Supercargando la terapia génica con pulsos eléctricos

Mejorando la terapia génica

En diciembre de 2023, la FDA hizo historia al aprobar la primera terapia génica humana para la enfermedad de células falciformes. Fue una verdadera revolución y abrió el camino a mucho más terapia génica para otras enfermedades incurables.

Una dificultad en todos los procedimientos de terapia génica es lograr que suficiente material genético deseado sea entregado a las células objetivo. Esto puede generar múltiples problemas, desde una modificación genética demasiado baja para ser eficaz como medicamento, hasta la modificación de células no deseadas o reacciones inmunes y efectos secundarios por una dosis demasiado concentrada. Y, por supuesto, usar más medicamento de edición genética del necesario es costoso.

Afortunadamente, los investigadores podrían haber encontrado una forma de resolver este problema, usando pulsos eléctricos para aumentar la eficiencia de la transformación genética 40 veces.

Electricidad para la edición génica

El uso de electricidad para la modificación génica no es realmente un concepto nuevo en sí mismo, con la electroporación, un método muy antiguo utilizado para crear OMG. Sin embargo, en el caso de este método, el daño infligido a las células por el voltaje extremadamente alto lo hace adecuado solo para modificar cultivos celulares, bacterias o plantas, y no el gen dentro de un animal o humano vivo.

Fuente: Thermo Fisher

Lo que los investigadores de la Universidad de Wisconsin–Madison han descubierto es que las terapias génicas pueden mejorarse con un breve pulso de electricidad. Esto se realizó en colaboración entre los investigadores de la Universidad de Wisconsin–Madison ( Susan Hagness y John Booske y el estudiante de doctorado Yizhou Yao) y Hans Sollinger, un cirujano de trasplantes de renombre mundial.

Fuente: University of Wisconsin-Madison

Contrario al método de electroporación más brutal, los pulsos eléctricos son muy rápidos, solo 80 milisegundos de duración. Permiten dirigirse únicamente a células específicas. Gracias a microelectrodos insertados quirúrgicamente durante el tratamiento, la terapia génica podría afectar mayormente solo al órgano y a las células tratadas con electricidad.

“Lo que empezamos a discutir era la entrega local y dirigida y si había una forma de llevar el ADN del tratamiento directamente al hígado sin pasar por todo el cuerpo y activar el sistema inmunitario.

Y si podríamos usar pulsos eléctricos para hacer este proceso de entrega más eficiente y reducir drásticamente la dosis necesaria.” – Pr. Susan Hagness

¿Curando la diabetes con terapia génica eléctrica?

Muchas terapias génicas nuevas dependen de CRISPR, una nueva herramienta de edición genética que permite la modificación de genes existentes de forma muy controlada, a menudo cambiando solo una base genética. Pero para la inserción de un gen completo, a menudo es tan buena, o incluso mejor, utilizar vectores virales.

Esto es lo que los investigadores buscan hacer: insertar en las células hepáticas humanas el gen responsable de la producción de insulina. Al hacerlo, podrían reparar la función productora de insulina en pacientes con diabetes tipo 1. Esto haría que el hígado del paciente, en lugar de su páncreas, produzca la insulina necesaria.

Para probar si la electricidad podría potenciar la transformación genética, usaron un gen que codifica una proteína fluorescente. Si la célula se transforma y lleva el nuevo gen, aparecerá fluorescente bajo un microscopio dedicado.

Fuente: PLOS

Al usar solo el vector viral (“b”), solo un pequeño porcentaje de las células hepáticas se transformó, un problema bien conocido que impide que este tipo de terapia sea médicamente útil.

Sin embargo, al exponerlo al pulso eléctrico (“c”), 40 veces más células incorporaron el nuevo material genético.

En teoría, el método podría adaptarse para transferir no un gen de proteína fluorescente sino un gen para la producción de insulina.

Los próximos pasos

Los próximos pasos deben confirmar si la transformación mejorada puede adaptarse a un protocolo médico real.

Esta prueba de concepto se realizó en células cultivadas en una placa de Petri. Por lo tanto, será necesario demostrar que también funciona en un hígado completo y en un modelo animal vivo. De manera similar, más adelante, deberá probarse que es lo suficientemente segura para usarse en un hígado humano vivo.

Fuente: PLOS

Otro aspecto será probar si la transformación de la célula hepática conduce a una producción de insulina duradera, estable y autorregulada. Solo entonces podrá convertirse en un buen candidato para curar la diabetes tipo 1.

Utilizar diferentes duraciones e intensidades de los pulsos eléctricos y probar en otros órganos y tipos celulares también será útil para comprender si esto puede aplicarse a células y órganos distintos al hígado.

Por último, tanto los investigadores como las autoridades regulatorias como la FDA querrán entender cómo funcionan los pulsos eléctricos. Se sabe que los pulsos eléctricos pueden abrir microgrietas en la membrana celular. Pero las partículas virales utilizadas son mucho más grandes que esas grietas. Por lo tanto, no está realmente claro qué está ocurriendo y por qué el virus es mucho más eficiente al inyectar el gen de la proteína fluorescente gracias a los pulsos eléctricos.

Curiosamente, también podría implicar que exista un mecanismo completamente diferente en juego, del cual los investigadores hasta ahora no estaban al tanto.

Empresas de terapia génica

El descubrimiento de la eficiencia de los pulsos eléctricos para potenciar la terapia génica con vectores virales podría impulsar este campo. Últimamente, ha estado un poco eclipsado por el éxito de la terapia basada en CRISPR.

Esto se debió en gran medida a la baja eficiencia de transformación de las terapias basadas en virus.

Con este problema potencialmente resuelto, las terapias génicas basadas en virus podrían experimentar un inesperado regreso al frente de las posibles curas milagrosas de la terapia génica.

1. Voyager Therapeutics

Esta startup biotecnológica se especializa en la ingeniería de vectores de Adeno-Associated Viruses (AAV). Está desarrollando cápsides AAV de próxima generación para terapias génicas.

Una tecnología clave de la compañía es TRACER (Redirección de Tropismo de AAV mediante Expresión de ARN específica de tipo celular), una plataforma que le permite descubrir rápidamente nuevos AAV “con penetración robusta de la barrera hematoencefálica”.

Esto le brinda a Voyager una fuerte ventaja en terapias génicas centradas en el cerebro y el sistema nervioso, que suelen ser difíciles de alcanzar con la medicina tradicional y las terapias génicas.

Terapia génica: la inyección directa (Intra-parenquimática, Intra-cerebroventricular, Intra-tecal, Intra-cisterna magna) puede resultar en una entrega irregular, distribución cerebral inadecuada, bajas eficiencias de transducción y problemas de seguridad.

Este enfoque impulsó el perfil de la compañía, con asociaciones firmadas con varias farmacéuticas más grandes, incluidas Sangamo y Novartis. La colaboración con Novartis y el acuerdo de licencia de cápside valió $1.3 mil millones con Voyager para desarrollar terapias génicas para la enfermedad de Huntington y SMA. Y las dos asociaciones con Neurocrine Biosciences podrían generar hasta $5.5 mil millones si alcanzan todos sus hitos.

Fuente: Voyager

La cartera de I&D de la compañía está más avanzada en la enfermedad de Alzheimer, con otros programas de investigación en ELA, enfermedad de Huntington, Parkinson, Ataxia de Friedreich, SMA y enfermedad priónica.

Fuente: Voyager

Considerando que el experimento de terapia génica con pulsos eléctricos utilizó vectores de virus adeno-asociados (AAV8), es razonable esperar que la mayor eficiencia también funcione con las cepas propietarias de AAV de Voyager.

Sin embargo, se necesitaría una mayor prueba de la seguridad de los micro pulsos eléctricos utilizados, ya que la mayoría de las terapias potenciales de Voyager se dirigen al sistema nervioso.

2. Bluebird Bio

Junto con CRISPR Therapeutics, Bluebird fue una compañía que obtuvo la aprobación en diciembre de 2023 para una terapia génica contra la enfermedad de células falciformes, bajo el nombre comercial Lyfgenia. La misma terapia también está aprobada para la beta-talassemia, bajo el nombre comercial Zynteglo.

Lyfgenia no utilizó CRISPR. En su lugar, siguió la ruta tradicional del tratamiento de terapia génica mediante la utilización de un vector lentiviral (LVV), una familia de virus, para modificar genes.

Aquí, las células madre sanguíneas de pacientes con SDC son modificadas genéticamente para producir una hemoglobina especial HbAT87Q que funciona de manera muy similar a cualquier hemoglobina adulta normal, pero derivada de terapia génica y entregada al paciente.

El éxito de la compañía en la aprobación de Lyfgenia no se ha traducido realmente en éxito para el precio de sus acciones. Sin embargo, el éxito de la empresa al obtener 3 terapias génicas aprobadas usando LVV indica su experiencia en el uso de virus para terapia génica.

Podría ser que los pulsos eléctricos que aumentan la eficiencia 40 veces y mejoran la focalización de la terapia génica sean la clave para desbloquear el LVV en muchas más aplicaciones. La compañía ahora obtendrá ingresos de su terapia Lyfgenia de $3.1 millones por unidad y ya cuenta con suficiente liquidez para mantenerse hasta 2026. Por lo tanto, los inversores dispuestos a arriesgarse podrían ver la fortuna de la empresa y el giro de su precio de acciones.