La dernière approche pour combattre les « Superbugs » – Antibiotiques synthétisés et polymères antibactériens

La menace de la résistance aux antibiotiques

Dans un article récemment publié, nous avons expliqué comment la résistance aux antibiotiques constitue une menace croissante pour la santé publique.

“La résistance aux antimicrobiens (RAM) a directement causé 1,27 million de décès en 2019, dont 1 victime sur 5 était un enfant de moins de 5 ans. Et 4,95 millions de personnes décédées en 2019 souffraient d’infections résistantes aux médicaments, telles que des infections respiratoires basses, du sang et intra-abdominales.”

Dans cet article, nous avons vu comment l’IA pouvait aider à découvrir de nouvelles classes d’antibiotiques pour combattre la résistance bactérienne. Nous avons également abordé comment les virus (bactériophages) pourraient être utilisés dans notre article « Créer des antibiotiques vivants : BiomX (PHGE ) vs Armata ».
Cependant, d’ici 2050, le nombre de décès dus à la résistance aux antibiotiques pourrait atteindre 10 millions par an. Cela s’explique en partie par le fait que la dernière découverte d’une nouvelle classe d’antibiotiques qui a atteint le marché en 1987. Mais il existe d’autres moyens possibles de lutter contre les infections bactériennes, notamment la biologie synthétique et les polymères synthétiques.

Protéines synthétiques

Un nouvel antibiotique ?

Un domaine émergent de la recherche biologique consiste à créer et/ou modifier des protéines avec des acides aminés qui ne sont pas normalement utilisés dans les cellules vivantes. L’idée centrale est que les protéines pourraient théoriquement être construites avec des centaines d’acides aminés différents. Le fait que seuls 20 acides aminés soient utilisés par les organismes vivants n’est qu’une particularité de l’évolution darwinienne.

Cette méthode peut être utilisée pour modifier des composés possédant certaines propriétés intéressantes et les rendre beaucoup plus puissants.

C’est ce que l’équipe du Dr Ishwar Singh a réalisé avec un antibiotique potentiel découvert dans des bactéries du sol. Elle produit une molécule appelée teixobactine, , dont il a été démontré qu’elle tue Staphylococcus aureus, y compris le MRSA résistant aux antibiotiques.

Source: Science Direct

Empêcher l’apparition de la résistance

La teixobactine pourrait être moins susceptible de développer une résistance en raison de ses mécanismes d’action ciblant les lipides de la membrane bactérienne plutôt que des protéines plus adaptables. Cependant, des inquiétudes subsistent quant au fait qu’une utilisation clinique à grande échelle de la teixobactine pourrait induire une résistance.

Une façon de réduire ce risque consiste à rendre l’antibiotique beaucoup plus puissant, diminuant ainsi le nombre de bactéries capables de le survivre et donc de s’y adapter. L’équipe du Dr Singh a découvert qu’elle pouvait remplacer certains des blocs de construction protéiques de la teixobactine par des acides aminés non protéogéniques, moins chers et disponibles dans le commerce.

Cela a également augmenté le potentiel antibactérien de 16 à 32 fois.

De tels résultats spectaculaires pourraient ouvrir tout un nouveau domaine de recherche dans le développement d’antibiotiques :

• Des composés auparavant insuffisamment actifs pourraient être ré‑ingénierés pour créer une toute nouvelle classe d’antibiotiques.
• Les antibiotiques qui souffrent d’une résistance généralisée pourraient être modifiés afin de contourner les mécanismes de résistance.
• De nouvelles molécules pourraient être créées de toutes pièces en utilisant des conceptions de protéines synthétiques, éventuellement avec l’aide de l’IA pour concevoir et dépister l’activité antibactérienne.

Polymères synthétiques

Agents bactéricides universels

Il existe des effets chimiques contre lesquels les bactéries ne développent pas de résistance significative. Par exemple, l’alcool pur peut désinfecter les surfaces aujourd’hui tout comme il le faisait il y a des siècles. Cela s’explique par le fait que l’effet antibactérien est lié à des effets physiques fondamentaux. Dans le cas de l’alcool, la capacité de l’éthanol à détruire la configuration 3D des protéines endommage tout organisme vivant.

Le problème d’utiliser de tels mécanismes dans les antibiotiques est que, étant universels, ils sont également très toxiques pour les cellules humaines. Cela signifie qu’ils ne sont généralement pas utilisables à l’intérieur du corps d’un patient en cas d’infection.

Polymères synthétiques sélectifs

Un phénomène chimique universel toxique pour les cellules bactériennes est la perturbation des membranes cellulaires. Cela peut être réalisé avec des polymères cationiques, qui détruisent le gradient chimique entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule bactérienne.

Le problème dans le développement d’antibiotiques avec ces molécules est qu’elles sont toxiques pour les cellules mammifères (c’est‑à‑dire humaines).

Une équipe du Texas A&M dirigée par le Dr Quentin Michaudel pense avoir trouvé une solution au problème. Ils ont découvert qu’il était possible de modifier le polymère pour qu’il soit nocif pour les bactéries mais pas (ou du moins beaucoup moins) pour les cellules mammifères.

“Le placement des groupes cationiques près du cœur de l’architecture polymérique plutôt que sur des chaînes latérales ajoutées pourrait améliorer à la fois leur bioactivité et leur sélectivité pour les cellules bactériennes par rapport aux cellules mammifères.” – PNAS

Plus axé sur la chimie que sur la biologie, ce processus pourrait être étendu à de nombreux autres polymères présentant des propriétés similaires. À long terme, cela pourrait être l’une des voies les plus prometteuses pour développer un produit antibactérien/antibiotique qui n’induira pas de résistance sur le long terme.

Entreprises qui bénéficieront de ces découvertes

La teixobactine a été concédée sous licence à la société Novobiotic. Cependant, il s’agit d’une société privée, donc elle n’est pas accessible à la grande majorité des investisseurs.

Les polymères synthétiques seront probablement fabriqués au mieux par des géants industriels expérimentés dans la production de polymères complexes, comme BASF (BASFY) ou Dow (DOW). Bien sûr, cela pourra dépendre des futurs brevets et licences provenant des universités et des chercheurs qui ont découvert le produit. Mais en tout cas, à long terme, ces antibiotiques sortiront des brevets et deviendront une marchandise chimique, ce qui profitera aux géants de l’industrie chimique ou aux fabricants de médicaments génériques comme le groupe Sandoz AG (SDZNY).

Si l’IA s’avère utile pour vérifier tôt la toxicité ou découvrir de nouveaux composés en suivant les idées de ces découvertes autour de la biologie synthétique, les entreprises que nous avons précédemment mises en avant, comme Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), Exscientia (EXAI), et Recursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc pourront probablement également contribuer.