Les thérapies géniques contre la drépanocytose approuvées par la FDA mettent en évidence le potentiel des technologies CRISPR/Cas9

Dans une décision historique prise la semaine dernière, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis approuvé deux traitements impliquant des thérapies géniques cellulaires. 

Agence au sein du ministère américain de la Santé et des Services sociaux, la FDA garantit la sûreté, l'efficacité et la sécurité des médicaments humains et vétérinaires, des vaccins et autres produits biologiques à usage humain, ainsi que des dispositifs médicaux. 

Les deux traitements phares approuvés par la FDA sont Casgevy et Lyfgenia, qui représentent les toutes premières thérapies géniques cellulaires dans le traitement de la drépanocytose (SCD) chez les patients âgés de 12 ans et plus.

La drépanocytose est une maladie sanguine héréditaire rare et douloureuse qui touche plus de 100,000 20 personnes aux États-Unis, le plus souvent des Afro-Américains et des Hispano-Américains, et environ XNUMX millions de personnes dans le monde souffrent de cette maladie.

Dans cette maladie, le problème principal est une mutation de l'hémoglobine (Hb), une protéine présente dans les globules rouges et responsable de l'apport d'oxygène aux tissus de l'organisme. Les globules rouges ont normalement une forme de disque, mais la mutation leur donne une forme de faucille ou de croissant. 

Ces globules rouges falciformes ne se déplacent pas facilement et ont tendance à s'agglutiner, ce qui restreint la circulation sanguine et limite l'apport d'oxygène aux tissus de l'organisme. Cela entraîne alors de fortes douleurs et des problèmes tels qu'accidents vasculaires cérébraux, infections et défaillances d'organes.

La drépanocytose est non seulement une maladie qui dure toute la vie, mais elle met également la vie en danger et peut entraîner une mort prématurée. Actuellement, le seul remède contre cette maladie est une greffe de moelle osseuse provenant d'un donneur. Cependant, cela comporte le risque d’un rejet par le système immunitaire et le processus difficile de recherche d’un donneur compatible. Aujourd’hui, la thérapie génique est à l’étude pour offrir un remède possible à cette maladie potentiellement mortelle.

Dans les deux approches d'édition génomique récemment approuvées, les cellules souches sanguines du patient sont utilisées, ce qui signifie que le patient lui-même est le donneur. Ces cellules sont ensuite modifiées et finalement réinjectées au patient. 

Cette greffe de cellules souches sanguines implique une dose unique, une perfusion unique. Dans ce processus, les cellules souches sont collectées avant le traitement. Par la suite, le patient subit un conditionnement myéloablatif, qui élimine les cellules de la moelle osseuse. Ces cellules sont ensuite remplacées par les cellules modifiées de Casgevy et Lyfgenia.

Les patients recevant l'un ou l'autre des traitements seront suivis dans le cadre d'une étude à long terme visant à évaluer la sécurité et l'efficacité des produits et s'ils aident réellement les patients à s'améliorer et à vivre plus longtemps, ainsi qu'à détecter d'éventuelles complications. 

Ces deux approbations de thérapies géniques cellulaires sont considérées comme une « avancée médicale importante » dans le ciblage de maladies potentiellement dévastatrices et l’amélioration de la santé publique.

« La thérapie génique promet de fournir des traitements plus ciblés et plus efficaces, en particulier pour les personnes atteintes de maladies rares pour lesquelles les options thérapeutiques actuelles sont limitées. » 

– a déclaré Nicole Verdun, MD, directrice du Bureau des produits thérapeutiques au sein du Centre d'évaluation et de recherche sur les produits biologiques de la FDA.

La technologie innovante d’édition génétique

Casgevy, l'une des thérapies récemment approuvées par la FDA, est le premier traitement à utiliser une nouvelle technologie d'édition génomique, marquant une avancée significative dans le domaine de la thérapie génique. Cette technologie, baptisée CRISPR/Cas9, a valu à Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier le prix Nobel en 2020. Grâce à ces « ciseaux génétiques », chercheurs et scientifiques peuvent modifier avec précision l'ADN des animaux, des plantes et des micro-organismes, une technique au potentiel époustouflant.

Édition du génome ou édition de gènes Il s'agit d'un ensemble de technologies permettant de modifier l'ADN d'un organisme. Ces outils permettent de cibler des zones spécifiques du génome et d'ajouter, de supprimer ou de modifier l'ADN avec précision. Plusieurs approches d'édition génomique ont été développées, mais CRISPR-Cas9 (abréviation de « courtes répétitions palindromiques groupées, régulièrement espacées ») est l'une des plus répandues.

Ce type unique de technologie d'édition du génome, CRISPR/Cas9, permet d'éditer des parties du génome en ajoutant, supprimant ou modifiant des sections de la séquence d'ADN. Cette technologie d’édition génétique a créé beaucoup de buzz dans le monde scientifique car elle constitue un moyen de manipulation génétique simple, précis, moins cher, plus efficace et plus polyvalent.

Dans CRISPR/Cas9, il y a deux composants essentiels : un ARN guide pour correspondre à un gène cible souhaité et la protéine 9 ou Cas9 associée à CRISPR, qui provoque une cassure de l'ADN double brin pour permettre toute modification du génome.

Cette technologie d’édition génomique est une adaptation du système d’édition génomique qui se produit naturellement dans notre corps et est utilisée par les bactéries comme défense immunitaire. Ainsi, lorsque nous sommes infectés par un virus, ses fragments d'ADN sont utilisés par les bactéries pour se positionner dans les leurs afin de créer des matrices CRISPR. Ces réseaux CRISPR sont des modèles particuliers qui permettent aux bactéries de se souvenir des virus.

Par conséquent, lorsque les virus attaquent à nouveau, les bactéries produisent des segments d'ARN (acide ribonucléique présent dans la plupart des organismes vivants et des virus et essentiel à la plupart des fonctions biologiques) à partir de matrices CRISPR qui reconnaissent l'ADN des virus et s'attachent à leurs régions spécifiques. . À ce stade, les bactéries utilisent ensuite les ciseaux moléculaires Cas9 pour modifier l’ADN, désactivant ainsi le virus. 

Ce système de défense immunitaire est désormais adapté pour modifier l'ADN. Pour ce faire, un petit fragment d'ARN polymérique est créé, doté d'une séquence « guide » qui se fixe à une séquence cible spécifique de l'ADN cellulaire et de l'enzyme Cas9. Ainsi, une fois initié dans les cellules, l'ARN guidé reconnaît la séquence d'ADN prévue, et la Cas9 (protéine 9 associée à CRISPR) scinde alors l'ADN à l'endroit précis. Enfin, grâce au mécanisme de réparation de l'ADN de la cellule elle-même, des modifications sont apportées à l'ADN.

Ainsi, l’édition génétique présente un grand intérêt pour la prévention et le traitement des maladies humaines, les scientifiques travaillant pour déterminer si cette approche est sûre et efficace pour une utilisation chez l’homme. 

Actuellement explorée dans le cadre de recherches et d'essais cliniques pour des maladies comme la mucoviscidose, l'hémophilie et la drépanocytose, cette approche est prometteuse pour le traitement et la prévention de maladies plus complexes comme le cancer, les maladies cardiaques, le diabète, la maladie d'Alzheimer et l'infection par le VIH. Cependant, pour des raisons d'éthique et de sécurité, l'édition du génome des cellules germinales et embryonnaires est illégale dans de nombreux pays.

Efficacité des thérapies géniques cellulaires

Développé par CRISPR Therapeutics et Vertex Pharmaceuticals, basés à Boston, le Traitement CRISPR est une intervention unique conçue pour soulager les symptômes tout au long de la vie. Dans ce traitement de la drépanocytose, destiné aux patients de 12 ans et plus souffrant de crises vaso-occlusives récurrentes, la technologie CRISPR/Cas9 est utilisée pour modifier les cellules souches sanguines des patients grâce à l'édition du génome.

L'ADN du patient est découpé avec précision dans des zones ciblées, puis des cellules souches sanguines altérées sont réinjectées. À l'intérieur du patient, ces cellules se fixent et se multiplient dans la moelle osseuse, augmentant ainsi la production d'un type particulier d'hémoglobine (hémoglobine fœtale ou HbF) qui facilite l'apport d'oxygène et prévient la falciformation des globules rouges.

Les données révèlent que 44 patients adultes et adolescents atteints de drépanocytose (SCD) ayant des antécédents de deux crises vaso-occlusives (COV) au total ont été traités par Casgevy dans le cadre de l'essai, et 31 d'entre eux ont eu un temps de suivi suffisant pour être évaluable. Sur ces 93.5 %, 29 patients se sont débarrassés d’épisodes graves de COV pendant au moins 12 mois consécutifs. Pendant ce temps, tous les patients traités ont eu une prise de greffe réussie, sans rejet ni échec de greffe signalés chez aucun des patients.

Pendant ce temps, les effets secondaires les plus fréquemment enregistrés étaient des plaies buccales, des nausées, des vomissements, des maux de tête et des démangeaisons. De faibles taux de plaquettes et de globules blancs, des douleurs musculo-squelettiques, des douleurs abdominales, de la fièvre et un faible nombre de globules blancs étaient d'autres effets secondaires du traitement Casgevy.

Lyfgenia est une autre thérapie génique cellulaire approuvée par la FDA pour le fabricant de médicaments Bluebird Bio Inc. Ce traitement, contrairement aux thérapies basées sur CRISPR, utilise un véhicule de délivrance de gènes ; un vecteur lentiviral pour la modification génétique. Dans cette forme plus conventionnelle de traitement par thérapie génique, les cellules souches sanguines des patients atteints de drépanocytose et ayant des antécédents d'événements vaso-occlusifs sont génétiquement modifiées pour produire de l'HbAT87Q.

L'HbAT87Q est une hémoglobine dérivée de la thérapie génique qui fonctionne de manière similaire à l'hémoglobine A adulte normale produite chez les personnes non affectées par la drépanocytose. Des cellules souches modifiées, qui contiennent cette hémoglobine spéciale et présentent un risque moindre de falciformation et de blocage du flux sanguin, sont ensuite délivrées au patient. 

En ce qui concerne l'innocuité et l'efficacité de Lyfgenia, sur la base de l'analyse des données d'une étude multicentrique à un seul bras de 24 mois chez des patients, 88 % des 32 patients, soit 22 patients, ont obtenu une résolution complète des événements vaso-occlusifs. (VOE) pendant cette période. 

En ce qui concerne les effets secondaires, les faibles niveaux de plaquettes, de globules rouges et de globules blancs, ainsi que les plaies buccales des lèvres, de la bouche et de la gorge, sont parmi les plus élémentaires. De la fièvre et un faible nombre de globules blancs ont également été enregistrés, ce qui correspond à la chimiothérapie et à la maladie sous-jacente. De plus, une hémopathie maligne ou un cancer du sang est survenu chez des patients traités par Lyfgenia. Par conséquent, les patients recevant ce produit doivent bénéficier d’une surveillance permanente de ces tumeurs malignes. 

Limites des nouvelles thérapies

Très attendues par les patients, les familles, les prestataires et les médecins, ces deux thérapies changent considérablement les choses, la drépanocytose étant potentiellement considérée comme une maladie curable plutôt que comme une maladie douloureuse et débilitante. 

Réfléchissant à ce changement, le Dr Alexis Thompson, chef de la division d'hématologie à l'hôpital pour enfants de Philadelphie, a déclaré dans une interview :

Je pense que nous vivons un tournant dans ce domaine. La rapidité avec laquelle nous sommes passés de la découverte de CRISPR, à l'obtention d'un prix Nobel, jusqu'à son homologation est remarquable.

Cependant, ces nouvelles thérapies ne sont pas sans poser de problèmes. Tout d'abord, elles sont très coûteuses. Comme l'indique Vertex, leur coût exorbitant s'élève à 2.2 millions de dollars par patient, ce qui les rend inaccessibles à la plupart, voire à un grand nombre de familles. Ce chiffre ne tient même pas compte du prix total, car le coût des soins associés, comme la chimiothérapie ou une hospitalisation prolongée, aggrave encore ce chiffre. Ces traitements comportent plusieurs phases, impliquant des mois de suivi et une période de convalescence. En fait, non seulement Casgevy, mais aussi Lyfgenia, sont tout aussi onéreux, soit 3.1 millions de dollars.

Face à ces préoccupations, les défenseurs des droits des patients soulignent que vivre avec la maladie elle-même engendre des coûts considérables. Pour les personnes bénéficiant d'une assurance maladie, le coût moyen à vie s'élève à environ 1.7 million de dollars. Par conséquent, le coût initial élevé du traitement pourrait être compensé par les économies réalisées en évitant les complications à vie de la drépanocytose. La couverture d'assurance constitue un autre défi majeur. Le traitement ne peut débuter qu'une fois que l'assureur du patient accepte de payer, et ce processus peut prendre des mois.

En plus des problèmes de coûts, la plupart des hôpitaux ne sont pas autorisés à proposer ces traitements révolutionnaires. Actuellement, seuls neuf centres sont autorisés par Vertex à offrir le traitement Casgevy, et il est prévu d'en étendre éventuellement le nombre à environ 50. De même, Bluebird a autorisé 27 centres pour Lyfgenia et a également l'intention d'augmenter ce nombre.

Mais même dans ce cas, l’édition du génome nécessite des procédures rigoureuses et compliquées que de nombreux hôpitaux ne peuvent tout simplement pas proposer. Non seulement les pays comptant la majorité des patients drépanocytaires manquent de centres médicaux sophistiqués, mais même aux États-Unis, l’accès à ce traitement complexe n’est peut-être pas simple et répandu.

Ce ne sont cependant pas les seuls problèmes. De nombreux patients pourraient trouver le traitement intimidant, et il existe des inquiétudes supplémentaires concernant le traitement lui-même, comme les problèmes de santé potentiels à long terme causés par des erreurs d'édition, qui restent incertains. La FDA est particulièrement prudente quant aux risques d’effets « hors cible », dans lesquels l’outil d’édition génétique pourrait altérer l’ADN non ciblé, entraînant des conséquences imprévues sur la santé à l’avenir. À la lumière de cela, l’agence a ajouté un avertissement à Lyfgenia indiquant que, dans certains cas, il peut provoquer certains cancers du sang. Cette étiquette d'avertissement de sécurité la plus forte a été apposée après que deux patients de l'essai clinique soient décédés d'une forme de leucémie.

Dans le même temps, ces traitements s’avèrent prometteurs pour traiter d’autres maladies. Par exemple, les traitements basés sur CRISPR ont le potentiel de traiter l’hypercholestérolémie familiale, une forme héréditaire d’hypercholestérolémie et une maladie hépatique rare appelée amylose. Il s’agit donc d’un moment immense pour ceux dont la vie est gravement perturbée par cette drépanocytose douloureuse et potentiellement mortelle, et le potentiel de bien plus encore. 

Cela dit, il est évident que les traitements d’édition génétique ont encore un long chemin à parcourir pour devenir plus accessibles. Cependant, ce n’est que le début d’une ère de transformation dans la science médicale.

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