Anticorps monoclonaux : la thérapie de précision originale

L’approche traditionnelle du développement des médicaments

La recherche de nouvelles molécules chimiques utilisables comme médicaments a longtemps été un axe majeur de l’industrie pharmaceutique. L’objectif est de trouver des composés qui agissent sur les processus biologiques du corps et des cellules.

Cette approche a produit de grandes réussites médicales et commerciales, notamment les antibiotiques. La médecine traditionnelle et la nature ont fourni d’importantes sources de principes actifs.

Avec le temps, il a fallu trouver davantage de molécules entièrement nouvelles au prix de nombreux essais. Le repère allant jusqu’à 10 000 molécules candidates pour un nouveau médicament illustre le temps et le coût possibles ; ce n’est pas un ratio fixe valable pour toutes les thérapies.

L’auteur décrit cette approche, de façon simplifiée, comme « une solution à la recherche d’un problème » : partir d’un composé chimique, puis étudier ses effets et sa sécurité dans l’organisme. Le développement traditionnel comprend toutefois aussi des approches ciblées.

Source: Pourquoi 90 % du développement clinique de médicaments échoue et comment l’améliorer ?

Certains médicaments soulagent surtout les symptômes. Les antalgiques peuvent réduire les signaux douloureux sans éliminer la cause de la douleur. Cela ne s’applique pas à tous les médicaments traditionnels, comme le montrent les antibiotiques. Historiquement, il était déjà possible de reconnaître et de détruire des cellules cancéreuses avant de comprendre de nombreuses causes moléculaires du cancer.

Lorsque les mécanismes d’une maladie étaient mal compris, les médecins dépendaient davantage d’essais empiriques pour trouver quelque chose d’efficace.

Un autre problème de cette méthode est que les molécules actives ont tendance à avoir plusieurs effets biochimiques. Ainsi, bien qu’elles puissent avoir l’effet souhaité sur, disons, les poumons, elles peuvent également affecter le cœur, le foie ou le cerveau.

C’est pourquoi la plupart des médicaments ont une longue liste d’« effets secondaires ». En effet, il est assez rare qu’un médicament actif n’ait que l’effet désiré.

Thérapies de précision : la nouvelle approche

La médecine moderne utilise de plus en plus des thérapies de précision ciblant des mécanismes particuliers de la maladie. Elles reposent sur une meilleure compréhension de la biologie : identifier un mécanisme, puis concevoir une intervention adaptée.

L’idée n’est pas nouvelle, mais les progrès de la génomique ont accéléré la recherche de cibles thérapeutiques et la conception de protéines spécifiques.

Selon une estimation d’ARK Invest, la valeur d’entreprise cumulée des sociétés axées sur les thérapies de précision était d’environ 500 milliards de dollars en 2022. Il s’agit d’une valeur d’entreprise, et non du chiffre d’affaires annuel des traitements. Les thérapies de précision constituaient déjà un important domaine de croissance pharmaceutique.

Les anticorps monoclonaux constituent une composante importante des thérapies de précision. En 2021, la FDA a autorisé le 100^e médicament de cette catégorie. L’article indique aussi qu’à l’époque, neuf des 20 produits thérapeutiques les plus vendus au monde étaient des anticorps monoclonaux.

Un missile guidé biologique

De nombreux médicaments et molécules biologiques interagissent avec plusieurs cibles biologiques.

Les anticorps reconnaissent une partie précise de l’antigène appelée épitope. Cette sélectivité aide à cibler des agents pathogènes et peut activer d’autres mécanismes immunitaires. Elle n’exclut cependant pas toute réaction croisée ni tout effet indésirable.

Des anticorps produits par différents clones de lymphocytes B peuvent reconnaître plusieurs parties d’un même antigène, formant un mélange polyclonal. Les anticorps monoclonaux proviennent d’un seul clone de lymphocytes B ou sont produits par recombinaison à partir de sa séquence d’anticorps.

Les anticorps monoclonaux ont largement été utilisés contre le cancer, mais les maladies auxquelles ils peuvent s’appliquer sont bien plus nombreuses :

• Rejet de greffe d’organe.
• Troubles inflammatoires et auto-immuns, y compris les allergies.
• Infections, y compris la COVID-19.
• Ostéoporose.
• Affections oculaires.
• Migraines.
• Hypercholestérolémie.
• Troubles du système nerveux.

Les anticorps monoclonaux sont également couramment utilisés dans les tests diagnostiques et biologiques.

Si cela vous intéresse, vous pouvez en savoir plus sur « Avancées technologiques dans les anticorps monoclonaux » dans cette publication scientifique.

Entreprises d’anticorps monoclonaux

Les traitements par anticorps monoclonaux occupent une place croissante dans les portefeuilles de grands groupes pharmaceutiques : Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly et AstraZeneca. Toutefois, ces groupes sont aussi actifs dans bien d’autres domaines. Cette liste se concentre donc sur les entreprises dont les anticorps monoclonaux sont au cœur de l’activité.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Graphique du prix

Parmi les principaux produits de Regeneron figure Dupixent, un anticorps monoclonal contre des maladies à médiation immunitaire, commercialisé avec Sanofi. L’entreprise vend aussi Libtayo, un anticorps monoclonal contre le cancer dont les indications autorisées s’élargissaient en 2023. Regeneron a acquis la participation de Sanofi dans Libtayo en juillet 2022, obtenant les droits exclusifs mondiaux. La collaboration sur Dupixent s’est poursuivie. Eylea, autre produit important en ophtalmologie, est une protéine de fusion, pas un anticorps monoclonal.

En 2023, Regeneron disposait d’un vaste portefeuille de développement dans neuf domaines thérapeutiques. L’article cite 42 programmes : huit en phase III, douze en phase II et 22 en phase I. Parmi eux figuraient 22 anticorps monoclonaux et 13 anticorps bispécifiques. Ce sont des programmes de développement, pas 42 essais cliniques distincts.

Au deuxième trimestre 2023, le chiffre d’affaires a augmenté de 11 % sur un an. Libtayo a contribué à cette croissance, avec des ventes en hausse de 49 % par rapport au même trimestre de 2022.

Source: Regeneron

Les ventes mondiales de Dupixent ont progressé de 33 % sur un an au deuxième trimestre 2023, soutenues par l’élargissement de ses indications.

Le succès des anticorps monoclonaux a fait de Regeneron une grande entreprise pharmaceutique qui se rapprochait alors d’une capitalisation de 100 milliards de dollars. Les anticorps restaient au cœur de sa recherche et développement. Pour les investisseurs, l’enjeu est de savoir si les succès passés traduisent des capacités scientifiques reproductibles.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi est une grande organisation chinoise de fabrication sous contrat (CMO) et un pionnier du modèle CRDMO, ajoutant des services de recherche aux offres classiques de CDMO. Cela tend à brouiller légèrement la frontière entre les CDMO (organisations de développement et de fabrication sous contrat) et les entreprises pharmaceutiques intégrées.

Vous pouvez en savoir plus sur les CMO dans notre article dédié : « Top 5 des actions d’organisations de fabrication sous contrat (CMO) (octobre 2023) »

L’accord sur les anticorps conclu avec GSK en janvier 2023 illustre ce modèle. Il prévoyait 40 millions de dollars initiaux et jusqu’à 1,46 milliard de dollars de paiements conditionnels liés à la recherche, au développement, aux autorisations et à la commercialisation, auxquels s’ajoutaient des redevances sur les ventes. La somme maximale n’était pas un montant déjà perçu en redevances.

Au premier semestre 2023, les anticorps monoclonaux (mAb) représentaient 284 des 621 projets intégrés de WuXi. Les anticorps bispécifiques (BsAb) formaient la deuxième catégorie.

Source: Wuxi Biologics

Au premier semestre 2023, l’Amérique du Nord représentait 54 % du chiffre d’affaires. La Chine et l’Europe étaient aussi des marchés importants ; l’Europe affichait alors une croissance relative particulièrement rapide.

Le nombre de projets intégrés est passé de 103 en 2016 à 588 en 2022. Il ne s’agit pas du nombre de projets achevés.

L’entreprise a dégagé pour la première fois un flux de trésorerie disponible positif en 2022 : 85,4 millions de yuans. Il correspond à 5 541,7 millions de yuans de trésorerie opérationnelle, moins 5 456,3 millions d’investissements organiques.

Source: Wuxi Biologics

Wuxi se concentre sur le segment à forte croissance des produits biologiques, en particulier les anticorps monoclonaux. Les investisseurs potentiels voudront comprendre pleinement les avantages et les limites du modèle commercial CRDMO. Ils examineront également l’expansion future vers davantage de projets européens et peut‑être d’autres pays asiatiques.

WuXi Biologics offre une exposition au développement et à la fabrication d’anticorps monoclonaux, plutôt qu’à la commercialisation de médicaments propres. Les investisseurs doivent évaluer les avantages et les limites du modèle CRDMO. Les entreprises qui développent et vendent leurs propres médicaments dépendent particulièrement des résultats cliniques.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) est une entreprise pharmaceutique européenne.

Près de la moitié des ventes d’UCB proviennent de CIMZIA, un anticorps monoclonal traitant plusieurs maladies auto‑immunes. L’autre grand secteur de l’entreprise est la neurologie (en bleu ci‑dessous), avec des médicaments contre l’épilepsie (Keppra, BRIVIACT et VIMPAT) représentant de loin la majeure partie des ventes de ce segment.

Source: UCB

Parmi les nouveaux produits moteurs de croissance en 2023 figuraient :

• Fintepla (fenfluramine) pour le syndrome de Dravet / syndrome de Lennox‑Gastaut, deux formes rares d’épilepsie.
• Evenity, un anticorps monoclonal pour l’ostéoporose.
• Bimzelx, un anticorps monoclonal contre le psoriasis.
• Rystiggo, un anticorps monoclonal contre la myasthénie généralisée, une maladie neuromusculaire.

Selon les documents semestriels d’UCB de 2023, Evenity dépassait 30 % de part de patients dans le segment des traitements ostéoformateurs deux ans après son lancement dans chaque pays. Il ne s’agissait pas de sa part de tout le marché de l’ostéoporose. Bimzelx représentait plus d’un tiers des nouvelles prescriptions d’inhibiteurs de l’IL-17 contre le psoriasis, et non 35 % du marché total du psoriasis.

L’article mentionne alors trois candidats anticorps pour cinq indications en développement. Au premier semestre 2023, l’ensemble du portefeuille clinique d’UCB comprenait onze programmes : cinq en phase III, quatre en phase II et deux en phase Ib. Les résultats principaux ou dépôts de demandes d’autorisation attendus pour 2024 étaient des prévisions de l’époque, pas des autorisations garanties.

Source: UCB

UCB possède une expertise spécialisée dans l’épilepsie et une expérience du développement d’anticorps monoclonaux pour des maladies allant des troubles auto-immuns à l’ostéoporose.

L’article considérait que les nouveaux lancements favorisaient un redressement après plusieurs années de vieillissement du portefeuille. Son hypothèse de sous-évaluation reposait sur un cours de 2023 proche de celui de 2014 et sur la possibilité que les nouveaux produits continuent de faire progresser les revenus.

De même, si les produits en phase III des essais cliniques sont approuvés et rencontrent le succès commercial, cela pourrait aider l’entreprise à entrer dans une nouvelle ère de croissance durable.

4. Abcam plc

Créer ou découvrir de nouveaux anticorps monoclonaux utiles peut être difficile, de nombreux problèmes techniques pouvant entraver ce processus. C’est là qu’Abcam peut aider, grâce à plusieurs plateformes dédiées au développement de nouveaux anticorps.

L’entreprise est un grand prestataire de services pour l’industrie des sciences de la vie, offrant le développement d’anticorps, mais aussi l’édition génétique CRISPR, des plateformes de protéines recombinantes et des technologies d’étiquetage d’anticorps.

Abcam déclarait en 2023 un portefeuille d’environ 29 000 anticorps de recherche. Selon l’entreprise, ses produits étaient cités dans plus de 20 % des publications de recherche sur les anticorps et plus de 50 % des travaux en sciences de la vie. Ce sont des indicateurs de publications, pas des parts de marché.

Source: Abcam

L’entreprise indiquait plus de 450 anticorps validés pour le diagnostic et plus de 20 produits liés à des applications autorisées par l’intermédiaire de partenaires ou en développement clinique. Cela ne signifie pas que tous ses anticorps de recherche sont des médicaments autorisés. Les anticorps monoclonaux de lapin peuvent, selon l’application, offrir une affinité et une sélectivité supérieures à leurs équivalents murins ; voir les « avantages des RabMAbs ».

En août 2023, Abcam a convenu d’une acquisition par Danaher Corporation (DHR ) (DHR) à 24 dollars par action. Lors de la rédaction de l’article, l’opération n’était pas encore achevée et l’offre dépassait le cours d’Abcam. Danaher est un fournisseur plus important pour les sciences de la vie ; l’article décrivait un cours multiplié par environ vingt depuis 2000.

DHR Graphique du prix

L’article estimait qu’Abcam resterait un fournisseur important d’anticorps pour la recherche et les applications médicales, seule ou au sein de Danaher. Si l’opération se réalisait aux conditions proposées, les actionnaires pourraient percevoir l’écart entre le cours de l’époque et le prix d’acquisition, puis réinvestir dans Danaher. C’était un scénario historique conditionné à la réalisation de l’opération.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Graphique du prix

Ultragenyx développe des traitements contre les maladies rares. L’article souligne ses autorisations d’indications depuis l’introduction en bourse et les compare à celles d’entreprises comme Genzyme, acquise par Sanofi en 2011 pour environ 20 milliards de dollars.

Source: Ultragenyx

Mepsevii est un traitement enzymatique substitutif et Dojolvi une petite molécule ; aucun des deux n’est un anticorps monoclonal. En 2023, deux anticorps étaient autorisés : Crysvita pour deux indications et Evkeeza pour une, soit trois indications de maladies rares au total. Un autre anticorps, le setrusumab, était en phase II/III. L’article citait aussi six programmes de thérapie génique, dont trois en phase III, et deux programmes d’ARNm comme état des lieux de l’époque.

Source: Ultragenyx

En 2023, l’article rapportait l’objectif de l’entreprise d’obtenir un flux de trésorerie positif d’ici 2026 et de plus que tripler les revenus. Cette prévision reste attribuée à l’article de l’époque ; ce n’est ni un résultat confirmé indépendamment ni une garantie. Les dépenses de recherche et développement entraînaient des pertes, et le cours avait baissé depuis son sommet de 2021, ce que l’article rapprochait du pessimisme envers les biotechs.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Graphique du prix

MacroGenics (MGNX ) est une société biotech dédiée au développement de thérapies à base d’anticorps pour le cancer. Elle possède déjà un produit approuvé, Margenza, pour le cancer du sein.

L’entreprise a développé trois plateformes technologiques visant à améliorer l’efficacité et la tolérance par rapport aux traitements anticancéreux existants à base d’anticorps monoclonaux.

Source: MacroGenics

Le portefeuille de recherche et développement comprenait surtout des programmes en phase I ou II et deux molécules au stade préclinique.

Les accords initiaux de MacroGenics avec Gilead en 2022 et Incyte en 2017 prévoyaient respectivement 60 et 150 millions de dollars de paiements initiaux, soit 210 millions au total. Les plafonds initiaux des paiements supplémentaires étaient de 1,7 milliard et 750 millions de dollars, soit 2,45 milliards, avec des redevances distinctes et progressives sur les ventes. Ce sont des plafonds contractuels historiques et conditionnels, pas des revenus déjà encaissés ni un solde restant dû aujourd’hui. Synaffix relève d’un autre cas : MacroGenics prend sa technologie sous licence et paie Synaffix, au lieu de recevoir ces revenus de partenariat de sa part.

MacroGenics a contribué à TZIELD. Il ne s’agit pas d’un vaccin, mais d’un anticorps anti-CD3. En 2022, la FDA l’a autorisé pour les patients admissibles d’au moins huit ans atteints de diabète de type 1 au stade 2, afin de retarder le passage au stade 3. MacroGenics a reçu 100 millions de dollars en vendant des droits à redevances à DRI en mars 2023. Les 210 millions versés par Sanofi à DRI en avril n’étaient pas un paiement à MacroGenics. En juillet, un résultat clinique a déclenché un paiement d’étape de 50 millions. L’article citait aussi jusqu’à 380 millions de paiements réglementaires et commerciaux supplémentaires et des redevances additionnelles, comme possibilités conditionnelles de l’époque.

Source: MacroGenics

Comme la plupart des sociétés biotech en phase de démarrage, MacroGenics doit continuer à atteindre ses jalons de R&D pour rester à flot. Il s’agit donc d’un investissement biotech typique à haut risque et à haute récompense, où le succès est loin d’être certain mais signifierait un bond important dans la valorisation de l’entreprise.