Opioïdes de Nouvelle Génération contre Champignon Marin – Réimaginer le Futur des Analgésiques

Opioïdes – Une crise persistante

Au cours des 20 dernières années, le nombre de décès par surdose de drogue, y compris les opioïdes, aux États-Unis est passé de moins de 20 000 par an à plus de 100 000. Bien que cela ait principalement touché les hommes, les overdoses chez les femmes augmentent également.

Source: NIDA

Cette augmentation de 5 fois est largement due à l’abus croissant d’opioïdes, souvent initié par des prescriptions légales de médecins pour traiter la douleur. En 2022, 81 806 décès par surdose impliquaient des opioïdes, sur un total de 107 941, soit environ 4/5^e du total. Cela incluait également 14 716 décès liés à des opioïdes légaux.

La raison pour laquelle les opioïdes sont si liés aux décès par surdose et à la toxicomanie en général est qu’ils sont extrêmement addictifs. Des salles d’opium de l’Angleterre victorienne à la crise actuelle des opioïdes, la drogue a engendré de nombreux problèmes sociétaux.

Et la situation s’est aggravée au cours de la dernière décennie, avec l’émergence d’opioïdes chimiquement modifiés comme l’héroïne et le fentanyl, qui sont beaucoup plus addictifs que les anciens opium et morphine. Le fentanyl et ses variantes sont particulièrement dangereux. Alors qu’une dose de 200 mg d’héroïne est mortelle, seulement deux milligrammes de fentanyl peuvent tuer.

Source: Wex Pharma

Mais en même temps, les opioïdes, une classe de médicaments incluant la morphine, sont parmi les meilleurs analgésiques connus de l’humanité et un outil vital dans les traitements médicaux modernes. Et pour être honnêtes, les opioïdes ont toujours été un grand business, depuis les deux guerres de l’opium imposant la drogue à la Chine au 19^e siècle jusqu’à l’accord de 6 milliards de dollars récemment rejeté par la Cour suprême pour le vendeur d’opioïdes Purdue Pharma et la famille Sackler associée.

Une partie de la solution consistera en une meilleure gestion des opioïdes, en évitant les prescriptions inutiles et en aidant les patients à surmonter la dépendance après avoir reçu des opioïdes. Mais peut-être qu’une solution plus durable serait de trouver des analgésiques alternatifs qui n’entraînent pas un risque aussi élevé de dépendance.

Opioïdes de Nouvelle Génération

Tous les opioïdes agissent en se liant aux récepteurs des cellules nerveuses qui réduisent le signal de la douleur. Mais cet effet biochimique est également lié à la création d’une dépendance. Cela s’accompagne également de symptômes de sevrage, tels que douleurs musculaires, nausées et vomissements.

Pire encore, les opioïdes peuvent ralentir et rendre la respiration superficielle, un effet secondaire qui peut devenir mortel en cas de surdose.

Ainsi, les chercheurs ont étudié la « modification » des molécules d’opioïdes afin qu’elles se lient différemment aux récepteurs des cellules nerveuses, dans l’espoir de réduire les effets secondaires indésirables tout en conservant l’effet analgésique.

Une molécule appelée C6 guano a présenté un profil prometteur, avec un bon potentiel analgésique et un sevrage ainsi qu’une altération de la respiration beaucoup plus faciles que les opioïdes traditionnels. Cependant, le médicament ne pouvait pas traverser la barrière hémato-encéphalique, le rendant inutile pour traiter de vrais patients.

Médicament dérivé du fentanyl pour résoudre la crise des opioïdes ?

Des chercheurs de l’University of St Louis, Washington University, Stanford et l’University of Florida ont peut-être trouvé une solution, qu’ils ont publiée sous le titre « Signaling Modulation Mediated by Ligand Water Interactions with the Sodium Site at μOR ».

De façon quelque peu ironique, c’est en testant 10 molécules différentes que les chercheurs ont découvert le RO76, une molécule dérivée du fentanyl, qui agissait de façon similaire au C6 Guano, mais avec la capacité d’atteindre les cellules nerveuses en traversant la barrière hémato-encéphalique.

Parce que le RO76 capte les molécules à proximité du récepteur activé, il agit différemment des autres opioïdes.

Source: ACS

L’interaction résultante avec le nerf, lorsqu’elle a été testée sur des souris, a présenté le même niveau d’effet analgésique que la morphine, avec une réduction drastique du ralentissement de la respiration, rendant le médicament intrinsèquement plus sûr. Les effets de sevrage ont également été réduits.

Un dernier avantage est que le médicament peut également être administré par voie orale, avec seulement un effet analgésique légèrement inférieur, ouvrant la voie à un traitement oral pour les humains utilisant cette molécule, ce qui pourrait être un facteur clé pour le voir remplacer les opioïdes actuellement utilisés.

Bien que ce ne soit pas encore parfait, une telle amélioration par rapport aux opioïdes existants pourrait constituer un bon pas en avant pour réduire le nombre de patients développant une dépendance, ainsi que diminuer le risque de décès par surdose chez leurs utilisateurs, légaux ou non.

Analgésiques dérivés de champignons

Une aiguille dans une botte de foin

Les opioïdes ont été le principal analgésique pour les douleurs sévères depuis leur entrée dans la pharmacopée moderne sous forme de morphine, dérivée de la plante de pavot riche en opium. Cette origine naturelle signifie qu’il pourrait exister quelque part dans la nature un analgésique tout aussi puissant, avec moins d’effets secondaires. C’est ce que proposent des chercheurs allemands de l’Université Johannes Gutenberg, de l’Hôpital universitaire de Heidelberg et de l’Université de Würzburg.

Les chercheurs ont commencé avec une base de données de 40 000 composés chimiques naturels. Ils ont ensuite vérifié comment chacun se lierait au récepteur analgésique sur les cellules nerveuses utilisé par les médicaments opioïdes.

Ils ont également effectué des calculs approximatifs à partir du profil chimique connu pour vérifier si les molécules seraient aptes à devenir un médicament, par exemple en étant solubles dans l’eau. Pour ce faire, ils ont utilisé le superordinateur MOGON de l’Université Johannes Gutenberg.

Finalement, ils ont réduit la sélection à 100 médicaments candidats, sur lesquels ils ont effectué davantage de tests. Cela les a conduits à un top 10 de médicaments candidats, et ils ont mené des analyses biochimiques :

• Une première vérification a porté sur la toxicité en exposant des cellules rénales humaines à la substance.
• Ils ont ensuite vérifié si la forte liaison au récepteur prédite par la simulation informatique se produisait réellement dans des conditions réelles.
• Enfin, ils ont confirmé que cette liaison déclenchait effectivement le type d’effet analgésique recherché.

Source: Chemistry Europe

À la fin de ce processus ardu, ils ont trouvé une molécule qui satisfait tous les critères de sécurité, de liaison et d’effet analgésique : l’aniquinazoline B. La substance est produite par le champignon marin Aspergillus nidulans, ce qui explique pourquoi elle n’aurait jamais pu être découverte en utilisant l’approche habituelle d’investigation des plantes traditionnellement utilisées comme le pavot à opium.

Plus intéressant encore, l’utilisation d’analyses transcriptomiques (microarrays, q‑PCR, Western blot), ou l’étude des gènes activés par la molécule, montre que le mécanisme d’action est différent de celui des opioïdes.

Cela expliquerait pourquoi l’aniquinazoline B présente également beaucoup moins d’effets secondaires que les opioïdes, en faisant un très bon candidat pour remplacer l’ensemble de la classe des médicaments opioïdes.

 “Les résultats de nos investigations indiquent que cette substance peut avoir des effets similaires à ceux des opioïdes. En même temps, elle provoque beaucoup moins de réactions indésirables.”

Roxana Damiescu – Lead Researcher

Cette découverte est un bon exemple de la façon dont le flux de données provenant de l’analyse « multi‑omique » peut fournir des solutions entièrement nouvelles à un problème auparavant insoluble, sujet que nous avons approfondi dans notre article « Les multi‑omiques sont la prochaine étape en biotechnologie ».

Vue d’ensemble

La crise des opioïdes se poursuit et, réellement, s’aggrave. Cela rend urgent de trouver des solutions qui vont au-delà de la simple réduction des dommages.

Une option probable sera de trouver une alternative aux produits actuellement utilisés. Cela pourrait se faire en modifiant la molécule d’opioïde pour réduire les effets secondaires ou en découvrant une classe de médicaments entièrement différente dans le monde naturel.

Investir dans les médicaments contre la douleur

Le marché des médicaments contre la douleur est de 72,6 milliards de dollars, prévu de croître à 109,6 milliards de dollars d’ici 2030, soit un TCAC de 4,2 %.

Il s’agit également d’un segment d’activité touché par le problème de la dépendance, ce qui signifie que toute solution médicalement supérieure pourrait croître très rapidement et prendre des parts de marché aux médicaments existants.

Vous pouvez investir dans des sociétés liées aux médicaments contre la douleur via de nombreux courtiers, et vous trouverez sur ce site nos recommandations pour les meilleurs courtiers aux États‑Unis, Canada, Australie, Royaume‑Uni, ainsi que de nombreux autres pays.

Si vous n’êtes pas intéressé par la sélection de sociétés pharmaceutiques spécifiques, vous pouvez également vous tourner vers des ETF tels que iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) ou le VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) pour profiter de la croissance du secteur pharmaceutique dans son ensemble.

Sociétés de médicaments contre la douleur

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex est le leader du traitement de la fibrose kystique, une maladie génétique mortelle, avec 4 traitements différents ciblant différents profils de patients. Les patients qui ne peuvent pas être traités avec la thérapie actuelle peuvent espérer le médicament de Vertex en phase III d’essais cliniques, le Vanzacaftor.

Elle développe également une thérapie génique pour une cure permanente de la fibrose kystique en utilisant la technologie ARNm.

Source: Vertex

Vertex a également récemment fait l’histoire avec la toute première thérapie génique approuvée, un traitement pour la drépanocytose et la bêta‑thalassémie, développé en collaboration avec CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Vertex fait également partie des rares sociétés biotechnologiques disposant d’un programme avancé de traitement de la douleur. Son traitement VX-548 pour la douleur aiguë est dans la dernière phase de développement et pourrait constituer une nouvelle alternative aux opioïdes sans risque de dépendance et avec moins d’effets secondaires.

Elle étudie également une petite molécule nommée VX-993, qui a terminé avec succès la phase 1 des essais cliniques, et entre en phase 2 pour sa formulation orale, avec une formulation intraveineuse débutant les essais cliniques (phase 1) en 2024.

Source: Vertex

Vertex possède une longue histoire de découverte et de commercialisation de thérapies révolutionnaires, en commençant par la fibrose kystique, puis la thérapie génique.

Il est presque certain qu’elle réussira de même en thérapie de la douleur, bien que le développement de médicaments soit une activité intrinsèquement incertaine.

Cependant, combinés aux premiers rapports d’essais cliniques précoces et au bilan de l’entreprise, il est raisonnable de supposer que Vertex pourra continuer à croître grâce à son pipeline R&D, incluant d’autres maladies rares et des traitements de la douleur non opioïdes.

Source: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX est une société pharmaceutique cotée à Hong Kong et au NYSE et détenue par CK Life Sciences Int’l (0775.HK). En plus de sa branche biotech (WEX), CK Life Science est également active dans le secteur des nutraceutiques (compléments, aliments fonctionnels, médicaments OTC) et de l’agriculture (vignoble, sel, agro‑produits).

L’entreprise se concentre sur le développement d’un analgésique non opioïde, le tetrodoxin, sous la marque Halneuron®. Le médicament agit en bloquant le canal ionique sodium NAv 1.7 à la surface des cellules nerveuses, réduisant le signal de la douleur.

NAv 1.7 est bien connu pour être directement responsable des signaux de douleur, y compris lorsque des mutations génétiques créent une insensibilité congénitale à la douleur ou une hypersensibilité à la douleur. Ainsi, il constitue une explication prometteuse des effets analgésiques du tetrodoxin.

Source: WEX

Halneuron a été testé sur des personnes souffrant de douleurs cancéreuses modérées à sévères ainsi que sur des personnes présentant des douleurs neuropathiques induites par la chimiothérapie, de modérées à sévères.

L’essai clinique de phase III sur la douleur liée au cancer et l’essai de phase II sur la douleur neuropathique induite par la chimiothérapie a montré jusqu’à présent:

• Aucun signe de dépendance.
• Aucune euphorie ni sensation de high.
• Aucun signe de tolérance développée avec une utilisation répétée.
• Aucun symptôme de sevrage.
• Bon profil de sécurité sans effets secondaires graves.
• Soulagement de la douleur durable.

Le médicament semble également capable d’aider les patients à réduire l’utilisation d’opioïdes, grâce à son effet de réduction de la douleur, diminuant ainsi le besoin d’une utilisation continue d’opioïdes.

Source: WEX

Peut-être plus impressionnant, certains patients ont expliqué que l’effet analgésique pouvait durer jusqu’à 30 jours après le traitement, alors que la plupart des analgésiques commercialisés nécessitent une prise quotidienne.

Source: WEX

Le tetrodoxin est mieux connu comme le poison du poisson-globe. À faibles doses, il pourrait devenir un excellent analgésique sans le risque de dépendance et de sevrage des opioïdes.

Il reste néanmoins un puissant toxine, de sorte qu’un dosage excessif pourrait être dangereux. Cependant, comme il ne procure aucun « high », il est peu probable qu’il soit jamais utilisé comme drogue récréative. Ainsi, une utilisation médicale supervisée du médicament devrait suffire à le garder sûr, comme c’est le cas pour de nombreux autres médicaments approuvés et couramment utilisés qui peuvent être mortels s’ils sont pris en quantités excessives.

Comme la molécule peut également être produite par des bactéries, sa production à grande échelle ne devrait pas poser de problème et pourrait également être réalisée à un coût relativement bas.

Cela fait du tetrodoxin un autre exemple d’alternative aux opioïdes qui peut être découvert en explorant le monde naturel, dans l’espoir de trouver une alternative non addictive.