les variantes précédentes de vaccins anticancéreux : l’annulation de la suppression de la réponse immunitaire.

La plupart des cancers sont capables de réduire l’intensité de la réponse immunitaire à proximité du cancer. Ainsi, même si en théorie le corps possède des lymphocytes capables de détecter et de tuer les cellules cancéreuses, en pratique ils ne s’activent pas comme ils le devraient.

En activant de nombreuses autres cellules du système immunitaire en même temps qu’il « entraîne » les lymphocytes, les bactéries réduisent considérablement la suppression de la réponse immunitaire.

Thérapie personnalisée contre le cancer

La première étape consiste en un séquençage génétique précis des cellules cancéreuses. Ainsi, les chercheurs (et à l’avenir les médecins) peuvent identifier de toutes les manières comment les cellules cancéreuses diffèrent des cellules normales et créer une vaste base de données de néoantigènes.

Ces néoantigènes potentiels sont ensuite sélectionnés afin que ceux les plus susceptibles de déclencher une réponse immunitaire soient ajoutés au plasmide bactérien (un ADN circulaire, comme un mini chromosome). Ce plasmide est ensuite inséré dans les bactéries, qui commencent alors à produire les néoantigènes.

Source: Nature

Parce que le point de départ est l’antigène spécifique au cancer du patient, cela crée une thérapie personnalisée. Au lieu d’une thérapie générique espérant fonctionner pour ce cancer en particulier, elle est conçue dès le départ pour cibler ce cancer en particulier.

Thérapie multi-antigène

Cette méthode représente également une avancée supplémentaire dans les immunothérapies reposant sur les néoantigènes du cancer. Au lieu de se concentrer sur un seul marqueur spécifique du cancer, elle ajoute aux bactéries toute une série de néoantigènes.

Cela pourrait résoudre un autre problème qui conduit souvent à l’échec des thérapies contre le cancer : la mutation du cancer.

Les cellules cancéreuses sont extrêmement instables génétiquement, ce qui est la cause même du cancer. Cela signifie qu’un cancer est souvent en réalité composé d’une grande variété de mutations et de cellules anormales plutôt que d’un seul type spécifique.

Cela pose problème pour les thérapies ciblant un marqueur spécifique du cancer. Même si la thérapie éradiquerait avec succès toutes les cellules cancéreuses portant ce marqueur, un petit pourcentage qui ne le porte pas pourrait survivre. Cela peut amener le cancer à perdre le néoantigène ciblé, rendant la thérapie inefficace.

Cette thérapie induite par les bactéries utilise de nombreux néoantigènes simultanément, réduisant considérablement la probabilité que le cancer perde tous les néoantigènes d’un coup.

“Parce que notre plateforme nous permet de délivrer autant de néoantigènes différents, il devient théoriquement difficile pour les cellules tumorales de perdre tous ces cibles d’un coup et d’échapper à la réponse immunitaire.”

Dr. Nicholas Arpaia – Professeur associé de microbiologie & immunologie à l’Université Columbia.

Associée à la suppression de la réponse immunitaire, cela pourrait rendre la thérapie beaucoup plus puissante et susceptible d’éradiquer complètement le cancer, au lieu de simplement l’affaiblir.

Lors de tests sur des souris, un traitement utilisant des bactéries exprimant 19 puis 42 néoantigènes a combattu le cancer très efficacement.

Source: Nature

Transformer les bactéries en usines de néoantigènes

Bien que déjà impressionnantes, ces percées n’étaient pas le seul travail que les chercheurs ont consacré au projet. Ils ont également modifié les bactéries afin qu’elles induisent une réaction immunitaire aussi forte que possible. Pour ce faire, ils ont retiré des bactéries leur propre mécanisme qui les aide à échapper au système immunitaire. Elles sont ainsi plus susceptibles d’être phagocytées par les cellules immunitaires, plus visibles pour elles, incapables de créer des biofilms, etc. Cela crée une réponse immunitaire beaucoup plus forte contre les bactéries et, par conséquent, contre les néoantigènes du cancer.

C’est également une mesure de sécurité, car ainsi les bactéries sont incapables de se multiplier et sont rapidement reconnues et éliminées par le système immunitaire. Elles ne risquent donc pas de provoquer une infection, ce qui serait très dangereux pour des patients cancéreux déjà affaiblis.

Ils ont également modifié génétiquement les bactéries afin qu’elles manquent de certaines enzymes protéases responsables de la dégradation des protéines. Ainsi, elles expriment encore plus de néoantigènes. Cela devrait constituer une base solide pour le développement futur de cette méthode, les bactéries affaiblies modifiées étant une plateforme parfaite pour davantage de recherches.

Chronologie

Le seul problème potentiel de cette méthode est qu’elle doit commencer par une analyse génomique et transcriptomique complète du cancer. Ainsi, le délai avant le traitement dépendra du temps nécessaire pour séquencer la tumeur. Avec des cancers à croissance rapide, cela peut faire la différence entre la vie et la mort.

Heureusement, cela est devenu beaucoup plus rapide ces dernières années, grâce aux grands progrès en génomique et au « multi-omics », lui-même basé sur les avancées rapides dans les semi-conducteurs et les technologies laser. Cela a également rendu cette analyse beaucoup moins coûteuse.

Ainsi, les résultats qui, il y a quelques années, auraient été intéressants mais surtout théoriques en raison du temps et du budget requis, peuvent aujourd’hui être déployés chez des patients humains.

Il est intéressant de noter que le temps nécessaire pour modifier les bactéries est en réalité moins problématique. L’ingénierie génétique des bactéries peut être assez rapide, et potentiellement plus rapide que ce qu’il faut pour créer d’autres formes de vaccins.

“Le délai avant le traitement dépendra d’abord du temps nécessaire pour séquencer la tumeur. Ensuite, il suffit de créer les souches bactériennes, ce qui peut être assez rapide. Les bactéries peuvent être plus simples à fabriquer que certaines autres plateformes de vaccins,”

Dr. Tal Danino – Professeur associé d’ingénierie biomédicale à l’École d’ingénierie de Columbia.

Prévention du cancer ?

Parce que le « entraînement » du système immunitaire englobe des dizaines d’antigènes, il est probable que ce type d’immunothérapie puisse avoir des effets beaucoup plus durables, y compris contre les récidives et les métastases.

Un effet encore plus intrigant a été détecté, et ce traitement pourrait apparemment également aider à prévenir le cancer.

Une fois activé par le vaccin bactérien, le système immunitaire serait incité à éliminer les cellules cancéreuses qui se sont propagées dans tout le corps et à prévenir tout développement métastatique supplémentaire.

“Le vaccin bactérien a également réduit la croissance du cancer lorsqu’il a été administré à des souris avant qu’elles ne développent des tumeurs et a empêché la repousse des mêmes tumeurs chez des souris qui avaient été guéries.”

Dr. Tal Danino – Professeur associé d’ingénierie biomédicale à l’École d’ingénierie de Columbia.

Cela serait probablement moins efficace, car cela n’agirait que sur les cancers qui se développeront à l’avenir, les néoantigènes ayant été préparés à l’avance. Ainsi, d’autres cancers se développeraient encore et nécessiteraient un traitement personnalisé.

Néanmoins, c’est une idée intrigante et il est probable qu’elle fasse l’objet de recherches supplémentaires à l’avenir.

Investir dans les thérapies contre le cancer

Les thérapies contre le cancer deviennent l’un des plus grands marchés médicaux, estimé à 205 milliards de dollars et prévu de croître à un TCAC de 12,4 % pour atteindre 466 milliards de dollars d’ici 2031.

Il est probable que plusieurs nouvelles technologies disruptives amélioreront les taux de survie au cancer dans un avenir proche, notamment la détection précoce avec les biopsies liquides, les vaccins à ARNm contre le cancer, etc.

Vous pouvez investir dans des sociétés de cancer via de nombreux courtiers, et vous pouvez trouver ici, sur securities.io, nos recommandations pour les meilleurs courtiers aux États‑Unis, Canada, Australie, Royaume‑Uni, ainsi que dans de nombreux autres pays.

Si vous n’êtes pas intéressé par des sociétés spécifiques liées au cancer, vous pouvez également vous tourner vers des ETF biotechnologiques tels que WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH), ou First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), qui offriront une exposition plus diversifiée pour profiter de la croissance de l’économie biotechnologique.

Vous pouvez également consulter nos articles « Top 10 des actions de thérapies contre le cancer » et « Meilleures actions de détection précoce du cancer et de biopsie liquide ».

Bristol-Myers Squibb Company

BMS est une entreprise avec une présence bien établie en oncologie, renforcée par l’acquisition de Celgene en 2019. En octobre 2023, elle a également acquis Mirati Therapeutics pour 5,8 milliards de dollars (une transaction entièrement en espèces, via liquidités et dette), accédant au portefeuille de thérapies contre le cancer du poumon, du foie et du pancréas de l’entreprise.

Les efforts de R&D de BMS combinés à cette acquisition ont fortement dynamisé le portefeuille de l’entreprise, ses nouveaux produits croissant rapidement, plus que triplant depuis 2021. Les « marques en ligne » ont également progressé de 7 % d’une année sur l’autre.

Source: BMS

Le pipeline R&D de l’entreprise est dominé par l’oncologie, puisque 50 des 71 thérapies en cours de développement ciblent le cancer, avec un accent sur les tumeurs solides, le lymphome et le myélome.

Dans l’ensemble, on peut dire que l’accent de l’entreprise sur l’immunologie et l’oncologie a porté ses fruits, avec de bons résultats provenant des efforts de R&D. Cela alimente également le pipeline de l’entreprise en lui offrant une compréhension approfondie des causes du cancer et des cibles potentielles pour de nouvelles thérapies.

Elle élargit également les applications possibles de ses médicaments existants, par exemple, Opdivo, le premier médicament CTLA-4, a été nouvellement approuvé en 2024 pour le « Traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial inopérable ou métastatique ».

Cette orientation oncologique porte également ses fruits en termes de fabrication, les nouvelles thérapies nécessitant des installations avancées pour produire des lignées cellulaires personnalisées et/ou des anticorps monoclonaux.

En dehors du cancer, BMS a également constaté en septembre 2024 l’approbation de Cobenfy, le premier nouveau mécanisme depuis des décennies pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes (1,6 million de personnes aux États‑Unis). Le lancement de Cobenfy hors des États‑Unis devrait être retardé de 3 ans.

BMS a connu une forte croissance depuis 2018 et est devenue l’une des entreprises leaders en oncologie. Cette position devrait persister pendant les prochaines années et être très rentable pour ses actionnaires.