Le vieillissement fait partie de la vie – cela ne veut pas dire que nous ne pouvons pas lutter

De la thérapie contre le cancer à la longévité

Aging and longevity are very defined biological processes linked to the accumulation of senescent (aging) cells. And a modified cancer therapy could help reverse this process.

Corina Amor Vegas, professeure assistante au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), a réussi à modifier une cellule immunitaire blanche (lymphocyte T) afin qu’elle attaque les cellules sénescentes. Cette réussite lui a valu une place dans la liste Forbes 30 Under 30 Europe 2022.

Pour ce faire, ils ont réutilisé une technologie appelée CAR-T (cellules T à récepteur antigénique chimérique). Le CAR-T est couramment utilisé en thérapie contre le cancer afin que les cellules T modifiées puissent attaquer les cellules cancéreuses. Cette capacité à cibler spécifiquement un profil cellulaire unique dans le corps peut, dans ce cas, être réorientée pour se concentrer sur les cellules vieillissantes plutôt que sur les cellules cancéreuses.

Ces cellules sénescentes sont considérées comme une cause majeure du vieillissement chez les mammifères et provoquent une inflammation systémique à mesure qu’elles s’accumulent avec le temps.

Transformer les cellules CAR-T en traitement anti-âge chez la souris a entraîné :

• une réduction du poids corporel
• une amélioration du métabolisme et de la tolérance au glucose
• une augmentation de l’activité physique

Un autre aspect impressionnant de l’utilisation du CAR-T est qu’il pourrait constituer un traitement à vie. Cibler la sénescence n’est pas un concept nouveau, mais les approches précédentes se concentraient principalement sur des médicaments, nécessitant une prise régulière de pilules ou d’injections. Cela pourrait s’avérer trop coûteux, peu pratique ou augmenter les risques d’effets secondaires.

En revanche, les cellules T possèdent une mémoire longue et peuvent « apprendre » les unes des autres. Ainsi, les thérapies CAR-T peuvent avoir des effets pendant de nombreuses années. Un accord parfait pour les maladies chroniques, ce que le vieillissement est de plus en plus considéré, plutôt que comme une fatalité.

Les multiples chemins vers la longévité

Bien que les recherches du professeur Vegas sur le CAR-T soient prometteuses, ce n’est pas le seul chemin que les chercheurs explorent pour améliorer la longévité humaine. D’autres approches se concentrent sur le rajeunissement des cellules vieillissantes plutôt que sur leur ciblage.

Nous savons pertinemment qu’il est possible pour une cellule « vieille » de redevenir jeune d’un point de vue métabolique et génétique. C’est en fait quelque chose qui se produit à chaque génération, la première cellule des nouveaux embryons étant « réinitialisée » en ce qui concerne le vieillissement.

On peut soutenir que le vieillissement est quelque chose qui a évolué plutôt que d’être simplement un sous-produit des dommages accumulés (la théorie de l’évolvabilité, en contraste avec d’autres théories sur l’évolution du vieillissement).

Dans ce contexte, le vieillissement est perçu comme un mécanisme sélectionné par l’évolution. Et si tel est le cas, c’est un mécanisme qui pourrait être désactivé, une idée qui a gagné en importance au cours des dix dernières années.

Source: Nature.com

Rajeunissement épigénétique

Depuis un certain temps, les chercheurs ont trouvé des moyens de transformer des cellules adultes en cellules immatures, similaires à des embryons, une technologie appelée cellules souches pluripotentes induites (iPS). Bien que cela puisse aider pour certaines thérapies tissulaires et la réparation d’organes endommagés, ces cellules indifférenciées ne sont pas idéales et pourraient même provoquer un cancer.

Pour une cure du vieillissement, une meilleure option serait de réinitialiser les cellules à un état plus jeune tout en les maintenant différenciées.

C’est le processus de rajeunissement épigénétique. Il ramène à un « état jeune » les modifications apportées au génome (épigénétiques) qui provoquent le vieillissement en modifiant le profil d’expression des gènes. Parmi les modifications génomiques liées à l’âge figurent la méthylation de l’ADN, les modifications des histones, le remodelage de la chromatine et la modification de l’ARN.

Source: Nature.com

Une façon d’effectuer le rajeunissement épigénétique est d’utiliser de petites molécules actives. Celles-ci ont tendance à être spécifiques à un organe ou un tissu, ainsi un rajeunissement complet du corps pourrait être un cocktail de molécules.

Source: Nature.com

Une autre option consiste à utiliser la même méthode générale que pour créer des cellules souches pluripotentes induites (iPS). Mais au lieu d’effectuer un reprogrammation à long terme (avec les risques de cancer associés), cibler une reprogrammation transitoire, souvent via une méthode basée sur l’ARNm, n’est pas totalement différent des vaccins à ARNm. Mais au lieu d’un antigène viral, l’ARNm est utilisé pour produire pendant une courte période un facteur de rajeunissement/reprogrammation.

Restauration des télomères

Les télomères sont une séquence génétique spécifique à l’extrémité de chaque chromosome. Il est depuis longtemps connu que les télomères raccourcissent avec le vieillissement, et cela est particulièrement vrai dans les cellules endommagées ou vieillissantes. D’où l’idée de régénérer les télomères pour combattre le vieillissement.

Source: Wikipedia

Cette idée a été renforcée lorsqu’il a été découvert en 2015 que l’allongement des télomères dans les cellules humaines les faisait « se comporter » comme des cellules beaucoup plus jeunes. Cela a également été réalisé en utilisant de l’ARNm modifié. En 2020, il a été constaté que de petites molécules pouvaient également obtenir ce résultat.

Malheureusement, parvenir à modifier les télomères à l’intérieur du corps des patients s’est avéré plus difficile que dans les cultures cellulaires. Combiné à la nécessité que la régénération des télomères soit transitoire (pour éviter les risques de cancer), cela a fait que la restauration des télomères accuse un certain retard par rapport au rajeunissement épigénétique.

Mode de vie et changements métaboliques

Il est bien sûr connu qu’un mode de vie sain peut aider à vivre plus longtemps. Mais cette idée peut aller plus loin.

Par exemple, il a été prouvé que les restrictions caloriques (manger des aliments moins énergétiques) peuvent augmenter de façon spectaculaire la durée de vie des souris de laboratoire. Plus intéressant encore, les restrictions caloriques (40 % de calories en moins) chez les singes, nos proches cousins évolutifs, ont également montré un profil de méthylation sanguine beaucoup plus jeune.

Des cycles circadiens non perturbés (sommeil et repos) et un exercice régulier ont également été montrés pour influencer les changements épigénétiques tels que la méthylation de l’ADN.

Ainsi, bien que l’optimisation de notre génétique et la réinitialisation de l’âge des tissus existants soient probablement la voie vers une véritable extension de la vie, le mode de vie et l’alimentation devraient également être des considérations importantes lorsqu’on discute de longévité.

Ingénierie inverse de la nature

Le vieillissement est un phénomène très courant chez les espèces animales, mais pas chez toutes. Par exemple, une méduse appelée Turritopsis Dohrnii est, à toutes fins pratiques, immortelle. Lorsqu’elle subit des dommages physiques ou la faim, elle revient à un polype, une étape larvaire/embryonnaire du développement de la méduse. Cela montre qu’il n’y a aucune limite théorique à la capacité d’un animal à se rajeunir.

Bien sûr, les humains sont des organismes beaucoup plus complexes que les méduses. Mais les vertébrés peuvent également vivre très longtemps. Les requins du Groenland peuvent vivre au moins 250 à 500 ans, tant qu’ils ne sont pas blessés et trouvent suffisamment de nourriture. Ainsi, certains de ces requins pourraient exister depuis l’époque où les premiers marins européens ont découvert les Amériques.

Les requins du Groenland font l’objet d’une étude intéressante, car ils ne présentent aucun des traits communs parmi la plupart des animaux à longue durée de vie :

• Petits ou organismes simples comme les méduses ou les palourdes.
• Faible activité comme les tortues.
• Herbivores comme les éléphants.

Les requins, en général, sont également connus pour présenter des taux de cancer très faibles voire nuls et peu de maladies neurodégénératives. Ainsi, comprendre leur génétique pourrait nous permettre de reproduire chez l’homme ce qui fonctionne chez les requins.

Une expédition audacieuse de chercheurs de République tchèque dans les eaux islandaises, confrontés à des températures glaciales, des requins, et même des tremblements de terre et des volcans, est allée collecter des données génétiques. Ils ont découvert que les eaux du Groenland possèdent des protéines p53 et H2AX uniques, deux protéines qui ont déjà été liées à la modification de la longévité.

À très long terme, il est possible que nous découvrions comment modifier nos corps de façon permanente pour imiter la longévité et la résistance au cancer et aux maladies des requins du Groenland. Ainsi, bien que ce soit une perspective plus lointaine, l’idée de science-fiction de modifier génétiquement l’espèce humaine afin d’obtenir des durées de vie de plusieurs siècles pourrait devenir une réalité plus tôt que prévu.

Actions axées sur la longévité humaine

1. Longeveron

Longeveron travaille sur des thérapies cellulaires pour réparer les tissus endommagés, les maladies dégénératives et les effets du vieillissement.

Sa technologie principale est Lomecel-B™. Ce sont des cellules prélevées sur la moelle osseuse de donneurs, sélectionnées, puis produites en masse. Ce sont des cellules multipotentes appelées cellules de signalisation médicinale (MSC) avec la capacité de réparer les tissus endommagés et/ou enflammés.

Source: Longeveron

Le pipeline de l’entreprise se concentre sur 3 applications différentes pour Lomecel-B :

• Syndrome de l’hypoplasie du cœur gauche (HLHS), un défaut congénital de naissance.
• Maladie d’Alzheimer.
• Fragilité liée au vieillissement, un état pro-inflammatoire chronique de bas niveau distinct des effets normaux du vieillissement.

Les premiers résultats d’essais cliniques semblent indiquer une augmentation du taux de survie pour le HLHS, une amélioration dose-dépendante de la fragilité liée au vieillissement, ainsi qu’une amélioration de la cognition et de la qualité de vie chez les patients atteints d’Alzheimer.

Lomecel est une méthode basée sur les cellules souches visant à inverser le vieillissement ou à régénérer les tissus endommagés. Cette approche semble réussie et montre que le vieillissement pourrait être au moins partiellement corrigé par le remplacement des cellules endommagées par des cellules souches « fraîches ».

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage produit plus de 200 types différents de cellules humaines pour l’implantation, en commençant par des cellules pluripotentes et en utilisant une méthode de différenciation guidée propriétaire.

Lineage possède 2 produits potentiels bien avancés en phase 2 d’essais cliniques, et 3 autres à un stade plus précoce.

Source: Lineage

Le produit phare est OpRegen, en partenariat avec Genentech, qui traite les problèmes oculaires, y compris la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Lineage a reçu de Genentech 50 M$ en avance et est éligible à 620 M$ de paiements de jalons et à des royalties à deux chiffres. L’essai initial a permis une régénération rétinienne sans précédent chez 5 patients sur 12.

Le deuxième programme plus avancé est OPC1 (transplantations de cellules oligodendrocytaires) pour les lésions de la moelle épinière. Le traitement pourrait aider à protéger la moelle épinière et réduire considérablement le nombre de patients ne montrant aucune amélioration. Les résultats initiaux sont encourageants, de nombreux patients retrouvant des sensations qu’ils n’auraient probablement pas sans le traitement.

Source: Lineage

“Je ne pouvais pas boire, je ne pouvais pas me nourrir, je ne pouvais pas envoyer de messages ou faire pratiquement quoi que ce soit, j’existais simplement. Je ne vivais pas ma vie, j’existais.” – Kris Boesen, patiente OPC1

À long terme, la plateforme VAC pourrait également être très prometteuse. Non seulement elle pourrait aider à combattre le cancer, mais elle pourrait aussi être déployée pour créer une immunité contre les maladies infectieuses.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) est une société de thérapie génique axée sur le vieillissement et utilisant le virus adéno-associé (AAV) comme vecteur pour la délivrance de gènes. L’accent mis sur l’AAV permet à l’entreprise de développer des thérapies très personnalisables pour différentes pathologies et types cellulaires.

“De légères différences dans les protéines de capside peuvent moduler l’efficacité avec laquelle différentes capsides délivrent des gènes à différentes cellules, permettant ainsi de sélectionner différentes capsides AAV pour cibler le plus efficacement possible des types cellulaires particuliers.”

La technologie comprend également un « riboswitch » marche/arrêt qui active le gène ajouté au corps du patient à la demande, offrant un niveau de contrôle extrêmement élevé sur la thérapie génique.

L’entreprise est active dans 3 domaines thérapeutiques : oculaire, neurodégénératif (y compris la maladie de Parkinson) et les maladies des glandes salivaires.

En décembre 2023, MeiraGTx a conclu un accord d’achat d’actifs de 415 M$ avec Janssen pour son traitement de la rétinite pigmentaire liée à l’X (XLRP). L’entreprise possède également 2 autres essais cliniques oculaires en cours en partenariat avec Janssen.

Source: MeiraGTX

Le niveau de contrôle extrême sur l’activation de la thérapie génique de la technologie MeiraGTx pourrait être très pertinent pour les futures thérapies de longévité. Nous pourrions imaginer que les effets CAR‑T ou de régénération épigénétique soient modulés de cette manière, réduisant les risques d’effets secondaires indésirables qui freinent souvent les perspectives des thérapies anti‑vieillissement.

C’est clairement l’un des objectifs de l’entreprise, qui travaille déjà sur un système ribo‑CAR, avec des cellules immunitaires activées à la demande par la technologie du riboswitch, de manière dose‑dépendante, pouvant également être déployées pour les thérapies CAR‑T dans le traitement du cancer.