Investir dans les réalisations du Prix Nobel – Immunologie pour traiter le cancer

Histoire du Prix Nobel

Le prix Nobel figure parmi les distinctions les plus prestigieuses. Il a été créé conformément au testament de M. Alfred Nobel pour récompenser les personnes ayant apporté « le plus grand bénéfice à l’humanité » en physique, chimie, physiologie ou médecine, littérature et paix. La banque centrale suédoise a ensuite créé un prix de sciences économiques en mémoire d’Alfred Nobel.

Différentes institutions sélectionnent les lauréats. Le prix de la paix relève du Comité Nobel norvégien, tandis que les autres distinctions sont attribuées par des institutions suédoises.

Préoccupations liées à l’héritage

Un récit souvent repris relie la création des prix à une nécrologie d’Alfred Nobel publiée par erreur après la mort de son frère en 1888. Selon ce récit, l’expression « marchand de mort » l’aurait incité à réfléchir à son héritage. Il ne faut toutefois pas présenter cette anecdote comme l’explication certaine et unique de sa décision.

Chimiste, ingénieur et industriel, Nobel a développé des explosifs, dont la dynamite et, séparément, la poudre sans fumée appelée ballistite. La dynamite n’est pas une poudre sans fumée. Ses activités comprenaient aussi l’armement, notamment après l’acquisition de Bofors. Son testament de 1895 a consacré l’essentiel de sa fortune aux prix.

Prix Nobel

Le capital de la Fondation Nobel est investi afin de financer son activité et les récompenses. En 2024, chaque prix complet était doté de 11 millions de couronnes suédoises, soit environ un million de dollars selon le taux de change. Les lauréats reçoivent également un diplôme et une médaille en or.

Source: Britannica

Un prix peut être partagé entre plusieurs lauréats. Dans les disciplines scientifiques, deux ou trois chercheurs sont souvent récompensés pour leurs contributions à une découverte.

Les prix Nobel ont distingué des avancées théoriques et pratiques qui ont contribué à façonner le monde moderne, notamment la radioactivité, les antibiotiques, les rayons X ou la PCR, ainsi que des travaux fondamentaux sur la source d’énergie du soleil, la charge de l’électron, la structure atomique ou la superfluidité.

Dommages collatéraux

Le traitement du cancer pose une difficulté particulière : les cellules tumorales sont issues de l’organisme lui-même, mais leur croissance et leur fonctionnement ne sont plus correctement régulés.

Les agents infectieux présentent des caractéristiques différentes de celles des cellules humaines. Certains traitements exploitent ces différences, mais cela ne signifie pas qu’ils soient dépourvus d’effets sur l’organisme. Les virus, notamment, utilisent les cellules hôtes pour se multiplier.

Les cellules cancéreuses conservent de nombreuses propriétés des cellules saines. Les traitements peuvent donc endommager certains tissus normaux, même si les thérapies ciblées cherchent à réduire ces effets.

C’est notamment le cas de certaines chimiothérapies, dont des principes ont été récompensés par le Prix Nobel de médecine en 1988. D’autres approches comprennent la chirurgie, la greffe de cellules souches hématopoïétiques dans certaines leucémies, associée au Prix Nobel de médecine en 1990, ou l’hormonothérapie de certains cancers de la prostate, liée au Prix Nobel de médecine en 1966. Le choix dépend du type de cancer et de la situation clinique.

Les cancers avancés restent souvent difficiles à traiter, mais certaines maladies métastatiques peuvent être durablement contrôlées, voire guéries selon leur nature. Il ne faut donc pas déclarer ces traitements systématiquement incapables de guérir. L’un des objectifs est de mieux distinguer les cellules tumorales des tissus sains.

Les travaux de James P. Allison et Tasuku Honjo ont ouvert une nouvelle voie et ont été récompensés par le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 2018.

Source: NobelPrize.org

Exploiter le système immunitaire

Le système immunitaire distingue normalement les tissus de l’organisme de nombreux éléments étrangers. Son activité est régulée par des signaux qui l’activent ou la freinent, afin de lutter contre les infections tout en limitant les dommages aux tissus sains.

Il peut aussi reconnaître certaines anomalies des cellules tumorales, sans les classer simplement comme étrangères dans tous les cas. Des mécanismes de freinage peuvent toutefois limiter cette réponse. Dans les années 1990, des chercheurs ont exploré la possibilité de lever certains de ces freins pour traiter le cancer.

CTLA-4

James P. Allison a étudié CTLA-4, une protéine des lymphocytes T qui contribue à freiner leur activation. Il a développé un anticorps capable de bloquer CTLA-4 et a recherché si ce blocage pouvait renforcer la réponse antitumorale.

Les premières expériences de son équipe en 1994 ont montré que le blocage de CTLA-4 pouvait permettre l’élimination de tumeurs chez des souris. Ce résultat préclinique ne constituait pas encore un traitement validé chez l’humain.

Source: NobelPrize.org

La transformation de ces résultats en traitement a nécessité des recherches sur la dose, la sécurité et les indications pertinentes.

Une grande étude clinique publiée en 2010 a montré un bénéfice de survie chez des patients atteints de mélanome avancé. La FDA a ensuite autorisé en 2011 Ipilimumab, commercialisé par Bristol-Myers Squibb (BMY )  (BMY ; voir ci-dessous pour davantage de détails sur l’entreprise).

Ces travaux ont contribué à établir une classe d’immunothérapies : les anticorps inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

PD-1

En 1992, Tasuku Honjo a découvert PD-1, une autre protéine exprimée par les lymphocytes T. Des recherches ultérieures ont montré que son expression persistante peut accompagner l’épuisement fonctionnel des lymphocytes T. Cet état peut se développer dans les infections chroniques et les cancers. L’expression de PD-1 seule ne suffit cependant pas à identifier tous les lymphocytes épuisés, puisqu’elle peut aussi être liée à leur activation.

Le blocage de PD-1 peut restaurer une partie de l’activité antitumorale. PD-1 et CTLA-4 sont deux freins immunitaires distincts, intervenant dans des contextes et par des mécanismes différents.

Source: Cancer Cell International

Les études cliniques, dont des résultats importants publiés en 2012, ont conduit au développement puis à l’autorisation d’anticorps dirigés contre PD-1.

Ils comprennent le nivolumab, commercialisé par Bristol Myers Squibb sous le nom Opdivo, et le pembrolizumab, commercialisé par Merck sous le nom Keytruda. Leurs indications incluent différents cancers, dont certains mélanomes et cancers pulmonaires, selon les caractéristiques de la maladie et les conditions d’autorisation.

Limites des anticorps bloquant les points de contrôle

Ces traitements ont amélioré la survie de nombreux patients, mais ne fonctionnent pas chez tous et ne sont pas dépourvus de risques. Ils peuvent être utilisés dans certaines maladies avancées ainsi que, selon l’indication, à des stades plus précoces.

Lever les freins immunitaires peut aussi déclencher une attaque contre des tissus sains. Le bénéfice antitumoral doit donc être évalué avec le risque d’effets indésirables immunologiques.

Ceux-ci peuvent inclure des éruptions cutanées ou des troubles digestifs, ainsi que des inflammations parfois graves d’organes et des atteintes des glandes endocrines. Certaines séquelles peuvent être durables, et ces complications nécessitent une surveillance médicale.

Avenir des thérapies à anticorps bloquant les points de contrôle

CTLA-4 et PD-1 ont été les premières grandes cibles de cette approche. D’autres points de contrôle et mécanismes de régulation sont également étudiés.

Des associations d’anti-PD-1 et d’anti-CTLA-4 sont déjà autorisées dans certaines indications et font l’objet de nouvelles études. Elles peuvent améliorer les résultats chez certains patients, tout en augmentant parfois la toxicité. Ces approches sont notamment étudiées dans les tumeurs solides, où plusieurs mécanismes peuvent limiter l’action immunitaire.

Des associations avec d’autres médicaments anticancéreux ou la radiothérapie sont également utilisées ou étudiées selon les indications.

D’autres stratégies cherchent à concentrer l’action des anticorps sur la tumeur ou à conditionner leur activation à son environnement. Leur intérêt clinique doit être démontré pour chaque produit.

Investir dans les thérapies à anticorps bloquant les points de contrôle

Les recherches sur CTLA-4 et PD-1 ont ouvert de nouvelles possibilités en oncologie. Les médicaments qui en découlent représentent des activités importantes pour plusieurs entreprises. Ils peuvent compléter ou concurrencer d’autres traitements ; leur succès commercial ne découle pas automatiquement du mécanisme biologique.

Les essais pourraient élargir les indications ou améliorer le rapport entre bénéfice et toxicité. La croissance du marché dépend toutefois des résultats cliniques, des autorisations, des prix et de la concurrence.

Il est possible d’investir dans des entreprises actives en oncologie par l’intermédiaire de différents courtiers. Nos comparatifs couvrent les États-Unis, le Canada, l’Australie, le Royaume-Uni et de nombreux autres pays.

D’autres entreprises sont présentées dans notre article « 10 actions d’entreprises spécialisées dans les thérapies anticancéreuses ».

Une autre possibilité est d’étudier des fonds sectoriels, tels que iShares Genomics Immunology and Healthcare ETF (IDNA) ou Loncar Cancer Immunotherapy ETF, devenu Range Cancer Therapeutics ETF en 2024 (CNCR). Leurs portefeuilles, frais et risques diffèrent. Ils ne constituent pas nécessairement une exposition exclusive aux inhibiteurs de points de contrôle et ne garantissent pas de bénéficier de la croissance du secteur.

Source: Grand View Research

Entreprises d’immunothérapie

1.Bristol-Myers Squibb Company

Bristol Myers Squibb, BMS, possède une longue présence en oncologie, renforcée par l’acquisition de Celgene en 2019.

L’acquisition de Mirati Therapeutics a été annoncée en octobre 2023 puis finalisée le 23 janvier 2024. L’accord prévoyait 4,8 milliards de dollars en numéraire pour les actions, avec des droits conditionnels pouvant porter la valeur annoncée à 5,8 milliards. Il a notamment apporté Krazati et des candidats en oncologie ciblée ; il ne s’agissait pas d’une acquisition déjà achevée en octobre 2023 pour 5,8 milliards entièrement en espèces.

Les recherches et acquisitions ont élargi le portefeuille de BMS. Les chiffres de croissance présentés dans l’illustration concernent leur période de référence : le triplement de certains nouveaux produits depuis 2021 et la hausse de 7 % de marques établies ne doivent pas être lus comme des performances garanties ou constamment actualisées.

Source: BMS

Le portefeuille de programmes de R&D de l’entreprise décrit dans la présentation accorde une place importante à l’oncologie, notamment aux tumeurs solides, lymphomes et myélomes. Le décompte de 50 programmes sur 71 dépend de la date et des catégories retenues.

La présence de BMS en immunologie et en oncologie lui apporte des compétences et un portefeuille de programmes. Elle ne garantit cependant pas la réussite des essais ni l’autorisation de nouveaux produits.

BMS étend également les indications de produits existants. Opdivo est un anti-PD-1, et non un anti-CTLA-4. Le 6 mars 2024, la FDA a autorisé son utilisation avec le cisplatine et la gemcitabine en première ligne chez des adultes atteints d’un carcinome urothélial non résécable ou métastatique.

Certaines thérapies, notamment les traitements cellulaires et les anticorps monoclonaux, nécessitent des installations et des procédés de fabrication spécialisés. Les exigences dépendent du produit.

BMS compte parmi les grandes entreprises d’oncologie. Sa position future et le rendement de ses actions dépendront notamment de la concurrence, des brevets, des résultats cliniques et des coûts ; ils ne sont pas assurés.

2. Merck

Merck possède également une longue histoire de recherche pharmaceutique. Nous avons notamment évoqué l’ivermectine et les découvertes récompensées par le Nobel dans notre article « Investir dans les réalisations du Prix Nobel – Médicaments pour combattre les parasites débilitants ».

Merck commercialise le pembrolizumab, un inhibiteur de PD-1, sous le nom Keytruda. Initialement autorisé pour certains mélanomes avancés, le médicament a obtenu de nombreuses autres indications.

Au premier trimestre 2024, Keytruda a généré environ 6,9 milliards de dollars de ventes sur un total de 15,8 milliards pour Merck, soit près de 44 %. L’entreprise possède aussi des activités importantes dans les vaccins, les maladies infectieuses et la santé animale.

Source: Merck

La croissance de Keytruda s’est accompagnée d’un élargissement de ses indications. Chaque autorisation repose sur une population et un schéma thérapeutique définis ; elle ne s’applique pas indistinctement à tous les patients.

Les indications couvrent notamment certains cancers du poumon, du rein, de la peau, du sein, du col de l’utérus et de la vessie, avec des conditions qui peuvent inclure le stade, des biomarqueurs ou une association thérapeutique.

Source: Merck

Le portefeuille comprend désormais des traitements à plusieurs stades de la maladie. Les bénéfices observés dans certains essais à un stade plus précoce ne peuvent pas être généralisés à tous les cancers ou à tous les patients.

Les chiffres cumulés de 2,6 millions de patients traités et de plus de 30.000 participants à une trentaine d’essais de phase III proviennent de la présentation citée et se rapportent à sa date. La phase III précède souvent une demande d’autorisation, sans en garantir l’issue.

Le prix Nobel récompense des personnes et leurs découvertes, pas des médicaments commerciaux. Les travaux sur l’ivermectine et sur le blocage des freins immunitaires ont été distingués ; cela ne signifie pas que Keytruda lui-même a reçu un prix Nobel.

Merck réinvestit dans l’oncologie, les vaccins et d’autres domaines. Les besoins médicaux peuvent créer des possibilités de développement, mais la croissance et la rentabilité dépendront des résultats des programmes et des conditions de marché.