Cinq entreprises du microbiome : panorama historique de 2023

L’importance des microbiomes

Un microbiome est une communauté de microorganismes présents dans un environnement. Il comprend des bactéries, mais aussi des champignons et des virus, notamment. Des centaines ou des milliers d’espèces peuvent interagir de manière complexe.

Le terme désigne souvent le microbiome intestinal humain, important pour la santé. Ses modifications sont associées à divers problèmes, allant de l’inconfort à des maladies graves, notamment métaboliques et inflammatoires.

Mais il peut également s’agir du microbiome du sol, un composant essentiel de la fertilité du sol et des rendements agricoles.

L’analyse sectorielle originale indiquait que les entreprises du microbiome avaient levé environ 1,6 milliard de dollars au cours des deux années précédant 2021, principalement provenant de fonds de capital-risque.

Ces entreprises cherchent à exploiter les fonctions de microorganismes vivants pour développer des traitements. Certains contribuent naturellement à la santé, mais l’efficacité thérapeutique d’un médicament doit être démontrée séparément.

Les organismes vivants sont complexes et difficiles à contrôler ou à optimiser pour obtenir un effet thérapeutique prévisible et constant. Les progrès de la génomique et de la métagénomique ont élargi les possibilités de recherche dans la décennie précédant 2023. Les traitements fondés sur le microbiome ne sont cependant pas apparus pour la première fois à cette date.

Cinq entreprises du microbiome : panorama historique de 2023

Cette sélection décrit la situation autour de mars 2023, lors de la publication de l’article original. Les valorisations, programmes de développement et prévisions correspondent à cette période.

Il ne s’agit pas d’un conseil en investissement. L’ordre suit les valorisations boursières de l’époque et ne constitue pas un classement de qualité. Les critères étaient les suivants :

• Cotées en bourse.
• Se consacrer exclusivement ou principalement au microbiome, ce qui excluait les grands groupes sans spécialisation centrale dans ce domaine.
• Présenter un historique d’innovation dans ce domaine.
• Montrer des progrès dans le développement de produits, par exemple des produits commercialisés ou licenciés, ou le soutien de partenaires établis.
• Disposer de perspectives raisonnables de commercialisation issues des programmes de recherche et développement.

Finch Therapeutics constituait une exception, en raison de la valeur potentielle de sa propriété intellectuelle, de son portefeuille préclinique et de ses liquidités.

1. Finch Therapeutics

Valorisation boursière approximative dans l’analyse originale de mars 2023 : 22 millions de dollars.

Le 24 janvier 2023, Finch a annoncé l’arrêt de l’essai de phase III PRISM4 de CP101 contre les infections à C. difficile. La société souhaitait valoriser sa propriété intellectuelle et ses autres actifs, et réduire ses effectifs d’environ 95 %. Les projets concernant la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn et l’autisme appartenaient à son précédent portefeuille préclinique ; cette annonce ne promettait pas de poursuivre tous ces programmes.

La valeur de la société dépendait alors largement de sa propriété intellectuelle, de ses autres actifs et d’éventuelles opérations stratégiques.

Les 133,5 millions de dollars de trésorerie et équivalents et les 23,145 millions de passif total cités initialement dataient du 31 décembre 2021. Leur différence, soit environ 110 millions, dépassait la valorisation boursière indiquée de 22 millions ; elle ne lui était pas inférieure. Ce bilan ancien ne démontrait toutefois ni la valeur nette des actifs en mars 2023 ni une liquidation nécessairement rentable. La trésorerie avait diminué à 85,3 millions de dollars au 30 septembre 2022, puis à 71 millions au 31 décembre 2022.

2. Synlogic

Valorisation boursière approximative dans l’analyse originale de mars 2023 : 57 millions de dollars.

Synlogic associait biologie synthétique et science du microbiome pour concevoir des bactéries capables d’accomplir des fonctions précises dans le microbiome du patient.

La société collaborait avec Ginkgo Bioworks (DNA ), également présenté dans notre article sur la biologie synthétique. Dans l’accord de 2019, Ginkgo a investi 80 millions de dollars au capital de Synlogic. Synlogic a de son côté prépayé 30 millions de dollars pour les services de conception d’organismes de Ginkgo durant les cinq premières années. Il ne s’agissait pas d’une subvention de recherche versée par Ginkgo à Synlogic. Synlogic conservait les droits mondiaux de commercialisation de ses programmes.

Un autre partenariat a été conclu avec Roche en 2021 pour développer un traitement contre les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

En mars 2023, Synlogic prévoyait de commencer au premier semestre 2023 un essai de phase III de SYNB1934 contre la phénylcétonurie. L’analyse originale utilisait les estimations de 150 000 patients dans le monde, dont 75 % sans traitement, et d’un marché potentiel de 1 milliard de dollars. Ce potentiel de marché ne représentait pas des revenus déjà réalisés.

D’autres programmes contre l’homocystinurie, l’hyperoxalurie entérique et la goutte se trouvaient à des stades cliniques précoces ou précliniques. Ils n’étaient pas tous déjà passés en phase II.

Synlogic n’avait pas encore de ventes de produits approuvés, mais percevait des revenus de recherche et de collaboration. Au 30 septembre 2022, sa trésorerie, ses équivalents et ses placements à court terme totalisaient 91,7 millions de dollars. Le troisième trimestre affichait une perte nette de 17,912 millions, des charges opérationnelles de 19,012 millions et des revenus de recherche de 0,678 million. Une perte nette n’est pas directement une consommation de trésorerie. La société prévoyait alors des ressources jusqu’à une partie de 2024, sans indiquer expressément le second semestre 2024.

3. MaaT Pharma

Valorisation boursière approximative dans l’analyse originale de mars 2023 : 86 millions de dollars.

MaaT Pharma développait des thérapies de l’écosystème du microbiome (MET) à l’aide d’analyses soutenues par l’IA. L’objectif était de fournir, plutôt qu’une seule espèce bactérienne, un écosystème de nombreuses espèces issues de donneurs sains et préparé selon son procédé de fabrication.

MaaT013 ciblait la maladie aiguë sévère du greffon contre l’hôte à atteinte gastro-intestinale après une greffe allogénique de cellules souches. Ce n’était pas un traitement général contre tous les effets indésirables des thérapies anticancéreuses. En janvier 2023, MaaT décrivait trois produits en développement et quatre études en oncologie, et se présentait comme la première entreprise du microbiome à atteindre la phase III dans cette spécialité.

MaaT013 était en phase III et avait reçu une désignation de médicament orphelin de la FDA et de l’EMA. Cette désignation n’est pas une autorisation de mise sur le marché. MaaT033 avait terminé la phase Ib et une phase IIb était prévue.

Dans l’étude de phase II HERA de MaaT013, la survie rapportée à douze mois était de 44 % chez les patients répondeurs et de 13 % chez les non-répondeurs. Ce n’était ni la preuve d’une augmentation contrôlée de 13 % à 44 %, ni un résultat de phase III. Le profil de sécurité rapporté était favorable, sans garantir une utilisation future chez la majorité des patients. En janvier 2023, la société envisageait une possible commercialisation autour de 2025.

Avec Skyepharma, MaaT développait ce qu’elle présentait comme la plus grande installation européenne de production de MET. La capacité annuelle prévue en janvier 2023 était de 9 000 doses de MaaT013, de 1,3 million de gélules de MaaT033 et de 0,3 million de gélules de MaaT03x. MaaT013 est administré par voie rectale : les 9 000 unités n’étaient pas des gélules. La couverture du marché accessible par ces capacités était une prévision de l’entreprise.

MaaT Pharma était cotée sur Euronext Paris. Au 30 septembre 2022, sa trésorerie s’élevait à 40,3 millions d’euros. Au troisième trimestre, elle avait perçu 0,4 million d’euros dans le cadre de l’accès précoce à ses traitements ; elle n’était donc pas totalement sans revenus. Le financement utilisé pour l’exploitation et le développement sur ce trimestre était de 4,4 millions d’euros. Le 17 février 2023, elle a levé 12,68 millions d’euros. En janvier 2023, elle prévoyait une trésorerie suffisante jusqu’au quatrième trimestre 2023 ; une commercialisation en 2025 nécessitait des financements supplémentaires.

4. Evelo Biosciences

Valorisation boursière approximative dans l’analyse originale de mars 2023 : 89 millions de dollars.

Evelo se concentrait sur les maladies inflammatoires et les liens entre microbiome intestinal et système immunitaire, notamment dans le psoriasis et la dermatite atopique. Ces maladies peuvent affecter la qualité de vie et être associées à d’autres problèmes de santé. Toute éruption cutanée ne démontre toutefois pas une inflammation générale incontrôlée. Les taux de 8 % et de 2 % cités par la direction en 2021 désignaient les proportions de patients américains atteints de psoriasis et de dermatite atopique recevant certaines thérapies avancées. Ce n’étaient pas les taux d’efficacité des traitements existants.

Evelo avait rapporté des signaux positifs dans l’essai de phase II d’EDP1815 contre le psoriasis et évaluait la préparation d’un développement clinique ultérieur. L’essai dans la dermatite atopique n’a pas atteint son critère principal. La société a évoqué la forte réponse au placebo comme explication possible ; cela ne rendait pas l’essai invalide et ne démontrait pas l’efficacité du médicament.

La trésorerie et les équivalents d’Evelo s’élevaient à 69,053 millions de dollars au 30 septembre 2022. L’analyse originale utilisait une hypothèse de dépenses trimestrielles d’environ 30 millions pour illustrer une durée de financement limitée. Une nouvelle augmentation de capital pouvait diluer les actionnaires existants, en particulier lorsque le cours était faible.

5. Seres Therapeutics

Valorisation boursière approximative dans l’analyse originale de mars 2023 : 675 millions de dollars.

Seres développait avec Nestlé Health Science SER-109, une thérapie orale destinée à prévenir de nouvelles récidives d’infection à C. difficile après une antibiothérapie chez des patients présentant des infections récidivantes. Elle ne devait pas remplacer les antibiotiques contre une infection active. L’analyse originale évoquait environ 20 000 décès annuels associés à cette infection aux États-Unis.

En mars 2023, la date cible pour la décision de la FDA (date PDUFA) était le 26 avril 2023. La décision pouvait alors constituer un événement important pour l’action.

SER-155 était étudié chez des patients immunodéprimés recevant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Il visait à réduire les infections gastro-intestinales et sanguines ainsi que le risque de maladie du greffon contre l’hôte.

Dans la rectocolite hémorragique, l’essai de phase IIb de SER-287 avait échoué en juillet 2021. Le programme plus précoce SER-301 et des programmes précliniques de protection contre les infections figuraient également dans le portefeuille de recherche. Ce n’étaient pas des traitements approuvés pour améliorer globalement la tolérance aux thérapies anticancéreuses.

L’ambition pour 2025 était de faire de SER-109 une option standard de prévention des récidives de C. difficile et de faire progresser SER-155 vers des essais cliniques plus avancés. Cela ne signifiait pas que SER-109 serait commercialisé pour la première fois en 2025.

Seres n’avait pas encore de ventes de médicaments approuvés, mais percevait des revenus de collaboration. Au 31 décembre 2022, sa trésorerie et ses placements totalisaient 181,3 millions de dollars. Le montant de 291,2 millions correspondait au 31 décembre 2021. L’émission d’actions procurant 100 millions de dollars bruts avait été achevée en juillet 2022.

Constituer un portefeuille d’entreprises du microbiome

Les médicaments fondés sur le microbiome constituaient un domaine nouveau et risqué en mars 2023. Mais l’ensemble du secteur n’était plus exclusivement en essais cliniques : la FDA avait approuvé Rebyota le 30 novembre 2022. L’arrêt inattendu de la phase III de Finch illustrait le risque même des programmes avancés.

L’analyse de mars 2023 décrivait une baisse de l’intérêt des investisseurs au cours des douze à dix-huit mois précédents. Les travaux scientifiques et cliniques se poursuivaient néanmoins.

Des investisseurs acceptant des risques élevés et des spéculateurs pouvaient s’intéresser aux actifs de Finch ou à une éventuelle valeur de liquidation. Cependant, comparer sa valorisation au cinquième de ses liquidités reposait sur un bilan ancien et ne démontrait pas sa valeur de liquidation actuelle. Chez Evelo ou Synlogic, les gains éventuels dépendaient du succès clinique, de la commercialisation et de la dilution liée aux nouvelles émissions.

Dans ce secteur risqué, les investisseurs préférant des programmes cliniques plus avancés pouvaient se tourner vers Seres Therapeutics (MCRB ) ou MaaT Pharma. Cela ne rendait pas l’investissement peu risqué.

En mars 2023, Seres disposait d’un programme avancé de prévention des récidives de C. difficile. Sous réserve de l’autorisation de SER-109, une commercialisation au premier semestre 2023 était envisagée.

MaaT Pharma ciblait des indications plus restreintes, mais cruciales pour les patients et offrant peu d’alternatives, notamment la maladie sévère du greffon contre l’hôte à atteinte gastro-intestinale.

Les calendriers différaient : une possible commercialisation de SER-109 en 2023 et un objectif autour de 2025 pour MaaT013. L’affirmation selon laquelle les deux sociétés nécessiteraient très peu de liquidités supplémentaires n’était pas suffisamment étayée. Les résultats cliniques, les décisions réglementaires, les coûts et le financement demeuraient des risques importants, même pour les programmes avancés.