Les nanoparticules lipidiques facilitent l’édition génétique pulmonaire

Comment les nanoparticules lipidiques permettent l’édition génétique pulmonaire

Récemment, certaines thérapies d’édition génétique avancées ont été approuvées, notamment pour des maladies sanguines comme la drépanocytose. En théorie, cela ouvre la porte à beaucoup plus de thérapies géniques, surtout pour les maladies rares et/ou incurables.

En pratique, ce n’est pas si simple, car la technologie d’édition génétique doit d’abord atteindre les organes appropriés et avoir un taux de transformation suffisamment élevé pour que suffisamment de cellules de l’organe soient modifiées. Cela signifie qu’une autre façon d’améliorer les thérapies géniques ne passe pas par de meilleurs systèmes d’édition, comme CRISPR, mais par de meilleurs systèmes de délivrance du produit d’édition génétique.

C’est ce sur quoi travaillent les chercheurs de l’Oregon State University et de l’Université d’Helsinki (Finlande). Ils ont publié leurs derniers résultats dans Nature Communication¹, sous le titre « Synthesis of ionizable lipopolymers using split-Ugi reaction for pulmonary delivery of various size RNAs and gene editing ».

Défis et approches de la délivrance génique

L’idée de délivrer du matériel génétique aux cellules humaines pour des thérapies géniques n’est pas récente, des tentatives existent depuis les années 1980. Elle a toutefois eu un succès limité jusqu’à récemment, en raison d’une conjonction de plusieurs raisons :

• Difficultés à intégrer le matériel génétique dans le noyau des cellules.
• Difficultés à cibler l’insertion du gène, entraînant des mutations indésirables et des niveaux d’expression génique imprévisibles.
• Problèmes pour faire traverser le matériel génétique à travers la membrane cellulaire.

Les deux premiers problèmes s’améliorent progressivement, même s’ils ne sont pas encore totalement résolus, grâce à des technologies comme CRISPR qui peuvent diriger la modification génétique vers le noyau cellulaire et éditer précisément une partie du génome.

La délivrance du matériel génétique a été un problème plus difficile à résoudre. Historiquement, des particules virales modifiées ou des chocs électriques étaient utilisés pour modifier la cellule.

Une approche plus moderne consiste à utiliser des particules lipidiques ingénierées encapsulant la thérapie, grâce à leur capacité à fusionner avec la membrane cellulaire. C’est notamment ainsi que la plupart des vaccins à ARNm utilisés pendant la pandémie de Covid ont délivré leur charge d’ARNm.

Ces particules doivent également contenir des motifs chimiques qui protègent les molécules d’ARNm de la dégradation systémique et facilitent l’évasion de l’ARNm de l’endosome afin de permettre une traduction efficace de l’ARNm en protéines fonctionnelles au sein des cellules.

Jusqu’à présent, des méthodes de délivrance uniques doivent être conçues pour chaque nouvelle thérapie, optimisées pour une taille spécifique d’ARNm ou de matériel ADN, ainsi que pour les cellules et l’organisme ciblés. Cela a freiné le développement de nouvelles thérapies et constitue également un lourd fardeau réglementaire lors de l’approbation de nouveaux traitements.

Une nouvelle chimie des polymères pour une délivrance génique plus sûre

La polyéthylèneimine (PEI) est un produit chimique utilisé auparavant pour la délivrance génique à partir de capsules lipidiques en recherche, grâce à ses bonnes performances de transport du matériel génétique. Mais il peut aussi être toxique pour les cellules, limitant ses applications pratiques en dehors des cellules en culture et de la médecine humaine.

Les chercheurs ont cherché à résoudre ce problème en utilisant la soi‑disant « réaction multicomposante d’Ugi » pour modifier la structure chimique du PEI en y ajoutant d’autres composés au polymère.

Source: Nature Communications

Cette méthode peut être utilisée pour créer non seulement un type de PEI modifié, mais une bibliothèque entière de polymères modifiés qui peuvent ensuite être testés pour leur toxicité cellulaire et leur potentiel d’édition génétique.

Cette bibliothèque a ensuite été testée pour l’efficacité de la transformation génétique in vitro sur des cellules humaines.

Source: Nature Communications

Découverte des polymères de délivrance génique les plus efficaces

Optimisation de la structure du polymère pour l’édition génétique

La recherche a montré qu’il existe un point optimal concernant la masse du polymère (masse molaire) : trop élevée, l’ARNm n’est pas libéré dans la cellule ; trop basse, la stabilité des particules n’est pas suffisante.

D’autres caractéristiques chimiques se sont avérées bénéfiques, comme une densité de modification plus élevée, la présence de groupes suffisamment hydrophobes et de groupes amine tertiaires.

Cela a conduit à identifier une formule polymère spécifique avec des performances de transfection prometteuses, le U155.

Source: Nature Communications

Nanoparticules U155 dans des modèles animaux vivants

L’étape suivante a consisté à passer des cultures cellulaires à un organisme complet, en l’occurrence des souris.

L’efficacité du U155 a été testée contre une procédure d’édition génique in‑vivo à base de PEI connue, JetPEI®, commercialisée par Sartorius (SRT.DE).

« Nous démontrons une augmentation de plusieurs ordres de la délivrance d’ARNm in vivo aux poumons par administration systémique comparée à la formulation PEI traditionnelle.

Le signal de bioluminescence a surpassé in vivo JetPEI® à la même dose (5 µg d’ARNm par souris) de 50 fois. »

Une fois le principe général de l’efficacité du U155 testé in vivo, l’étape suivante a consisté à le déployer de façon à reproduire le fonctionnement d’une vraie thérapie génique. La délivrance aux poumons, organe notoirement difficile à traiter par édition génétique, a été choisie.

Des nanoparticules hybrides polymère‑lipide U155, mélangées à un composé chimique appelé DSPG et à d’autres, ont été utilisées pour optimiser les nanoparticules aux conditions pulmonaires.

Source: Nature Communications

« Le prétraitement a augmenté l’expression dans les poumons d’environ 2 fois par rapport au protocole standard. »

Tests d’inflammation et de toxicité

Une autre étape critique consiste à s’assurer que les nouvelles particules ne sont pas seulement efficaces pour l’édition génétique dans le poumon, mais aussi sûres et ne provoquent pas d’effets indésirables. Notamment, l’inflammation pulmonaire aiguë est un risque connu pour ce type de traitement.

Les échantillons histologiques pulmonaires prélevés 24 h après l’injection de 5 µg de nanoparticules n’ont révélé aucune différence statistiquement significative d’infiltration de cellules immunitaires entre les animaux injectés avec U155 et ceux injectés avec PBS, et n’ont montré aucun signe de dommage tissulaire.

Source: Nature Communications

Bénéfices thérapeutiques : cancer du poumon et mucoviscidose

Si l’édition génétique est sûre et performante, la conclusion logique est que ce produit devrait être utile pour traiter des maladies réelles. C’est l’étape suivante vérifiée par les chercheurs, en utilisant un modèle murin de cancer du poumon et la délivrance d’un ARNm codant pour la protéine interleukine‑12 (IL‑12).

Les souris injectées avec U155 ont montré un taux de survie beaucoup plus long, et la croissance tumorale a été nettement ralentie.

Source: Nature Communications

Le traitement a également pu être répété sans effets secondaires négatifs ni perte d’efficacité.

La concentration de cytokine IL-12 était approximativement la même après la première et la deuxième dose, confirmant une fois de plus l’efficacité de notre plateforme pour des administrations multiples.

Des séquences génétiques plus longues ont également été testées, afin de vérifier la validité de cette technologie pour un spectre plus large d’éditions génétiques possibles.

Les chercheurs ont notamment vérifié la délivrance d’ARNm CFTR (6132 b), une approche thérapeutique potentielle pour la mucoviscidose, maladie génétique mortelle.

Non seulement le gène a été bien exprimé chez les souris traitées, mais la réactivité de la protéine a également été testée et améliorée par le traitement.

Source: Nature Communications

Enfin, le U155 a également prouvé sa capacité à délivrer une thérapie CRISPR‑Cas9 efficace aux poumons et aux cellules immunitaires, démontrant davantage le potentiel de ces nanoparticules pour l’édition génétique.

Source: Nature Communications

Conclusion : une nouvelle ère pour l’édition génétique pulmonaire ?

U155, et potentiellement d’autres nanoparticules lipidiques similaires, pourraient changer la donne dans l’édition génétique pour les organes qui ont jusqu’à présent été difficiles d’accès avec cette technologie.

Combiné aux progrès rapides réalisés dans la technologie CRISPR et d’autres méthodes d’édition génétique, comme la technologie ARNm, cela pourrait accélérer la tendance à utiliser la thérapie génique pour guérir définitivement des maladies incurables, au lieu de simplement traiter les symptômes.

Il est très probable que le point final de ces technologies ne soit pas seulement la précision de ciblage de la section du génome éditée, mais aussi des nanoparticules personnalisées adaptées à chaque organe ciblé et à chaque charge génétique.

Investir dans l’édition génétique

Vertex Pharmaceuticals

Vertex est le leader du traitement de la mucoviscidose, maladie génétique mortelle, avec 4 traitements différents ciblant différents profils de patients. Pour les patients qui ne peuvent pas être traités avec les thérapies actuelles, Vertex possède un médicament en phase III d’essais cliniques, le Vanzacaftor. Ils développent également une thérapie génique pour la mucoviscidose utilisant la technologie ARNm.

L’accent mis sur les maladies pulmonaires, notamment la mucoviscidose, fait de Vertex une entreprise qui pourrait grandement bénéficier de meilleures nanoparticules pour l’édition génétique pulmonaire.

Dans l’ensemble, Vertex est très axée sur la R & D, avec 70 % des dépenses d’exploitation et 3/5^th des employés dédiés à la découverte de nouveaux médicaments et thérapies.

Elle passe rapidement d’une ancienne start‑up spécialisée dans la mucoviscidose à une grande société pharmaceutique axée sur les maladies rares, notamment les maladies rénales.

Source: Vertex

En plus des maladies rares, Vertex travaille également sur une thérapie du diabète de type 1 avec son programme appelé Zimislecel (anciennement VX‑880). L’idée est d’injecter des cellules productrices d’insuline et d’utiliser un médicament anti‑rejet pour garantir que les cellules immunitaires n’attaquent pas les cellules transplantées.

Une seconde approche encapsule ces mêmes cellules dans un dispositif à implanter chirurgicalement dans le corps. Ces dispositifs sont conçus pour protéger les cellules du système immunitaire et éliminer le besoin de médicaments anti‑rejet.

Vertex a également vu son médicament antidouleur non opioïde Journavx approuvé en janvier 2025, avec 20 000 prescriptions déjà délivrées trois mois plus tard.

Source: Vertex

Vertex détient également les droits de commercialisation et de fabrication de Casgevy, la première thérapie génique CRISPR/Cas9 approuvée au monde, développée en partenariat avec CRISPR Therapeutics (CRSP ). (Suivez le lien pour un rapport complet sur CRISPR Therapeutics)

Vertex peut compter sur son flux de revenus stable grâce à sa position de leader dans la mucoviscidose (une maladie rare auparavant incurable) pour financer son expansion vers de nouveaux champs thérapeutiques.

Elle devrait également bénéficier de l’approbation récente de la thérapie génique CRISPR Exa‑cel pour les maladies sanguines, de Journavx pour la douleur, et de Zimislecel pour le diabète.

À long terme, l’impact financier le plus important pour l’entreprise proviendra du succès commercial potentiel de Journavx, qui pourrait atteindre plus de 80 millions de patients potentiels, offrant une cure permanente du diabète de type 1 sans médicament anti‑rejet, ainsi qu’une cure permanente par édition génétique pour la mucoviscidose.

Dernières actualités et développements de l’action Vertex (VRTX)

Étude référencée

^{1. Vlasova, K.Y., Kerr, A., Pennock, N.D. et al.Synthesis of ionizable lipopolymers using split-Ugi reaction for pulmonary delivery of various size RNAs and gene editing. Nat Communication16, 4021 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59136-z}