Le contrôle de l’IL-11 prolongera-t-il un jour la vie humaine ? Les premiers résultats sont fascinants

La clé de la vieillesse

Longue considérée comme une fatalité ou simplement l’expression de l’accumulation d’oxydation et de dommages génétiques, le vieillissement est de plus en plus compris comme un programme biologique appelé sénescence, régulé par nos gènes.

Par exemple, des études ont montré que chez toutes les espèces de mammifères, chaque individu a environ un milliard de battements de cœur au cours de sa vie. Ainsi, il n’est pas surprenant que la santé de notre cœur soit un facteur clé pour augmenter l’espérance de vie, comme discuté dans « De nouvelles recherches révèlent le rôle intégral de la forme cardio‑vasculaire dans l’amélioration de la santé et de la longévité ».

Cela change radicalement notre perspective sur la longévité. Si c’est un programme, peut‑être pouvons‑nous le ralentir ou le reprogrammer. Surtout maintenant que nous disposons enfin des outils analytiques pour vraiment comprendre ce qui se passe à l’intérieur de nos cellules, avec tout le spectre du multi‑omics (génomique, transcriptomique, protéomique, etc.).

Cela a ouvert la voie à de nombreuses études sur la façon d’augmenter la longévité des modèles animaux, et d’examiner comment cela pourrait être transféré aux humains. Dans « Approches innovantes pour améliorer la longévité humaine » nous avons exploré quelques options :

• Les sénolytiques, des médicaments conçus pour éliminer sélectivement les cellules sénescentes.
• L’optimisation du microbiome (l’écosystème bactérien de notre corps).
• La réduction de l’inflammation et l’amélioration des fonctions mitochondriales.
• La restriction calorique extrême (RCE).

Nous avons également abordé les thérapies anti‑vieillissement comme le rajeunissement épigénétique et la remise à zéro des télomères dans « Le vieillissement fait partie de la vie – cela ne signifie pas que nous ne pouvons pas nous battre ».

Longévité génétique

Un concept qui va un cran plus loin est la modification génétique. C’est évidemment une idée très controversée, car pour l’instant, la modification génétique humaine n’est considérée qu’en dernier recours, uniquement éthique pour les maladies génétiques mortelles ou le cancer.

Cependant, plus nous pratiquons la modification génétique pour sauver des vies, plus ce tabou se désagrège. Et parallèlement, il devient clair que certaines modifications génétiques pourraient augmenter radicalement notre espérance de vie.

C’est l’insight découvert par des chercheurs de la Duke–National University of Singapore Medical School, du National Heart Research Institute Singapore, du Max Delbrück Center for Molecular Medicine de l’Association Helmholtz (Allemagne), du MRC Laboratory of Medical Science (Royaume‑Uni), et de l’Université de Melbourne (Australie).

Dans un article publié dans Nature, « Inhibition of IL-11 signaling extends mammalian healthspan and lifespan », les chercheurs ont constaté que des souris génétiquement modifiées pouvaient voir leur durée de vie augmenter de 25 % en supprimant un seul gène.

Augmenter la longévité par manipulation génétique

Une idée clé de la théorie de la sénescence programmée est que le vieillissement est principalement la conséquence de programmes biochimiques dans le corps. Les raisons pour lesquelles un tel mécanisme existerait sont débattues, mais quelques raisons proposées sont :

• C’est un effet secondaire d’autres fonctions utiles.
• C’est un outil évolutif pour renouveler la génétique de la population.
• La limitation du vieillissement est sans importance pour la survie de l’espèce au‑delà de l’âge de reproduction maximal.

Que le vieillissement soit un outil de l’évolution pour augmenter la diversité génétique de l’espèce ou non, cela signifie toujours que nous pourrions prendre le contrôle de ce programme et, au minimum, l’atténuer.

Une mise en garde importante sera de distinguer entre l’allongement de la durée de vie (survie plus longue) et l’allongement de la santé (augmentation de la durée de vie en bonne santé), car il est beaucoup moins pertinent d’allonger la vie pour elle‑même.

Inhibition de l’IL-11

L’IL-11 est une cytokine pro‑inflammatoire de la famille IL‑6. Les cytokines sont des protéines de signalisation qui aident à contrôler l’inflammation dans votre corps. Et nous savons que l’inflammation joue un rôle clé dans la sénescence, notamment l’« axe ERK–AMPK–mTORC1 », qui est initialement activé par l’IL‑11.

Source: Nature

Les chercheurs savaient déjà que l’IL‑11 est exprimée davantage avec l’âge et est associée à la sénescence, et que la suppression du gène IL‑11 améliore le métabolisme chez la souris. Supprimer le gène IL‑11 améliore également de façon spectaculaire la durée de vie, surtout chez les mâles.

Source: Nature

Les chercheurs ont également étudié l’effet de l’inhibition de l’IL‑11 chez des souris âgées plutôt que de le supprimer dès la naissance. Ils ont constaté que les souris perdaient de la masse grasse, amélioraient leur métabolisme du glucose, augmentaient leur force musculaire et présentaient un métabolisme global plus flexible.

En fin de compte, les souris dépourvues du gène IL‑11 non seulement vivaient plus longtemps, mais étaient également beaucoup plus saines, même à un jeune âge.

L’unicité de l’IL-11

De nombreuses voies du vieillissement ont été étudiées, et toutes jouent un rôle dans le processus de sénescence. Cependant, l’IL‑11 est quelque peu unique en étant assez en amont de la plupart des autres gènes impliqués dans le vieillissement. Cela a conduit les chercheurs à proposer que l’IL‑11 agit via de nombreux mécanismes simultanément.

Et comme ces effets sont un mécanisme partagé non seulement chez tous les mammifères mais chez tous les vertébrés, cela donne de très fortes chances que cela fonctionne également chez l’homme.

« Nous proposons que les bénéfices pléiotropes observés avec l’inhibition de l’IL‑11 reflètent sa modulation de multiples voies du vieillissement (telles que ERK, AMPK, mTOR et JAK–STAT3), comme le montre la polypharmacie chez les flie

L’inhibition de l’IL‑11 a amélioré les caractéristiques déterministes du vieillissement communes aux vertébrés (telles que la fragilité et la sarcopénie), montrant des bénéfices anti‑vieillissement génériques au niveau de l’organisme. »

Un autre avantage de l’IL‑11 comme cible pour « guérir » le vieillissement est qu’il serait beaucoup plus facile d’en faire un remède.

C’est parce que les autres cibles proposées jusqu’à présent agissent sur le vieillissement, mais les médicaments agissant sur ces processus ont tendance à présenter des effets secondaires toxiques, réduisant fortement leurs applications médicales.

« L’inhibition d’ERK ou de mTOR ou l’activation d’AMPK par le tramétinib, le rapamycine ou le metformine, respectivement, augmente la durée de vie chez les organismes modèles, et ces médicaments sont préconisés par certains pour une utilisation chez l’homme. Cependant, ces agents présentent des toxicités à la fois « on‑target » et « off‑target », ainsi que des effets variables, parfois préjudiciables, sur la santé et l’inflammation.

Nos données suggèrent que la thérapie anti‑IL‑11, qui possède un profil de sécurité rassurant et est actuellement en essais cliniques de phase précoce pour des maladies fibro‑inflammatoires, constitue une approche potentiellement transposable pour prolonger la santé et la durée de vie humaines. »

Impact potentiel

Médicaments anti‑âge

Une telle étude n’est que la pointe de l’iceberg de la recherche sur la longévité. De plus en plus de cibles pour des thérapies innovantes sont découvertes et étudiées.

La question clé sera de décider quoi faire de ces connaissances.

Le chemin le plus direct sera de trouver des médicaments chimiques ou des thérapies biologiques comme des anticorps capables de modifier l’expression de ces gènes. Par exemple, les anticorps anti‑IL‑11 ont été utilisés pour supprimer la cytokine chez les souris âgées dans cette étude.

Cela se produira paradoxalement d’abord chez les animaux avant les humains, avec par exemple les médicaments candidats de Loyal LOY‑001, LOY‑002 et LOY‑003 destinés à augmenter la durée de vie des chiens. Loyal est assez avancé dans ses essais cliniques, et l’entreprise prévoit une commercialisation d’ici 2025 et 2027.

Avec le temps, des thérapies plus complexes impliquant plusieurs gènes comme l’IL‑11 simultanément devraient également apparaître, car il est probable qu’ils agissent en synergie. Ainsi, modifier plusieurs voies métaboliques à la fois ne produira peut‑être pas des résultats additifs, mais plutôt multiplicatifs.

Ingénierie génétique

Une approche plus controversée serait de modifier le génome humain. Si un gène cause le vieillissement, pourquoi ne pas s’en débarrasser ? Si un gène réduit le vieillissement, pourquoi ne pas augmenter son expression de dix fois ?

Bien sûr, ce n’est pas si simple. Nous commençons à peine à comprendre ce que ces gènes font réellement dans le corps. Ainsi, toute chose aussi radicale que l’ingénierie génétique humaine restera probablement hors limites pendant au moins une décennie.

Cela est d’autant plus vrai que la FDA considère le vieillissement comme un « processus naturel » et sera donc très réticente à approuver un traitement, encore moins une thérapie génique. Ainsi, toute thérapie dans ce domaine devra probablement prouver son efficacité contre des maladies réelles, comme l’hypertension, l’insuffisance cardiaque, etc., qui sont liées au vieillissement, mais pas « guérir le vieillissement ».

Impacts d’une longévité accrue

Si nous parvenions à augmenter la longévité, cela aurait toutefois des conséquences massives.

La première serait que nous devrions probablement repenser entièrement nos systèmes de retraite. Dans les pays à redistribution, l’âge de la retraite devrait être augmenté de façon drastique. Et dans les pays avec des retraites basées sur l’investissement, le calcul de la taille du capital nécessaire changerait complètement.

De même, la façon dont un tel traitement de longévité est réalisé aurait de grands impacts sociaux.

Si le traitement est complexe et coûteux, il pourrait créer une division sociale sérieuse, seuls les plus riches pouvant vivre plus longtemps, accentuant davantage le fossé de santé entre les classes sociales et les problèmes d’inégalité globale.

Si le traitement est suffisamment bon marché, sa réduction des coûts de santé liés à l’hypertension, aux maladies cardiaques, au diabète, etc., et bien sûr le retardement du décès et l’ajout d’années productives justifieraient probablement son remboursement complet par l’État.

Enfin, cela pourrait avoir des conséquences culturelles de grande portée, les cohortes de population plus âgées vivant plus longtemps et restant influentes tant sur le lieu de travail que dans la politique bien plus longtemps, pouvant aggraver les démocraties occidentales existantes en les transformant en « gérontocratie » (règle des personnes âgées).

Investir dans la longévité

La longévité est pour l’instant un marché à peine émergent, surtout touché par des thérapies dans d’autres domaines biotechnologiques, comme les thérapies contre le cancer, la recherche sur les cellules souches, etc.

Cela reste néanmoins peut‑être le produit biotech/pharmaceutique ultime, avec pratiquement chaque habitant de la Terre comme consommateur potentiel, du moins pendant des décennies jusqu’à ce que tout le monde puisse être génétiquement modifié dès la naissance pour bénéficier du même avantage.

Vous pouvez investir dans des entreprises liées à la longévité via de nombreux courtiers, et vous trouverez ici, sur securities.io, nos recommandations pour les meilleurs courtiers aux États‑Unis, Canada, Australie, Royaume‑Uni, et de nombreux autres pays.

Si vous n’êtes pas intéressé par la sélection d’entreprises de longévité, vous pouvez également vous tourner vers des ETF comme le Global X Aging Population ETF (AGNG), ARK Genomic Revolution ETF (ARKG) ou le Vanguard Health Care ETF (VHT) qui offriront une exposition plus diversifiée pour capitaliser sur le secteur croissant de la longévité via la santé et la biotechnologie.

Ou vous pouvez consulter notre article sur les « 5 meilleures entreprises proposant des solutions pour augmenter la longévité humaine ».

Entreprises de longévité

1. Lassen Therapeutics

Comme mentionné précédemment, l’IL‑11 est déjà étudiée comme cible thérapeutique contre la fibrose par Lassen Therapeutics. En effet, l’IL‑11 n’est pas seulement un médiateur du vieillissement, mais aussi de l’inflammation via les voies ERK qui conduisent à la fibrose.

Source: Lassen Therapeutics

Lassen a développé un anticorps anti‑IL‑11 pour aider à combattre la fibrose. La thérapie est maintenant en phase 1 d’essais cliniques pour deux maladies : une oculaire et une pulmonaire.

L’entreprise travaille également en oncologie (cancer) sur un anticorps anti‑IL‑18, qui pourrait réduire la croissance de certains types de tumeurs nécessitant l’inflammation créée par l’IL‑18.

Source: Lassen Therapeutics

Bien sûr, les résultats chez la souris que nous avons évoqués plus haut pourraient offrir à l’anticorps anti‑IL‑11 un marché massif dans le domaine anti‑vieillissement également. Cela devrait d’abord être confirmé chez l’homme, mais au minimum, l’essai clinique en cours pour la fibrose clarifiera le profil de sécurité de l’anticorps.

Si l’anticorps anti‑IL‑11 était approuvé par la FDA pour la fibrose, il serait relativement aisé d’obtenir une nouvelle indication pour les maladies métaboliques, comparé à repartir de zéro avec une nouvelle thérapie.

Ainsi, les investisseurs dans Lassen Therapeutics compteront probablement principalement sur le marché de la fibrose pour valoriser l’entreprise, tout en gardant à l’esprit que les anticorps anti‑IL‑11 ont le potentiel d’être une thérapie bien plus intéressante pour d’autres maladies, y compris peut‑être toutes les maladies métaboliques liées à l’âge.

2. Longeveron

Longeveron travaille sur des thérapies cellulaires pour réparer les tissus endommagés, les maladies dégénératives et les effets du vieillissement.

Sa technologie principale est Lomecel‑B™. Ce sont des cellules prélevées dans la moelle osseuse de jeunes donneurs, sélectionnées, puis produites en masse. Ce sont des cellules multipotentes appelées cellules signalétiques médicinales (CSM) capables de réparer les tissus endommagés et/ou inflammés.

Source: Longeveron

Un facteur clé est la régulation de l’inflammation via la voie des cytokines, la même classe de molécules à laquelle appartient l’IL‑11.

Le pipeline de l’entreprise se concentre sur trois applications différentes pour Lomecel‑B :

• Syndrome du cœur gauche hypoplasique (HLHS), un défaut congénital de naissance.
• Maladie d’Alzheimer.
• La fragilité liée au vieillissement, un état pro‑inflammatoire chronique de bas niveau distinct des effets normaux du vieillissement.

Les premiers résultats d’essais cliniques semblent indiquer une augmentation du taux de survie pour le HLHS, une amélioration dose‑dépendante de la fragilité liée au vieillissement, et une amélioration de la cognition et de la qualité de vie chez les patients atteints d’Alzheimer.

Lomecel est une méthode basée sur les cellules souches visant à inverser le vieillissement ou à régénérer les tissus endommagés.

Cette approche semble réussie et montre que le vieillissement pourrait être au moins partiellement corrigé par le remplacement des cellules endommagées par des cellules souches « fraîches ».

Nous pouvons également imaginer qu’à l’avenir, des cellules souches génétiquement modifiées pourraient être utilisées pour avoir un impact encore plus grand à mesure que nous en apprendrons davantage sur le rôle de gènes comme l’IL‑11.