Anticorps monoclonaux : la thérapie de précision originale

L’ancienne méthode thérapeutique

Until recently, most of the pharmaceutical industry has been focused on finding new chemical molecules that could be used as drugs. The idea is to find chemical compounds affecting the body and cells.

Jusqu’à récemment, la plupart de l’industrie pharmaceutique s’est concentrée sur la recherche de nouvelles molécules chimiques pouvant être utilisées comme médicaments. L’idée est de trouver des composés chimiques qui affectent le corps et les cellules.

Au départ, cela a très bien fonctionné, avec la découverte de miracles médicaux (et commerciaux) tels que les antibiotiques et d’autres produits puissants et rentables. Cela s’explique par le fait que l’industrie pharmaceutique pouvait s’appuyer sur la médecine traditionnelle et le monde naturel pour fournir les molécules actives.

Progressivement, ils ont dû découvrir des molécules entièrement nouvelles. Cela impliquait beaucoup d’essais et d’erreurs. En règle générale, identifier un seul traitement médical peut nécessiter jusqu’à 10 000 molécules candidates. Un tel processus est naturellement très chronophage et coûteux.

En bref, cette approche peut être décrite comme « une solution à la recherche d’un problème ». On commence avec la chimie et on détermine si elle peut agir dans le corps. Et, idéalement, ne pas tuer le patient…

Source: Pourquoi 90 % du développement clinique de médicaments échoue et comment l’améliorer ?

La plupart du temps, ces médicaments ne traitent que les symptômes. On peut administrer des analgésiques pour supprimer le signal de douleur, mais cela ne résout pas la cause de la douleur. Nous savions à quoi ressemblait une cellule cancéreuse et ce qui pouvait la tuer, mais pas pourquoi elle était devenue cancéreuse.

Cela a contraint les médecins à tirer dans le noir, en espérant trouver quelque chose qui fonctionne.

Un autre problème de cette méthode est que les molécules actives ont tendance à avoir plusieurs effets biochimiques. Ainsi, bien qu’elles puissent avoir l’effet souhaité sur, disons, les poumons, elles peuvent également affecter le cœur, le foie ou le cerveau.

C’est pourquoi la plupart des médicaments ont une longue liste d’« effets secondaires ». En effet, il est assez rare qu’un médicament actif n’ait que l’effet désiré.

Thérapies de précision : la nouvelle approche

Instead of an untargeted chemical approach, modern medicine is increasingly using the paradigm of precision therapy. This relies on a deeper understanding of biology, where we can figure out a biological mechanism and then work on leveraging it for medical purposes.

Au lieu d’une approche chimique non ciblée, la médecine moderne utilise de plus en plus le paradigme de la thérapie de précision. Celle‑ci repose sur une compréhension plus approfondie de la biologie, où nous pouvons identifier un mécanisme biologique puis l’exploiter à des fins médicales.

Bien que ce concept ne soit pas nouveau, il a été dynamisé par la révolution génomique, permettant de concevoir à la demande des protéines spécifiques et de découvrir de nouvelles cibles potentielles.

Actuellement, les thérapies de précision représentent un marché de 500 milliards de dollars, selon une estimation d’Ark Invest. Ce n’est plus une idée ou un médicament potentiel, mais la force motrice derrière la plupart de la croissance du secteur pharmaceutique au cours de la dernière décennie.

La plus grande partie du marché actuel des thérapies de précision est tirée par les anticorps monoclonaux. En 2021, la FDA a approuvé la 100^e thérapie monoclonale, et les anticorps monoclonaux représentent 9 des 20 principaux produits thérapeutiques mondiaux classés par ventes.

Un missile guidé biologique

Most drugs and biological molecules are relatively un-specific. This means they will interact with a variety of biological targets.

La plupart des médicaments et des molécules biologiques sont relativement non spécifiques. Cela signifie qu’ils interagiront avec une variété de cibles biologiques.

Au contraire, les anticorps sont naturellement conçus pour être extrêmement spécifiques, ne réagissant qu’à un antigène donné. Cela en fait une partie très utile de notre système immunitaire pour cibler des agents pathogènes spécifiques. Les anticorps peuvent également activer notre système immunitaire, fonctionnant en quelque sorte comme un système de ciblage.

Dans le corps, un antigène réagira à plusieurs anticorps, créant un mélange d’anticorps polyclonaux. Pour atteindre une approche réellement ciblée, il faut des anticorps monoclonaux produits par la sélection d’un seul lymphocyte B.

Monoclonal antibodies have been mostly used for cancer therapies, mais la liste des maladies qu’il peut traiter est bien plus longue:

• Rejet de greffe d’organe.
• Troubles inflammatoires et auto-immuns, y compris les allergies.
• Infections, y compris le COVID-19.
• Ostéoporose.
• Affections oculaires.
• Migraines.
• Hypercholestérolémie.
• Troubles du système nerveux.

Les anticorps monoclonaux sont également couramment utilisés dans les tests diagnostiques et biologiques.

Si cela vous intéresse, vous pouvez en savoir plus sur « Avancées technologiques dans les anticorps monoclonaux » dans cette publication scientifique.

Entreprises d’anticorps monoclonaux

Monoclonal therapies have been a growing part of the portfolio of the largest pharmaceutical companies: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly, and AstraZeneca. But considering these companies are also very active in other fields, they hardly match the definition of an “antibodies company.” So, this list focuses on companies for which monoclonal antibodies are a core part of their business.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Graphique du prix

Le principal produit de Regeneron est Duxipent, un anticorps monoclonal pour les maladies auto-immunes. Il commercialise également Libtayo, un anticorps monoclonal pour le traitement du cancer qui a récemment été approuvé pour une nouvelle indication médicale. Les deux médicaments sont vendus via un partenariat avec Sanofi. Le troisième médicament approuvé important de Regeneron est Eylea, un traitement oculaire qui n’est pas un anticorps.

Il possède également un très grand portefeuille de produits dans 9 domaines thérapeutiques différents. 8 produits sont en essais cliniques de phase III, 12 en phase II et 22 en phase I. Sur les 42 essais cliniques en cours, 22 sont des anticorps monoclonaux et 13 sont des anticorps bispécifiques.

Le trimestre du deuxième trimestre 2023 a enregistré une croissance des revenus de 11 % d’une année sur l’autre. Une grande partie de cette croissance a été portée par Libtayo, avec une hausse de 49 % d’une année sur l’autre.

Source: Regeneron

Un autre contributeur était Duxipent, avec une croissance de 34 % d’une année sur l’autre, grâce à plusieurs nouvelles autorisations d’utilisation.

Le succès de Regeneron dans les anticorps monoclonaux l’a fait passer d’une start‑up biotech à une grande entreprise pharmaceutique en route vers une capitalisation boursière de 100 milliards de dollars. Ce secteur reste le cœur de son pipeline de R&D, et les investisseurs de la société voudront parier que les succès passés témoignent de l’expertise scientifique unique de l’entreprise.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi est une grande organisation chinoise de fabrication sous contrat (CMO) et un pionnier du modèle CRDMO, ajoutant des services de recherche aux offres classiques de CDMO. Cela tend à brouiller légèrement la frontière entre les CDMO (organisations de développement et de fabrication sous contrat) et les entreprises pharmaceutiques intégrées.

Vous pouvez en savoir plus sur les CMO dans notre article dédié : « Top 5 des actions d’organisations de fabrication sous contrat (CMO) (octobre 2023) »

Le modèle CRDMO a récemment été validé en signant un contrat avec GSK pour des anticorps d’une valeur pouvant atteindre 1,4 milliard de dollars en redevances si tous les jalons clés sont atteints.

Le composant le plus important du pipeline de Wuxi concerne les anticorps monoclonaux (mAb), avec 284 sur 621. La deuxième catégorie la plus importante est celle des anticorps bispécifiques (BsAb).

Source: Wuxi Biologics

La majeure partie des revenus de l’entreprise provient d’Amérique du Nord (54 %), le reste provenant de la Chine et de l’Europe, l’Europe ayant connu la croissance relative la plus rapide.

Les projets ont augmenté régulièrement, passant de 103 en 2016 à 588 en 2022.

L’entreprise a réalisé, pour la première fois, un flux de trésorerie disponible positif en 2022 et a atteint un record de 3,4 milliards de RMB (438 M$).

Source: Wuxi Biologics

Wuxi se concentre sur le segment à forte croissance des produits biologiques, en particulier les anticorps monoclonaux. Les investisseurs potentiels voudront comprendre pleinement les avantages et les limites du modèle commercial CRDMO. Ils examineront également l’expansion future vers davantage de projets européens et peut‑être d’autres pays asiatiques.

Dans l’ensemble, Wuxi Biologics constitue une façon de miser sur les anticorps monoclonaux en tant que classe thérapeutique, mais avec un investissement davantage axé sur leur développement et leur fabrication plutôt que sur la commercialisation de nouveaux médicaments, qui peut dépendre fortement des résultats des essais cliniques.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) est une entreprise pharmaceutique européenne.

Près de la moitié des ventes d’UCB proviennent de CIMZIA, un anticorps monoclonal traitant plusieurs maladies auto‑immunes. L’autre grand secteur de l’entreprise est la neurologie (en bleu ci‑dessous), avec des médicaments contre l’épilepsie (Keppra, BRIVIACT et VIMPAT) représentant de loin la majeure partie des ventes de ce segment.

Source: UCB

L’entreprise a récemment lancé de nouveaux médicaments :

• Fintepla (fenfluramine) pour le syndrome de Dravet / syndrome de Lennox‑Gastaut, deux formes rares d’épilepsie.
• Evenity, un anticorps monoclonal pour l’ostéoporose.
• Binzelx, un anticorps monoclonal pour le psoriasis.
• Ristigo, un anticorps monoclonal pour la myasthénie grave, une maladie neuromusculaire.

Evenity est désormais leader dans son secteur, affichant plus de 30 % de part de marché deux ans après son lancement. Binzelx détient également 35 % de part de marché.

Le pipeline de l’entreprise est également riche en anticorps monoclonaux, avec 3 médicaments et 5 essais cliniques sur un total de 11 médicaments en développement. Cinq de ces essais cliniques sont en phase III, avec des résultats préliminaires ou une soumission attendus en 2024.

Source: UCB

UCB possède une expertise unique dans ses niches d’épilepsie, ainsi qu’un historique prouvé de développement de thérapies monoclonales réussies, des maladies auto‑immunes à l’ostéoporose.

Les lancements réussis de l’entreprise lui ont permis de rebondir après quelques années où elle était perçue comme en déclin avec un portefeuille vieillissant. Pourtant, elle se négocie au même prix qu’en 2014, et si les nouveaux produits continuent de faire croître les revenus de l’entreprise, l’action pourrait être sous‑évaluée.

De même, si les produits en phase III des essais cliniques sont approuvés et rencontrent le succès commercial, cela pourrait aider l’entreprise à entrer dans une nouvelle ère de croissance durable.

4. Abcam plc

Créer ou découvrir de nouveaux anticorps monoclonaux utiles peut être difficile, de nombreux problèmes techniques pouvant entraver ce processus. C’est là qu’Abcam peut aider, grâce à plusieurs plateformes dédiées au développement de nouveaux anticorps.

L’entreprise est un grand prestataire de services pour l’industrie des sciences de la vie, offrant le développement d’anticorps, mais aussi l’édition génétique CRISPR, des plateformes de protéines recombinantes et des technologies d’étiquetage d’anticorps.

L’entreprise a élargi la portée de son portefeuille de 29 000 anticorps utilisés en recherche, avec désormais plus de 20 % du matériel de recherche d’anticorps mondial mentionnant les produits Abcam. Au moins un produit Abcam est cité dans plus de 50 % de tous les articles de recherche en sciences de la vie.

Source: Abcam

L’entreprise possède plus de 450 anticorps validés pour un usage diagnostique et plus de 20 produits qui sont approuvés par la FDA ou en essais cliniques via des partenaires. Un avantage clé des produits Abcam est l’utilisation de lapins plutôt que de souris pour la production de masse d’anticorps monoclonaux, offrant une affinité plus élevée et un ciblage plus précis (voir « avantages des RabMabs »).

En août 2023, Abcam a fait l’objet d’une offre d’acquisition de la part de Danaher Corporation (DHR ) (DHR) à 24 $ par action. Jusqu’à présent, l’accord semble se concrétiser et se situe au-dessus du cours de l’action Abcam au moment de la rédaction de cet article. Danaher est un fournisseur encore plus important pour l’industrie des sciences de la vie, dont le cours de l’action a augmenté de 20 fois depuis 2000.

DHR Graphique du prix

Que ce soit seule ou en tant que partie de Danaher, Abcam devrait rester un fournisseur central d’anticorps monoclonaux pour l’industrie des sciences de la vie et plusieurs thérapies médicales déjà approuvées ou en essais cliniques. En cas d’acquisition, les actionnaires d’Abcam pourront encaisser la prime entre le prix actuel et le prix d’acquisition, puis réinvestir cet argent dans les actions de Danaher s’ils le souhaitent.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Graphique du prix

Ultragenyx est spécialisée dans le développement de médicaments et de thérapies pour les maladies rares. Depuis son introduction en bourse, elle a affiché un parcours exceptionnel en obtenant l’approbation de ses médicaments, avec plus d’autorisations pour des indications de maladies rares que les leaders du secteur et les géants biotech comme Genzyme (acquis par Sanofi en 2011 pour 20 milliards de dollars).

Source: Ultragenyx

Bien que les 2 médicaments commercialisés (MEPSEVII et DOLJOVI) ne soient pas des anticorps monoclonaux, 3 anticorps monoclonaux de son pipeline ont également été approuvés, chacun pour une maladie rare différente, en plus d’une autre thérapie monoclonale en phase III. Le pipeline comprend également 6 thérapies géniques (3 en phase III) et 2 thérapies ARNm, chacune pour une maladie rare différente.

Source: Ultragenyx

Bien qu’elle ne soit pas rentable en raison des dépenses de R&D, l’entreprise prévoit d’être positive en flux de trésorerie d’ici 2026, avec des revenus qui tripleront d’ici là. Malgré des résultats extrêmement positifs pour ses efforts de R&D, le cours des actions d’Ultragenyx a baissé depuis son pic en 2021, reflétant le moral morose à l’égard des start‑ups biotech.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Graphique du prix

MacroGenics (MGNX ) est une société biotech dédiée au développement de thérapies à base d’anticorps pour le cancer. Elle possède déjà un produit approuvé, Margenza, pour le cancer du sein.

L’entreprise a développé 3 plateformes technologiques différentes et espère augmenter l’efficacité et réduire la toxicité par rapport aux thérapies anticancéreuses à base d’anticorps monoclonaux existantes.

Source: MacroGenics

Le pipeline de R&D est principalement composé de produits en phase 1 ou 2 d’essais cliniques et de 2 molécules au stade pré‑clinique.

MacroGenics possède plusieurs programmes de partenariat avec Gilead, Incyte et Synaffix, pour lesquels elle a reçu 210 M$ en avance, avec jusqu’à 2,55 milliards de dollars de jalons potentiels et des redevances échelonnées si le produit est commercialisé.

L’entreprise a également contribué à la création de TZIELD, un « vaccin » utilisé pour retarder l’apparition du diabète de type 1 de stade 3. Elle a déjà reçu 210 M$ de la part de Sanofi, avec 380 M$ de paiement potentiel restant pour les jalons réglementaires et commerciaux, en plus d’un potentiel de redevances supplémentaires.

Source: MacroGenics

Comme la plupart des sociétés biotech en phase de démarrage, MacroGenics doit continuer à atteindre ses jalons de R&D pour rester à flot. Il s’agit donc d’un investissement biotech typique à haut risque et à haute récompense, où le succès est loin d’être certain mais signifierait un bond important dans la valorisation de l’entreprise.