Cinq entreprises de thérapies cellulaires : panorama historique de 2023

Le pouvoir de la cellule souche

Nos corps sont composés de centaines de cellules différentes. Neurones, muscles, vaisseaux sanguins, foie, rein, etc., chacun est constitué de types cellulaires très différents. Ils diffèrent à bien des égards: en biochimie, taille, forme, capacité, et plus encore.

Le développement commence par un ovule fécondé. Pendant le développement embryonnaire, les cellules se spécialisent. La plupart conservent le même patrimoine génétique de base, mais cela ne fait pas de toutes les cellules du corps des cellules souches. Celles-ci peuvent se renouveler et se différencier. Une cellule musculaire mature ne devient normalement pas un neurone, mais certaines cellules spécialisées peuvent être reprogrammées en cellules souches pluripotentes induites au laboratoire. Deux catégories importantes sont :

• Cellules souches pluripotentes : peuvent produire presque tous les types cellulaires du corps.
• Cellules souches multipotentes : peuvent produire un ensemble plus limité de types cellulaires apparentés.

Source: BioRad

La capacité de différenciation offre un potentiel thérapeutique important. La réparation du cœur après un infarctus, le remplacement cellulaire dans les maladies neurodégénératives et le traitement des lésions de la moelle épinière sont étudiés. Ce sont des domaines de recherche distincts, pas des traitements généralement démontrés.

Guérir avec les cellules souches

Ce potentiel est connu depuis longtemps, mais quelques problèmes se dressent sur le chemin:

1. Les cellules souches sont rares dans le corps et nécessitent des conditions spécifiques pour rester vivantes.
2. Le système immunitaire de l’hôte pourrait rejeter les cellules souches provenant d’une autre personne, comme cela se produit souvent avec les greffes d’organes.
3. Transformer les cellules souches en tissu différencié utile souhaité est difficile à contrôler.

Le premier effort a tenté de reproduire l’environnement chimique des cellules souches et de leur différenciation. Il a connu quelques succès limités mais cela n’a pas suffi.

Comme tant de choses en biotechnologie, une compréhension plus approfondie de l’ADN & de l’ARN a permis de réels progrès.

L’étude de la différenciation aide à mieux contrôler le développement cellulaire. Certaines cellules spécialisées du patient peuvent aussi être reprogrammées en cellules souches pluripotentes induites.

Domaines de recherche thérapeutique sur les cellules souches

Le remplacement cellulaire peut aider lorsque des tissus sains sont lésés ou perdent leur fonction. L’intégration sûre, le rejet immunitaire et l’efficacité varient toutefois selon la maladie. Voici quelques exemples :

• Neurologique : la perte de neurones ou d’autres cellules nerveuses contribue à plusieurs maladies. Le remplacement est étudié, mais reconstruire les bonnes connexions fonctionnelles reste difficile.
• Cardiovasculaire : un infarctus peut détruire une partie du muscle cardiaque. La réparation par de nouvelles cellules constitue une piste de recherche.
• Diabète de type 1 : le système immunitaire détruit les cellules productrices d’insuline. Leur remplacement peut rétablir la production chez certains patients, mais il faut maîtriser rejet et auto-immunité. La guérison complète n’est pas garantie.
• Insuffisance rénale : une atteinte rénale grave réduit la filtration du sang. Des approches régénératives sont étudiées pour préserver la fonction et réduire le recours à une dialyse prolongée.
• Brûlures : les brûlures profondes peuvent nécessiter un remplacement cutané. Des greffons de peau cultivée sont utilisés dans certaines situations.
• Arthrite : certaines maladies articulaires comportent des lésions du cartilage. La réparation est un objectif thérapeutique, mais ne résout pas automatiquement toutes les causes d’arthrite.

Vous pouvez également lire davantage sur les thérapies cellulaires dans cet article du NIH.

Top 5 des entreprises de cellules souches

Cette présentation décrit les entreprises et leurs programmes au début de 2023, avec des données financières principalement de 2022. L’ordre reposait sur la capitalisation de l’époque ; il ne s’agit pas d’un classement actuel ni d’une recommandation d’achat.

1. Vertex

VRTX Graphique du prix

Au début de 2023, Vertex possédait quatre médicaments approuvés contre la mucoviscidose et élargissait ses activités. Environ 70 % des dépenses opérationnelles étaient consacrées à la recherche et au développement, où travaillaient trois cinquièmes des salariés.

L’entreprise collaborait étroitement avec CRISPR Therapeutics (CRSP ) dans l’édition génétique. La collaboration couvrait la drépanocytose, la bêta-thalassémie et des approches du diabète de type 1.

Vertex développait aussi un antalgique non opioïde en phase 3. L’article estimait le marché concerné à quatre milliards de dollars. Le succès commercial et le prix dépendaient des résultats cliniques, de l’autorisation et de la concurrence.

Diabète: Le futur axe de Vertex

Le diabète de type 1 représentait un grand marché potentiel pour Vertex, avec environ 2,5 millions de patients estimés en Europe et en Amérique du Nord. L’insuline et d’autres moyens de contrôle existaient déjà. L’entreprise étudiait le remplacement cellulaire pour réduire le besoin d’insuline administrée de l’extérieur. D’abord, ils ont acquis Semma en 2019. Ensuite, ils ont acquis ViaCyte, le concurrent de Semma, en 2022. ViaCyte collaborait déjà avec CRISPR Therapeutics. Ont ensuite suivi un accord de licence supplémentaire entre Vertex et CRISPR pour développer le produit et l’autorisation de commencer de nouveaux essais cliniques. Une autorisation d’essai n’est pas une autorisation de commercialisation.

(Vous pouvez en savoir plus sur cette technologie de traitement du diabète dans cet article détaillé.)

Les ventes de médicaments contre la mucoviscidose sont passées de trois milliards de dollars en 2018 à environ 8,9 milliards en 2022. Le résultat opérationnel a progressé de 635 millions à environ 3,3 milliards sur la même période.

Vertex était la plus grande entreprise de cette liste historique. Le succès d’une thérapie cellulaire du diabète ou de l’antalgique alors expérimental pouvait élargir fortement son activité. Les revenus existants de la mucoviscidose réduisaient la dépendance à ces programmes, sans garantir un investissement sûr ou une valorisation raisonnable.

2. Vericel

VCEL Graphique du prix

Les produits approuvés de Vericel sont axés sur la médecine du sport et les soins des brûlures cutanées.

Le traitement de réparation du cartilage, MACI, utilise des chondrocytes autologues cultivés pour certains défauts du cartilage du genou. L’entreprise développait des instruments d’administration arthroscopique et étudiait des usages supplémentaires. Le marché potentiel était estimé dans l’article à trois milliards de dollars.

NexoBrid pour les brûlures a reçu l’autorisation de la FDA le 28 décembre 2022. Sa disponibilité commerciale aux États-Unis était alors attendue au deuxième trimestre 2023. Il enlève les tissus morts grâce à des enzymes et n’est pas une thérapie par cellules souches. Epicel, un greffon cutané cultivé, existait auparavant. L’estimation du marché concerné était de 600 millions de dollars.

Source: Vericel

Au 31 décembre 2022, Vericel détenait environ 140 millions de dollars en trésorerie et placements, sans dette. Le flux de trésorerie opérationnel de 2022 était positif à 17,7 millions, mais la perte nette atteignait 16,7 millions. La croissance annuelle d’environ 20 % évoquée pour les années suivantes était une prévision, pas une garantie.

Source: Vericel

Vericel associait des produits autorisés et des flux de trésorerie opérationnels positifs. La situation financière de l’époque et des marchés relativement petits, encore peu desservis, faisaient partie de l’analyse d’investissement.

La contribution commerciale attendue de NexoBrid pouvait augmenter les revenus ultérieurs, mais son autorisation ne garantissait aucun rythme précis de croissance.

 3. Sangamo Therapeutics

SGMO Graphique du prix

Sangamo développait des thérapies géniques et cellulaires. Deux programmes importants au début de 2023 étaient :

• Une thérapie génique pour l’hémophilie A, en partenariat avec Pfizer , alors en phase 3. Le dépôt d’une demande d’autorisation de produit biologique (BLA) était alors prévu fin 2024. C’était un calendrier de développement, pas une promesse d’autorisation.
  • La direction décrivait les premiers résultats comme encourageants et indiquait que Pfizer considérait le programme comme l’un de ses projets de recherche prometteurs.
• Une thérapie génique pour la maladie de Fabry, en phase 1/2.

Deux autres programmes cellulaires du portefeuille de l’époque étaient :

• TX200, une thérapie CAR-Treg autologue avec des lymphocytes T régulateurs modifiés pour réduire le rejet des greffes rénales, en phase 1/2. Ce n’est pas une thérapie par cellules souches.
• Une thérapie par cellules souches hématopoïétiques génétiquement modifiées contre la drépanocytose, en phase 1/2.

Le portefeuille de recherche de l’époque mentionnait cinq programmes supplémentaires de thérapie cellulaire et neuf programmes d’ingénierie du génome.

La régulation génique était étudiée pour des maladies neurologiques, notamment les maladies à prions et Huntington. Les partenaires comprenaient Pfizer, Novartis, Biogen et Takeda. Cependant, Biogen et Novartis ont notifié en mars 2023 la résiliation de leurs accords respectifs, effective en juin. Ces collaborations ne sont donc pas restées indéfiniment actives.

Sangamo avait investi dans ses propres capacités de fabrication. Fin 2022, trésorerie, équivalents et titres négociables totalisaient 307,5 millions de dollars. La présentation de l’époque mentionnait 815 millions reçus de collaborations et jusqu’à 3,6 milliards de paiements futurs possibles liés à des jalons. Ces montants futurs dépendaient des progrès et de la poursuite des contrats ; ce n’était ni de la trésorerie disponible ni des revenus garantis.

Sangamo offrait une exposition aux thérapies géniques et cellulaires expérimentales. Les collaborations pouvaient financer le développement sans nouvelles actions, mais les risques cliniques, résiliations et besoins de capitaux subsistaient.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Graphique du prix

BrainStorm développait NurOwn surtout contre la sclérose latérale amyotrophique, SLA, et s’intéressait à d’autres domaines neurologiques. L’autisme est une condition du neurodéveloppement et ne doit pas être assimilé aux maladies neurodégénératives. L’entreprise cherchait une autorisation contre la SLA, mais l’essai de phase 3 n’avait pas démontré d’efficacité sur le critère principal, comme la FDA l’avait indiqué dès mars 2021. Les analyses de sous-groupes ne prouvaient pas d’effet préventif.

Source: Brainstorm Cell

Brainstorm Cell utilise sa plateforme technologique cellulaire autologue (NurOwn®) : des cellules stromales mésenchymateuses sont prélevées dans la propre moelle osseuse du patient puis préparées pour sécréter des facteurs neurotrophiques. Elles ne deviennent pas des neurones. Les sept jours cités concernent une étape de laboratoire, pas le traitement complet ou une régénération nerveuse démontrée.

Selon le communiqué de résultats du 30 mars 2023, trésorerie, équivalents et dépôts bancaires à court terme totalisaient environ trois millions de dollars au 31 décembre 2022. La perte nette de toute l’année 2022 était d’environ 24,3 millions. Des ressources limitées nécessitaient davantage de financement par actions, dette ou autres accords pour poursuivre le développement.

La technologie de BrainStorm était scientifiquement intéressante, mais comportait des risques cliniques et financiers importants. Une baisse du cours, à elle seule, ne justifie pas un achat.

5. Gamida Cell

La technologie de Gamida se concentrait sur l’utilisation de la nicotinamide (NAM) pour améliorer le potentiel thérapeutique des cellules souches.

Au début de 2023, l’entreprise présentait deux programmes principaux :

• Omidubicel : cellules hématopoïétiques préparées à partir du sang de cordon ombilical d’un donneur pour une greffe après traitement préparatoire. L’expansion avec la nicotinamide augmente la dose cellulaire disponible. Les résultats cliniques appuyaient une récupération plus rapide des neutrophiles et moins d’infections, pas un bénéfice général de survie démontré.
  • La date cible PDUFA d’omidubicel était le 1er mai 2023. C’était la date visée pour la décision réglementaire, pas le début de six à dix mois d’attente supplémentaires. La FDA a autorisé le produit sous le nom Omisirge le 17 avril 2023 pour des patients à partir de 12 ans atteints de cancers hématologiques et destinés à une greffe de sang de cordon après conditionnement myéloablatif.
• GDA-201 : thérapie expérimentale par cellules tueuses naturelles, NK, contre des cancers du sang, notamment le lymphome non hodgkinien et le myélome.

Source: Gamida

L’approche de Gamida visait à élargir les options de greffe pour les patients sans donneur adapté. L’entreprise possédait aussi une installation de production construite et inspectée.

Au dernier trimestre (T3 2022), l’entreprise disposait de 62 millions de dollars d’actifs courants. La perte nette du trimestre était de 17 millions de dollars.  L’entreprise a émis pour 14 millions de dollars d’actions au T3 2022. Une dilution supplémentaire est probable en raison de 72 millions de dollars de dette convertible.

L’analyse historique considérait Gamida comme plus spéculative en raison du portefeuille limité et du risque de dilution. Une faible valorisation ne garantissait pas de rendement. En 2024, une procédure de restructuration a visé sa transformation en entreprise privée. Cette présentation de 2023 n’est donc pas une recommandation actuelle d’acheter des actions Gamida cotées.

Autres entreprises impliquées dans la recherche sur les cellules souches

D’autres entreprises travaillent sur des thérapies à base de cellules souches mais sont si grandes qu’il est difficile de déterminer l’importance de ces thérapies pour le profil de l’entreprise.

AstraZeneca (AZN ) et Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) avaient investi dans des thérapies cellulaires ou des approches régénératives et les sociétés correspondantes. Pour ces grandes entreprises pharmaceutiques, les médicaments principaux restaient une source de revenus plus importante que les programmes individuels de recherche.