10 Acciones de Especialistas en Enfermedades Raras

Enfermedades Raras – Curando lo Incurable

Mientras no está completamente resuelto, muchas enfermedades mortales importantes que han plagado a la humanidad se han vuelto más manejables en el último siglo, desde infecciones bacterianas (antibióticos) y virales (vacunas) hasta la diabetes (insulina).

Sin embargo, existe una amplia gama de enfermedades raras que siguen siendo mayormente incurables. La mayoría de las veces, esto se debe a que estas enfermedades no son causadas por una amenaza externa, sino por una disfunción biológica dentro de las propias células del paciente. Esto está cambiando rápidamente, gracias a los avances en las biociencias.

Por un lado, con el genoma humano secuenciado y métodos analíticos mucho más avanzados, los científicos pueden finalmente entender cuáles son las causas raíz de las enfermedades raras. Incluso la IA ahora ayuda a interpretar los datos y proporcionar nuevas ideas.

Por otro lado, nuevas tecnologías como la edición genética abren la posibilidad de reparar células u órganos deficientes, restaurando la función normal.

Las enfermedades raras afectan a menos de 1 de cada 2 000 personas, con más de 6 000 enfermedades raras diferentes. A pesar de su rareza individual, en conjunto, afectan alrededor del 4 % de la población, con hasta 30 millones de personas solo en Europa.

3/4 de las enfermedades raras afectan a niños, el 72 % son de origen genético, y en promedio a los pacientes con enfermedad rara les toma 5 años obtener un diagnóstico.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) es una herramienta recientemente descubierta para la edición genética. Permite una edición génica muy precisa y dirigida, y sus descubridores han ganado el Premio Nobel de Química 2020.

Fuente: Lab Associates

Lo que diferencia a CRISPR Therapeutics (CRSP ) es su equipo de fundadores de primera categoría, incluido el Dr. Emmanuelle Charpentier, una de las co‑descubridoras de la tecnología CRISPR‑Cas9.

CRISPR Therapeutics está desarrollando una plataforma de edición génica CRISPR/Cas9 eficiente y versátil para terapias que traten hemoglobinopatías, cáncer, diabetes y otras enfermedades.

La primera terapia que estaban avanzando estaba dirigida a las enfermedades sanguíneas β‑talasemia y anemia falciforme.

Ahora han sido aprobadas bajo el nombre comercial de Casgevy para ambas aplicaciones, convirtiéndose en la primera-ever terapia génica CRISPR aprobada. La anemia falciforme y la beta‑talasemia son enfermedades raras importantes, y el tratamiento tiene un precio de 2,2 millones de dólares por terapia.

A largo plazo, están trabajando para que esta terapia génica sea viable in‑vivo (en lugar del enfoque ex‑vivo actual, que requiere la extracción costosa y compleja de las células de médula del paciente primero).

La empresa está trabajando en varias otras enfermedades raras, notablemente:

• Distrofia Muscular de Duchenne (DMD): etapa de habilitación IND (Investigational New Drug)
• Porfiria hepática aguda: etapa de habilitación IND.
• Distrofia Miotónica Tipo‑1 (DM1): preclínico
• Fibrosis Quística: preclínico
• 2 programas de enfermedades raras no divulgados.

El primer programa CAR‑T alogénico de la compañía dirigido a malignidades de células B (cáncer) también está en ensayos clínicos.

Otro potencial importante para CRISPR Therapeutics, aunque no relacionado con enfermedades raras, es la cura de la diabetes tipo‑1. Esto se realizó previamente en colaboración con Vertex pero este enlace se cortó en enero de 2024.

Puedes también leer más sobre CRISPR Therapeutics en nuestro artículo “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ).”

2. Bluebird Bio

Junto con CRISPR Therapeutics, Bluebird fue la otra empresa que obtuvo la aprobación en diciembre de 2023 para una terapia génica contra la anemia falciforme, bajo el nombre comercial Lyfgenia. La misma terapia también está aprobada para la beta‑talasemia, bajo el nombre comercial Zynteglo.

Lyfgenia no utilizó CRISPR. En su lugar, siguió la ruta “tradicional” de terapia génica mediante un vector lentiviral (LVV), una familia de virus, para modificar genes.

Aquí, las células madre sanguíneas de pacientes con SDC son modificadas genéticamente para producir una hemoglobina especial HbAT87Q, que funciona como cualquier hemoglobina adulta normal pero es derivada de terapia génica y entregada al paciente.

El éxito de la compañía en la aprobación de Lyfgenia no se ha traducido realmente en éxito para su precio de acción. Sin embargo, el haber conseguido un total de 3 terapias génicas aprobadas usando LVV indica su experiencia en el uso de virus para terapia génica.

El éxito comercial de Lyfgenia/Zynteglo será crucial para el futuro de la empresa, ya que su pipeline parece no contener muchos otros productos.

3. Editas Medicine, Inc.

Editas fue fundada por la descubridora de CRISPR‑Cas9 Jennifer Doudna. Editas comenzó trabajando con Cas9 pero ahora se centra en una versión propietaria de Cas12 que ellos diseñaron: AsCas12a.

Puedes leer más sobre las propiedades únicas de Cas12a en nuestro artículo dedicado “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Para resumirlo brevemente, Cas12as es único porque:

• Problemas difíciles de resolver con Cas9 podrían ser factibles con Cas12a
• Ofrece mayores probabilidades de que ocurra la edición génica que con Cas9.
• Se pueden modificar más de un gen a la vez con AsCas12a.

Fuente: Editas

Puedes también leer una visión general de todas las empresas de Jennifer Doudna en el artículo correspondiente “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Editas está más avanzado en la enfermedad de la célula falciforme (SCD), con 40 pacientes en un ensayo clínico fase 1/2. Se esperan los primeros resultados a finales de 2023 pero aún no se han anunciado en mayo de 2024. En general, Editas está detrás de sus competidores en terapia génica para SCD.

Fuente: Editas

Como esta terapia y los tratamientos innovadores para esta enfermedad parecen estar cada vez más concurridos, los inversores querrán examinar en profundidad los resultados de los ensayos clínicos y evaluar si AsCas12a está produciendo resultados superiores a la tecnología “clásica” de CRISPR Therapeutics Cas9, que ya está aprobada.

Sin embargo, Editas parece estar adelantada en otra enfermedad rara, Leber Congenital Amaurosis (LCA). Después de una pausa en 2022,  Editas Medicine (EDIT )  anunció en mayo de 2024 que el ensayo clínico para EDIT‑101 mostró que el 79 % de los 14 participantes experimentaron una mejora medible tras recibir la terapia génica experimental. Discutimos estos resultados y las noticias generales sobre la edición génica basada en CRISPR en nuestro artículo “From Blindness to Meat Substitutes: CRISPR Gene-Editing Continues to Produce Promising Results”.

4. Beam Therapeutics

La empresa fue fundada en 2017, enfocándose en desarrollar la tecnología de “edición de bases.” Esto promete una edición génica más precisa que la tecnología tradicional CRISPR‑Cas9. También podría editar múltiples sitios en un gen o varios genes a la vez.

“Muchos enfoques actuales de edición génica son como ‘tijeras’ que cortan el genoma. Los editores de bases son como ‘lápices’ que permiten borrar y reescribir una letra del genoma a la vez.” – Giuseppe Ciaramelle, Presidente & CSO de Beam Therapeutics

Beam Therapeutics está en una etapa más temprana que otras compañías CRISPR, con sus instalaciones de fabricación previstas para iniciar solo a finales de 2023. La mayor parte de su pipeline aún está en la fase de investigación, entrando en fase 1 de 2 ensayos clínicos.

Sus enfoques son prácticamente los mismos que los de CRISPR Therapeutics: hematología (enfermedad falciforme), oncología y enfermedades genéticas más raras (metabolismo de glucógeno deteriorado y Deficiencia de Alfa‑1 Antitripsina – AATD), así como enfermedades no divulgadas en colaboración con Appelis y Pfizer (PFE ).

Fuente: BEAM Therapeutics

Con la SCD convirtiéndose en un espacio terapéutico cada vez más concurrido (algo irónico para una enfermedad incurable hasta hace muy poco), el futuro de BEAM Therapeutics dependerá de la posible superioridad técnica de la edición de bases sobre la edición génica con Cas‑9 y de sus programas en otras enfermedades raras.

5. Sangamo Therapeutics

La compañía es tanto una empresa de terapia génica como de células madre. Sus dos programas insignia son:

• Una terapia génica para hemofilia A, en asociación con Pfizer, en ensayo clínico fase 3. Las Solicitudes de Licencia de Biológicos (BLA) se anticipan para finales de 2024.
  • Los primeros resultados han sido muy positivos, con “Pfizer anunció en los resultados del cuarto trimestre que este sigue siendo uno de sus activos más prometedores.”
• Una terapia génica para la enfermedad de Fabry, en fase 1/2.

Sus 2 principales terapias con células madre en desarrollo son:

• Una terapia con células madre para eliminar el riesgo de rechazo de trasplante renal, en fase 1/2.
• Tenía un programa de SCD en planes, que fue archivado a principios de 2023

El pipeline de investigación también incluye 5 terapias con células madre y 9 terapias de ingeniería genómica.

La ingeniería genómica podría usarse para resolver problemas neurológicos como la enfermedad priónica (como la enfermedad de la vaca loca), Huntington, etc. Estos programas se desarrollan en asociación con Pfizer, Novartis, Biogen y Takeda.

Fuente: Sangamo

De todos estos programas, la hemofilia es, con diferencia, la más avanzada.

En general, Sangamo es una oportunidad de inversión que brinda exposición a tecnologías de terapia génica y celular. Su posición financiera es relativamente sólida, gracias a asociaciones no dilutivas con algunas de las mayores compañías farmacéuticas, que aportan efectivo al alcanzar hitos científicos y clínicos.

6. UniQure

UniQure es la empresa que desarrolló HEMGENIX la primera terapia génica para hemofilia tipo B, aprobada en 2022 en EE. UU. y la UE, con un costo de 3,5 millones de dólares por dosis.

La compañía no utiliza una tecnología similar a CRISPR, prefiriendo Vectores Adeno‑Asociados (AAVV), y tuvo la primera terapia AAV aprobada en la historia.

La empresa espera que el reciente éxito en hemofilia pueda ampliarse a otras patologías, notablemente:

• Enfermedad de Huntington.
• Epilepsia del Lóbulo Temporal (TLE)
• Enfermedad de Fabry
• ELA (SOD1)

Fuente: Uniqure

El debate entre usar AAV o tecnología CRISPR para terapia génica sigue abierto, con técnicas mediadas por virus que podrían recibir un impulso de los descubrimientos, como se discute en “Super Charging Gene Therapy with Electric Pulses”.

Así que, aunque esté menos en el foco de noticias que los competidores de CRISPR, UniQure aún tiene el potencial de marcar una diferencia para muchos pacientes con enfermedades raras.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta es una empresa centrada en enfermedades genéticas, la mayoría de las cuales son enfermedades raras.

Es el líder actual para la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y las distrofias musculares de cintura (LGMD), con 4 terapias aprobadas y en el mercado.

La prevalencia de la DMD es aproximadamente 1 de cada 3 500‑5 000 recién nacidos varones a nivel mundial. Las LGMD afectan a  2,27‑10 por 100 000 individuos.

La compañía utiliza la tecnología de Oligómeros de Morfolina Fosforodiamidato (PMOs). A finales de 2023 añadió a los PMOs una terapia génica, ELEVIDYS.

Fuente: Sarepta

Su pipeline está igualmente enfocado en las mismas enfermedades, lo que convierte a la compañía en una especialista fuerte en este segmento. Las diversas terapias génicas para LGMD en el pipeline cubrirían, en última instancia, al 70 % de los pacientes conocidos.

Fuente: Sarepta

8. RegenXBio

RegenXBio es una empresa de edición génica con un enfoque tecnológico en virus adeno‑asociados modificados (AAVs) y enfermedades raras.

Su plataforma AAV busca resolver la mayoría de las limitaciones de generaciones anteriores de AAVs, que han reducido su utilidad para terapias de edición génica en enfermedades raras. El objetivo es una mayor expresión del transgén, menos reacción inmune y una fabricación más sencilla.

Fuente: RegenXbio

El pipeline de la compañía cubre distrofia muscular de Duchenne (DMD), Mucopolisacaridosis (MPS)/enfermedad de Sanfilippo, una enfermedad neurodegenerativa y enfermedades retinianas (un producto para 3 enfermedades diferentes en colaboración con AbbVie (ABBV )).

Fuente: RegenXbio

Se espera que el mercado global de enfermedades retinianas alcance los 17 mil millones de dólares en los próximos 5 años, impulsado en gran parte por la retinopatía diabética; el mercado de DMD alcanzará los 7 mil millones de dólares en los próximos 5 años, y el de MPS los 1 mil millones de dólares.

Con MPS como el tratamiento más avanzado en el pipeline, podría cubrir la brecha de financiación necesaria para transformar a RegenXBio de una biotecnología pre‑comercial a una compañía de terapias para enfermedades raras también activa en DMD y enfermedades retinianas (con presentaciones regulatorias para AMD húmeda subretiniana esperadas a finales de 2025).

9. Vertex

Vertex es el líder en el tratamiento de la fibrosis quística, una enfermedad genética mortal, con 4 tratamientos diferentes dirigidos a distintos perfiles de pacientes. Los pacientes que no pueden ser tratados con la terapia actual tienen un fármaco en fase III de ensayos clínicos, Vanzacaftor. También están desarrollando una terapia génica para la fibrosis quística usando tecnología de ARNm.

Sin embargo, su principal participación en la edición génica es doble.

Primero, con terapias desarrolladas en conjunto con CRISPR Therapeutics para enfermedades sanguíneas y ahora aprobadas: beta‑talasemia y anemia falciforme.

En conjunto, Vertex está muy enfocada en I+D, destinando el 70 % de los gastos operativos a la búsqueda de nuevos fármacos y terapias.

Fuente: Vertex

Se asocian con CRISPR Therapeutics para ayudar a desarrollar la terapia génica para enfermedades sanguíneas mencionada arriba. Como se indicó, la asociación con CRISPR Therapeutics respecto a la diabetes ha sido cancelada.

Esto deja a Vertex con varios otros programas de I+D en el pipeline:

• Su tratamiento VX‑548 para dolor agudo está en la última etapa de desarrollo y podría ser una nueva alternativa a los opioides sin riesgo de adicción y con menos efectos secundarios.
• Inaxalpin, un fármaco para enfermedad renal mediada por APOL1, también está en fase 3 de ensayos clínicos.
  • Otra enfermedad renal, la enfermedad renal poliquística autosómica dominante, está en fase 1 de ensayos clínicos.
• La distrofia miotónica tipo 1 está en fase 1/2
• Distrofia muscular de Duchenne
• Todo el pipeline de Alpine Immune Sciences , centrado en enfermedades autoinmunes y adquirido por 4,9 mil millones de dólares en efectivo a principios de 2024.

Fuente: Vertex

Vertex puede confiar en su flujo de ingresos estable proveniente de su posición líder en fibrosis quística (una enfermedad rara intratable antes del éxito de Vertex) para financiar toda su expansión a nuevos campos terapéuticos. También debería beneficiarse de la reciente aprobación de la terapia génica CRISPR Exa‑cel para enfermedades sanguíneas.

10. Amgen

Amgen (AMGN ) es quizá el ejemplo emblemático del éxito en biotecnología, tanto por sus logros tecnológicos como desde el punto de vista de la inversión. Pasó de un precio de 0,11 USD/acción en 1984 a un rango reciente de 225‑285 USD/acción en 2022.

Su primer logro fue crear la primera eritropoyetina humana recombinante en 1989. Continuó con tratamientos para la artritis reumatoide en 1998 y para la osteoporosis y el cáncer en 2010, entre otros terapéuticos basados en proteínas y biológicos.

Actualmente cuenta con un total de 27 tratamientos aprobados, atendiendo a 11 millones de pacientes. Sus productos de más rápido crecimiento (9 productos por valor de 10,5 mil millones de dólares en ventas) aumentaron su volumen de ventas en un 16 % en 2022.

Dispone de 39 fármacos potenciales en su pipeline, de los cuales 18 ya están en ensayos clínicos fase 3, con una fuerte predominancia de inflamación y oncología en estos ensayos clínicos más avanzados.

Esto también incluye múltiples enfermedades raras, entre ellas:

• Enfermedad de Sjögren con DAZODALIBEP, una terapia de proteína de fusión en fase 3 de ensayos clínicos, y AMG 329, un anticuerpo monoclonal en fase 2.
• Vasculitis asociada a anticuerpos contra neutrófilos en niños con TAVNEOS, una molécula pequeña en fase 3 de ensayos clínicos.
• Enfermedad ocular tiroidea con TEPEZZA, un anticuerpo monoclonal en fase 3 de ensayos clínicos.
• Enfermedad relacionada con IgG4 y miastenia gravis con UPLIZNA, un anticuerpo monoclonal en fase 3 de ensayos clínicos.
• Lupus eritematoso discoide y dermatomiositis y miopatía inflamatoria anti‑sintetasa con DAXDILIMAB, un anticuerpo monoclonal en fase 2 de ensayos clínicos.
• Esguince cutáneo sistémico difuso y fibrosis pulmonar idiopática con FIPAXALPARANT, una molécula pequeña en fase 2 de ensayos clínicos.
• Enfermedad ocular tiroidea con TEPEZZA, un anticuerpo monoclonal en fase 3 de ensayos clínicos.

Otra innovación es AMG 133, un tratamiento contra la obesidad que se espera sea más potente que las terapias existentes. La ventaja única de AMG 133 sería también una larga vida media, con una dosis cada 4 semanas en lugar del tratamiento semanal requerido de Wegovy. Con Wegovy convirtiéndose rápidamente en uno de los mayores éxitos de taquilla del mercado farmacéutico, esto podría ser importante para el futuro de Amgen.

La compañía también cuenta con un departamento de biosimilares (el equivalente a los genéricos para tratamientos biotecnológicos), con 5 fármacos aprobados y 3 fármacos en el pipeline de I+D.

Amgen ha sido históricamente una de las compañías farmacéuticas más innovadoras jamás creadas, casi creando el sector biotecnológico por sí sola.

Su impresionante pipeline de I+D muestra que Amgen está decidida a mantener esa reputación intacta, incluso aventurándose en nuevos segmentos como el mercado de la obesidad y abordando enfermedades raras con una amplia gama de soluciones diferentes que no dependen de la terapia génica.