La dernière approche pour lutter contre les « superbactéries » : antibiotiques synthétisés et polymères antibactériens

La menace de la résistance aux antibiotiques

Dans un article récemment publié, nous avons discuté de la manière dont la résistance aux antibiotiques constitue une menace croissante pour la santé publique.

« La résistance aux antimicrobiens (RAM) a directement causé 1.27 million de décès en 2019, dont 1 victime sur 5 est un enfant de moins de 5 ans. Et 4.95 millions de personnes décédées en 2019 souffraient d’infections pharmacorésistantes, telles que les infections des voies respiratoires inférieures, de la circulation sanguine et intra-abdominales.

Dans cet article, nous avons vu comment l’IA pouvait aider à trouver de nouvelles classes d’antibiotiques pour vaincre la résistance des bactéries. Nous discutons également de la manière dont les virus (bactériophages) pourraient être utilisés dans notre article «Créer des antibiotiques vivants : BiomX vs Armata ».

Dans l’état actuel des choses, cependant, d’ici 2050, les décès dus à la résistance aux antibiotiques pourraient atteindre à 10 millions par an. Cela est dû en partie au fait que la dernière découverte d'une nouvelle classe d'antibiotiques est arrivé sur le marché en 1987. Mais il existe d’autres moyens possibles de stopper les infections bactériennes, notamment la biologie synthétique et les polymères synthétiques.

Protéines synthétiques

Un nouvel antibiotique ?

Un domaine émergent de la recherche biologique consiste à créer et/ou modifier des protéines avec des acides aminés qui ne sont normalement pas utilisés dans les cellules vivantes. L’idée centrale est que les protéines peuvent théoriquement être construites avec des centaines d’acides aminés différents. Le fait que seulement 20 acides aminés soient utilisés par les organismes vivants n’est qu’une bizarrerie de l’évolution darwinienne.

Cette méthode peut être utilisée pour modifier des composés possédant des propriétés intéressantes et les rendre beaucoup plus puissants.

C'est ce que l'équipe de Dr Ishwar Singh en a fini avec un nouvel antibiotique potentiel trouvé dans les bactéries du sol. Il produit une molécule appelée teixobactine, il a été démontré qu'il tue Staphylococcus aureus, y compris le SARM résistant aux antibiotiques.

Source: Science Direct

Empêcher l’apparition de la résistance

La teixobactine pourrait être moins susceptible de développer une résistance grâce à son mécanisme d'action ciblant les lipides de la membrane bactérienne plutôt que des protéines plus adaptables. Cependant, des inquiétudes persistent quant à l'éventuelle apparition de résistances par son utilisation clinique à grande échelle.

Une façon de réduire ce risque est de rendre l'antibiotique beaucoup plus puissant, réduisant ainsi le nombre de bactéries capables de lui survivre et donc de s'y adapter. L'équipe du Dr Singh a découvert qu'elle pouvait remplacer certains éléments constitutifs de la teixobactine par des acides aminés non protéogènes moins chers et disponibles dans le commerce.

Cela a également augmenté le potentiel antibactérien de 16 à 32 fois.

Des résultats aussi spectaculaires pourraient ouvrir un tout nouveau champ de recherche dans le développement des antibiotiques :

• Des composés auparavant insuffisamment actifs pourraient être repensés pour créer une toute nouvelle classe d’antibiotiques.
• Les antibiotiques qui souffrent d’une résistance généralisée pourraient être modifiés pour contourner les mécanismes de résistance.
• De nouvelles molécules pourraient être créées à partir de zéro à l’aide de modèles de protéines synthétiques, éventuellement en utilisant l’IA pour concevoir et dépister l’activité antibactérienne.

Polymères synthétiques

Tueurs de bactéries universels

Il existe des effets chimiques contre lesquels les bactéries ne développent pas de résistance significative. Par exemple, l'alcool pur peut désinfecter les surfaces aussi bien aujourd'hui qu'il y a des siècles. En effet, son effet antibactérien est lié à des effets physiques fondamentaux. Dans le cas de l'alcool, la capacité de l'éthanol à détruire la configuration tridimensionnelle des protéines nuit à toute forme de vie.

Le problème lié à l’utilisation de tels mécanismes dans les antibiotiques est qu’étant universels, ils sont également hautement toxiques pour les cellules humaines. Cela signifie qu’ils ne sont généralement pas vraiment utilisables dans le corps d’un patient en cas d’infection.

Polymères synthétiques sélectifs

Un phénomène chimique universel toxique pour les cellules bactériennes est la rupture des membranes cellulaires. Ce phénomène peut être obtenu grâce à des polymères cationiques, qui détruisent le gradient chimique entre l'intérieur et l'extérieur de la cellule bactérienne.

Le problème du développement d’antibiotiques avec ces molécules est qu’elles sont toxiques pour les cellules de mammifères (c’est-à-dire humaines).

Une équipe Texas A&M dirigée par Dr Quentin Michaudel pense avoir trouvé un moyen de résoudre le problème. Ils ont découvert que l’on pouvait modifier le polymère pour qu’il soit nocif pour les bactéries mais pas (ou du moins beaucoup moins) pour les cellules de mammifères.

"Le placement des groupes cationiques à proximité du noyau de l'architecture polymère plutôt que sur les chaînes latérales annexées pourrait améliorer à la fois leur bioactivité et leur sélectivité pour les cellules bactériennes par rapport aux cellules de mammifères." – PNAS

Plus dépendant de la chimie que de la biologie, ce procédé pourrait être étendu à de nombreux autres polymères présentant des propriétés similaires. À long terme, cela pourrait être l’une des voies les plus prometteuses pour développer un produit antibactérien/antibiotique qui n’induirait pas de résistance à long terme.

Les entreprises qui bénéficieront de ces découvertes

Teixobactin a été autorisé à la société Novobiotique. Cependant, il s’agit d’une société privée, elle n’est donc pas accessible à la grande majorité des investisseurs.

Les polymères synthétiques seront probablement mieux fabriqués par des géants industriels expérimentés dans la production de polymères complexes, comme BASF (BASFY) ou Dow Jones (DOW). Mais bien sûr, cela pourrait dépendre des futurs brevets et licences des universités et des chercheurs qui ont découvert le produit. Mais dans tous les cas, à long terme, ces antibiotiques ne seraient plus brevetés et deviendraient un produit chimique, ce qui profiterait aux géants de l'industrie chimique ou aux fabricants de médicaments génériques comme Sandoz Group AG (SDZNY)

Si l’IA s’avère utile pour vérifier précocement une toxicité ou trouver de nouveaux composés en suivant les idées de ces découvertes autour de la biologie synthétique, le les entreprises que nous avons soulignées précédemment, comme Schrödinger, Inc. (SDGR), Exscientia (EXAI), et Produits pharmaceutiques de récursivité (RXRX), Inc sera probablement en mesure de contribuer également.