Le mécanisme de « biostase » de l’ours d’eau pourrait détenir la clé pour améliorer la longévité humaine

Biostase et les ours d’eau indestructibles

Lors de l’étude de la biologie et de la médecine, les chercheurs ont toujours été intéressés par la découverte de ce qui semble « manquer » chez les humains par rapport à d’autres espèces. Cela a jusqu’à présent inclus, par exemple, la résistance des requins au cancer, la méduse immortelle, l’effet d’allongement de la longévité de la restriction calorique chez les souris et les singes, ainsi que les capacités de régénération des reptiles.

Un autre animal qui intrigue les chercheurs depuis des décennies est le « water bear », les « moss‑piglets » ou tardigrade. Il s’agit d’un groupe d’environ 1 100 espèces proches des arthropodes (insectes, crustacés). Ils sont très petits, moins de 1 mm / 0,04 pouce, et vivent dans des environnements riches en eau, que ce soit dans le sable, la mousse, les plantes à fleurs, ou l’eau douce et salée.

Source: Britannica

Ce qui rend les tardigrades spéciaux, c’est leur résistance extrême aux conditions environnementales sévères. Ils peuvent se placer dans un état de biostase, ou état de « tun », où leur métabolisme n’est que 0,01 % de celui observé en conditions normales.

Cette capacité à entrer en biostase confère aux tardigrades une résistance extrême à la déshydratation, leur permettant d’attendre des années, voire des décennies, jusqu’à ce que l’eau revienne.

Ils ont également montré qu’ils pouvaient survivre dans le vide pendant 8 jours et pendant 3 jours dans une atmosphère d’hélium dépourvue d’oxygène. Des spécimens ont survécu à des températures aussi basses que –272 °C / –458 °F pendant plusieurs heures, à –190 °C / –310 °F (air liquide) pendant 21 mois, et à des températures aussi élevées que 148 °C / 300 °F.

Il n’est donc pas surprenant que, même si une fraction de cette résilience extraordinaire grâce à la biostase pouvait être appliquée aux humains, cela pourrait changer radicalement la santé humaine et peut‑être la longévité.

Protéines de biostase

Les chercheurs Silvia Sanchez‑Martinez et Thomas Boothby de l’Université du Wyoming ont découvert que la résilience des tardigrades pourrait être due à des protéines spécifiques appelées CAHS (Cytoplasmic Abundant Heat Soluble).

Dans un article récemment publié intitulé « Labile assembly of a tardigrade protein induces biostasis », ils ont montré que ces protéines nouvellement identifiées ralentissent le métabolisme, aidant les tardigrades à survivre à des conditions climatiques trop sévères pour survivre sans biostase.

Cette découverte s’appuie sur des recherches antérieures menées par les mêmes scientifiques, montrant que les protéines de tardigrade pourraient être utilisées pour stabiliser et conserver le produit pharmaceutique facteur de coagulation humain VIII à température ambiante. Il s’agit normalement d’une molécule très fragile qui se dégrade dès qu’elle n’est pas maintenue dans une fourchette de température précise.

Comprendre les protéines de biostase

Les recherches ont examiné plusieurs aspects de ces protéines. Tout d’abord, elles ont cherché à identifier la séquence protéique responsable de leurs effets protecteurs. Ensuite, elles ont étudié le mode d’action de ces protéines.

Ils ont découvert que les protéines CAHS peuvent former une structure semblable à un gel. Lorsqu’on les dilue à nouveau, ce gel peut redevenir liquide. C’est très probablement le principal mécanisme qui active les protéines CAHS en cas de déshydratation, la principale menace pour les tardigrades dans la nature.

Ils ont également constaté que les protéines CAHS possèdent une configuration 3D en forme de « haltère », composée principalement de trois parties.

Source: Protein Science

Les capacités de formation de gel sont principalement liées aux feuillets β (β‑sheet) et aux interactions 3D de ces feuillets, conduisant à la formation de structures complexes en forme de tube.

Source: Protein Science

Dans l’ensemble, le gel formé par les protéines CAHS des tardigrades ralentit le métabolisme cellulaire de l’intérieur. Ils ont également démontré que ce ralentissement du métabolisme, et aucun autre effet, est responsable du taux de survie accru.

Source: Protein Science

Appliquer la résilience des tardigrades grâce à la biostase aux humains

Protéines CAHS dans les cellules humaines

Les chercheurs ont également modifié génétiquement des cellules humaines cultivées en laboratoire afin qu’elles produisent une protéine CAHS. Ces cellules ont montré un taux de survie accru lorsqu’elles étaient soumises à un stress osmotique.

Source: Protein Science

Ils ont même prouvé que les mêmes interactions de feuillets β et les propriétés de formation de gel, essentielles à la survie des tardigrades, étaient également responsables de la résistance accrue des cellules humaines modifiées.

Enfin, ils ont montré que la biostase induite par la protéine de tardigrade dans les cellules humaines était également réversible chez les humains.

Applications anti‑vieillissement

Le vieillissement est souvent corrélé aux activités métaboliques et à l’oxydation, surtout lorsqu’il est combiné à un stress cellulaire induit par des produits chimiques, des polluants ou des conditions environnementales globalement défavorables.

Cela est considéré comme l’une des principales raisons pour lesquelles la réduction de l’apport calorique tend à augmenter la longévité de nombreux organismes.

Comme il semble que les protéines CAHS puissent réduire le métabolisme en cas de stress, elles pourraient également contribuer à atténuer l’une des causes majeures du vieillissement.

Applications biotechnologiques

Médecine

Une autre application potentielle des protéines CAHS des tardigrades réside dans la conservation des biomolécules pharmaceutiques et des cellules stockées. Ce qui était auparavant réalisé pour le facteur de coagulation VIII pourrait potentiellement être appliqué à des traitements médicaux aussi divers que les vaccins à ARNm, les cellules souches, les hormones, les médicaments, etc.

Potentiellement, même les aliments pourraient bénéficier de ces protéines pour augmenter leur durée de conservation sans recourir à la congélation ou à la réfrigération.

Agriculture

Étant donné que les protéines CAHS offrent une forte protection contre la déshydratation, elles pourraient également être utilisées pour améliorer la résistance des cultures à la sécheresse. La résistance supplémentaire aux températures extrêmes pourrait également s’appliquer aux plantes dans une certaine mesure. Avec le changement climatique qui impacte de plus en plus l’agriculture, cela pourrait constituer un nouveau segment d’applications potentielles pour les protéines de tardigrade.

Entreprises anti‑vieillissement & longévité

1. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) est une société de thérapie génique axée sur le vieillissement et utilisant le virus adéno‑associé (AAV) comme vecteur de livraison des gènes. L’accent mis sur l’AAV permet à l’entreprise de développer des thérapies très personnalisables pour différentes pathologies et types cellulaires.

« De légères différences dans les protéines capsidiques peuvent moduler l’efficacité avec laquelle différents capsides délivrent les gènes à différentes cellules, permettant ainsi de sélectionner les capsides AAV les plus efficaces pour cibler des types cellulaires particuliers. »

La technologie comprend également un « riboswitch » on/off qui active le gène ajouté au corps du patient à la demande, offrant un niveau de contrôle extrêmement élevé sur la thérapie génique.

L’entreprise est active dans trois domaines thérapeutiques : ophtalmologie, maladies neurodégénératives (y compris la maladie de Parkinson) et pathologies des glandes salivaires.

En décembre 2023, MeiraGTx a conclu un accord d’achat d’actifs de 415 M$ avec Janssen pour son traitement de la rétinite pigmentaire liée à l’X (XLRP). La société possède également deux autres essais cliniques ophtalmiques en cours en partenariat avec Janssen.

Source: MeiraGTX

Le niveau extrême de contrôle sur l’activation de la thérapie génique offert par la technologie de MeiraGTx pourrait être très pertinent pour les futures thérapies de longévité.

Il pourrait aider à réduire les risques d’effets secondaires indésirables qui freinent souvent les perspectives des thérapies anti‑vieillissement. Si les protéines CAHS des tardigrades étaient appliquées aux cellules humaines, elles pourraient être exprimées « à la demande » dans des tissus spécifiques ou répondre à des conditions particulières, réduisant ainsi les risques médicaux et réglementaires.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage produit plus de 200 types différents de cellules humaines destinées à l’implantation, en commençant par des cellules pluripotentes et en utilisant une méthode propriétaire de différenciation guidée.

Lineage possède deux produits potentiels bien avancés en phase 2 d’essais cliniques, ainsi que trois autres à un stade plus précoce.

Source: Lineage

Le produit phare est OpRegen, en partenariat avec Genentech, qui traite les problèmes oculaires, y compris la dégénérescence maculaire liée à l’âge (AMD). Lineage a reçu de Genentech 50 M$ en avance et est éligible à 620 M$ de paiements de jalons ainsi qu’à des redevances à deux chiffres. L’essai initial a obtenu une régénération rétinienne sans précédent chez 5 sur 12 patients.

Le deuxième programme le plus avancé est OPC1 (transplantation de cellules oligodendrocytaires) pour les lésions de la moelle épinière. Le traitement pourrait aider à protéger la moelle épinière et réduire de façon spectaculaire le nombre de patients ne montrant aucune amélioration. Les premiers résultats sont encourageants, de nombreux patients regagnant des sensations qu’ils n’auraient probablement pas récupérées sans le traitement.

Source: Lineage

« Je ne pouvais pas boire, je ne pouvais pas me nourrir, je ne pouvais pas envoyer de messages ou faire quoi que ce soit, j’existais simplement. Je ne vivais pas ma vie, j’existais. » – Kris Boesen, patient OPC1

Si les cellules contenant des protéines CAHS sont effectivement plus résilientes (même sans atteindre les niveaux de résistance des tardigrades), cela pourrait ouvrir une nouvelle voie pour développer de nouvelles solutions anti‑vieillissement et s’ajouter aux plus de 200 lignées cellulaires humaines déjà présentes dans le catalogue de Lineage Cell Therapeutics (LCTX ).

3. Bayer Crop Sciences

Source: Bayer

L’entreprise fait partie du segment agricole du groupe, aux côtés du segment pharmaceutique, et se concentre sur l’innovation autour des semences, des traits et de la protection des cultures.

Le spectre de solutions comprend les herbicides, les fongicides et les insecticides. Le mécanisme de protection des cultures assure environ 30 % des rendements mondiaux, soit l’équivalent de 550 millions de tonnes d’aliments pouvant nourrir plus de 2 milliards de personnes.

C’est également une entreprise très innovante, avec des projets dans pratiquement tous les domaines possibles d’amélioration des plantes et des cultures.

Ses innovations ont permis à ses scientifiques en biotechnologie d’apporter des améliorations ciblées au sein de l’ADN des plantes. Ses solutions aident à contrôler les mauvaises herbes grâce à une tolérance intégrée aux herbicides et permettent aux agriculteurs de préserver le potentiel génétique de leurs semences tout en cultivant de façon plus efficace avec un impact environnemental considérablement réduit.

Les pertes liées à la sécheresse dans l’agriculture ont représenté une perte cumulée de 166 M$ entre 1983 et 2009. Les prévisions avertissent que le changement climatique pourrait aggraver ce problème.

Ainsi, si l’on découvre que les protéines CAHS des tardigrades peuvent réduire le stress osmotique non seulement chez les animaux mais aussi chez les cellules végétales, cela pourrait constituer une voie intéressante pour des entreprises comme Bayer afin de créer des cultures résistantes à la sécheresse grâce au génie génétique, en s’ajoutant à leur portefeuille existant de plantes GM et aux efforts de R&D en édition génomique.