Comment les entreprises CRISPR ciblent la drépanocytose

Une maladie invalidante et douloureuse

Maladie drépanocytaire (SCD) est une maladie du sang causée par une mutation génétique. Cette mutation crée une hémoglobine anormale, la protéine oxygénée des globules rouges.

En conséquence, les globules rouges ont la forme de faucilles et ont tendance à rester coincés dans les vaisseaux sanguins, entraînant une réduction du flux sanguin et une obstruction. Une telle obstruction peut provoquer une douleur extrême, un gonflement, des problèmes de vision et une sensibilité aux infections.

Cela entraîne également la mort des globules rouges en seulement 10 à 20 jours au lieu des 120 jours normaux, provoquant une anémie chez les patients.

Source: Wikipédia

Il s'agit d'une maladie qui touche plus de 20 millions de personnes dans le monde, dont 100,000 XNUMX aux États-Unis.

Elle affecte également de manière disproportionnée les personnes d’ascendance africaine, avec 1 bébé noir ou afro-américain sur 13 né avec le trait drépanocytaire et 1 bébé noir ou afro-américain sur 365 né avec la drépanocytose.

Parce que la maladie affecte chaque cellule sanguine produite par le corps, des traitements efficaces ont longtemps été impossibles à développer, la plupart des soins de santé se limitant à réduire la gravité ou les conséquences des symptômes.

Les globules rouges sont également constamment produits et recyclés dans le corps. Idéalement, un remède devrait donc réparer la capacité du corps à créer des globules rouges fonctionnels/normaux.

Le miracle de la thérapie génique

Ce qui rend la MSC si difficile à guérir, son origine génétique, est également ce qui la rend particulièrement adaptée aux nouveaux outils de thérapie génique, en particulier l'édition génétique. La mutation n’affecte qu’un seul gène et, dans la plupart des cas, un seul nucléotide (une lettre du code génétique).

Cela signifie que si nous pouvions modifier cette seule lettre dans l’ADN du patient, nous pourrions guérir complètement la maladie à vie.

Les générations précédentes de thérapies géniques avaient du mal à être suffisamment précises pour guérir la MSC. Mais cela pourrait bientôt devenir possible avec l’émergence de la technologie CRISPR, capable de cibler et de modifier les gènes avec précision, un nucléotide à la fois.

De nombreuses entreprises travaillent sur cette technologie, la SCD étant au centre de leurs préoccupations.

Entreprises d'édition de gènes travaillant sur un remède contre la SCD

1. Thérapeutique CRISPR

CRISPR Therapeutics SA (CRSP -0.23%)

CRISPR Therapeutics a été fondée par Emmanuel Charpentier, co-découvreur de CRISPR Cas9 et lauréat du prix Nobel 2020. L'entreprise se concentre sur l'application du système CRISPR Cas9 à la médecine humaine.

Source: Thérapeutique CRISPR

CRISPR Therapeutics travaille en étroite collaboration avec la plus grande société de biotechnologie Vertex pour développer des thérapies contre les maladies du sang (bêta-thalassémie et SCD), ainsi qu'un remède potentiel contre le diabète de type 1.

Pour guérir à la fois la bêta-thalassémie et la SCD, CRISPR Therapeutics cherche à remplacer l'hémoglobine déficiente par l'hémoglobine fœtale (HbF), qui est naturellement présente chez toutes les personnes avant la naissance et avec une affinité pour l'oxygène plus élevée que l'hémoglobine adulte.

Le remède pourrait fonctionner dans les deux cas, car les patients atteints de drépanocytose ont le mauvais type d'hémoglobine, tandis que la bêta-thalassémie n'a pas assez d'hémoglobine. Ajouter suffisamment d’HbF résoudrait le problème dans les deux cas.

Les cellules souches produisant les cellules sanguines sont génétiquement modifiées ex vivo (hors du corps, en laboratoire), puis réinjectées dans le corps du patient selon un procédé baptisé « Exa-cel ».

Dans l'essai clinique Exa-cel, 42 patients sur 44 atteints de bêta-thalassémie ont arrêté la transfusion sanguine, les 2 autres ayant réduit le volume de transfusion de 75 % et 89 %. Les 31 patients atteints de drépanocytose ne présentaient pas de crise vaso-occlusive douloureuse (COV), l'un des symptômes les plus révélateurs et débilitants de la drépanocytose. Vous pouvez en savoir plus sur l'essai clinique et ses résultats dans la présentation dédiée de CRISPR Therapeutics.

La demande d'autorisation de mise sur le marché (MAA), qui correspond à la demande d'autorisation de commercialisation d'une nouvelle thérapie, a déjà été soumise pour Exa-cel, faisant de CRISPR Therapeutics la thérapie génique la plus avancée pour la bêta-thalassémie et la SCD.

2. Editas Médecine, Inc.

Editas Médecine, Inc. (EDIT -4.17%)

Editas a été fondée par Jennifer Doudna, l'autre découvreuse de CRISPR-Cas9. Vous pouvez également consulter un aperçu des entreprises de Jennifer Doudna dans l'article correspondant : « Principales entreprises de Jennifer Doudna à surveiller. »

Editas a commencé à travailler avec Cas9 mais se concentre désormais sur une version propriétaire de Cas12 qu'ils ont conçue : AsCas12a.

Vous pouvez en savoir plus sur les propriétés uniques de Cas12a dans notre article dédié «Qu’est-ce que CRISPR-Cas12a2 ? & En quoi est-ce important? ».

Pour résumer brièvement, la singularité de Cas12as est due au fait que :

• Les problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être résolus avec Cas12a
• Cela entraîne des chances plus élevées d’édition génétique qu’avec Cas9.
• Plus d'un gène peut être modifié à la fois avec CAs12a

Source: Modifier

De plus, cela donne à Editas une licence exclusive pour AsCas12a, et la société n'a besoin d'aucune licence commerciale pour CRISPR Cas9 pour commercialiser sa thérapie SCD.

Editas se concentre fortement sur la drépanocytose (SCD) et la bêta-thalassémie, avec 40 patients dans un essai clinique de phase 1/2, avec les premiers résultats attendus d'ici fin 2023. Vous pouvez en savoir plus sur la conception des essais cliniques et les premiers résultats dans la présentation dédiée.

En octobre 2023, Editas a obtenu de la FDA le Désignation de thérapie avancée en médecine régénérative (RMAT) pour EDIT-301 pour le traitement de la drépanocytose sévère. Globalement, cela devrait accélérer le processus des essais cliniques, ce qui est l'objectif de RMAT, notamment par l'examen prioritaire des demandes de licence de produits biologiques (BLA).

L’entreprise a également prévu de réduire ses dépenses, permettant « une diminution de la consommation de trésorerie, prolongeant ainsi la piste opérationnelle jusqu’en 2025 ».

3. Thérapeutique Beam Inc.

Thérapeutique Beam Inc. (BEAM -2.83%)

La société a été fondée en 2017 et se concentre sur le développement de la technologie de «montage de base.» Cela promet une édition génétique plus précise que la technologie CRISPR-Cas9 traditionnelle. Il pourrait également modifier plusieurs points d’un gène ou plusieurs gènes à la fois.

« De nombreuses approches existantes d'édition génétique sont comme des « ciseaux » qui coupent le génome. Les éditeurs de base sont comme des « crayons » qui permettent d’effacer et de réécrire une lettre du génome à la fois.

GIUSEPPE CIARAMELLA, Président et Directeur Scientifique.

Beam Therapeutics est à un stade plus précoce que les autres sociétés CRISPR, avec ses installations de fabrication qui ne devraient démarrer qu’à la fin de 2023. La majeure partie de son pipeline est encore au stade de la recherche, soit la phase 1/2 des essais cliniques.

Il a à peu près les mêmes objectifs que les thérapies CRISPR : hématologie (drépanocytose), oncologie et maladies génétiques plus rares (altération du métabolisme du glycogène et déficit en alpha-1 anti-trypsine – AATD).

Source: Faisceau thérapeutique

En octobre 2023, BEAM Therapeutics a annoncé son intention donner la priorité BEAM-101 et ESCAPE pour la drépanocytose et BEAM-302 pour le déficit en alpha-1 antitrypsine.

La nouvelle est intervenue avec la pause de son programme Hépatite-B et une réduction des effectifs de 20%, soit une centaine de salariés. Associé à un programme de réduction des coûts, cela devrait fournir à l’entreprise suffisamment de fonds pour fonctionner jusqu’en 100 avec son solde de trésorerie actuel.

Compte tenu de la hausse des taux d’intérêt et de la difficulté de lever davantage d’argent dans l’environnement actuel, cela semble être une stratégie prudente mais sage pour une entreprise en pré-revenu avec un produit prometteur qui devrait faire l’objet d’essais cliniques d’ici 2026.

4. Précision BioSciences, Inc.

La plupart des thérapies CRISPR pour la drépanocytose (et d'autres maladies) ciblent également une approche « ex vivo », dans laquelle les cellules sont extraites du corps, modifiées en laboratoire et réinjectées au patient. Cela rend l’édition génétique beaucoup plus facile et plus sûre, mais cela entraîne également un tout autre ensemble de problèmes pour que les cellules réinjectées fonctionnent normalement et guérissent les patients.

En théorie, les thérapies in vivo pourraient être plus faciles à gérer et entraîner moins d'effets secondaires. En pratique, il peut être difficile de garantir que la thérapie génique modifie précisément les bonnes cellules et aucune autre, ainsi qu'une modification génétique précise et prévisible, ou qu'elle affecte un pourcentage suffisamment important de cellules de l'organisme pour être efficace.

C'est néanmoins l'approche privilégiée par Precision BioSciences, qui lui a accordé un partenariat pour guérir la SCD in vivo avec Novartis en 2022. Il ne repose pas sur CRISPR mais sur ARC-EN-CIEL, un système utilisant une enzyme d'édition, I-CreI, présente dans les algues.

La société en est encore à un stade très précoce de son traitement potentiel contre la SCD, avec son programme le plus avancé, un traitement potentiel pour le déficit en ornithine transcarbamylase, en partenariat avec Écure.

Source: Biosciences de précision

Precision Biosciences ne se concentre pas uniquement sur la drépanocytose, mais pourrait constituer l'avenir à long terme des thérapies géniques à moins que les thérapies CRISPR ne s'avèrent pleinement suffisantes pour guérir la plupart des cas de drépanocytose avant que le système ARCUS puisse être validé par des essais cliniques.

Thérapies géniques abandonnées ou retardées

Le développement des biotechnologies est une tâche difficile et certains programmes qui semblaient prometteurs dans le traitement de la drépanocytose ont été abandonnés récemment.

Notamment, Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA) a vu son partenaire Novartis (NVS) mettant fin à une thérapie CRISPR au travail en 2014. À l'époque, Intellia a mentionné son intérêt à poursuivre une méthode in vivo mais a peu communiqué sur SCD depuis.

Source: IntelliaSangamo Thérapeutique (SGMO) et Graphite Bio (GRPH) ont également arrêté leurs programmes de thérapie génique SCD. La thérapie Sangamo reposait sur l’édition génétique à l’aide de doigts de zinc, et Graphite Bio a obtenu de mauvais résultats lors des essais cliniques préliminaires.