Biotechnologie
Manipuler BAG3 – Une étude met en lumière l’importance de l’entraînement en force pour la santé cardiaque, les voyages spatiaux et plus encore
Atteindre vos objectifs de santé cardiaque semble souvent être un processus complexe. Cela implique de suivre de multiples paramètres, notamment votre tension artérielle, votre cholestérol, vos tendances diabétiques, votre glycémie, et bien plus encore. Il peut également être nécessaire de considérer le type de régime à suivre et son impact sur l’indice IMC.
Malgré une surveillance stricte de tous ces aspects, il se peut que l’on n’atteigne pas l’objectif de santé cardiaque souhaité. En même temps, de l’autre côté du spectre, il pourrait y avoir des modifications internes de la constitution de notre corps qui pourraient conduire à des résultats satisfaisants.
Les sciences de la santé évoluent continuellement, et une nouvelle expérience montre que la dégradation régulée des composants cellulaires endommagés peut prévenir l’insuffisance cardiaque et les maladies nerveuses. Dans le segment suivant, nous approfondirons cette étude de l’Université de Bonn.
Mécanismes d’élimination des déchets cellulaires : l’entraînement en force active ces mécanismes
La recherche menée par une équipe de chercheurs de l’Université de Bonn a été accueillie avec beaucoup d’enthousiasme après qu’elle ait été publiée dans le dernier numéro du journal Current Biology car ses découvertes pourraient permettre de développer de nouvelles thérapies contre l’insuffisance cardiaque et les maladies nerveuses. Et, aussi incroyable que cela puisse paraître, les résultats pourraient bénéficier aux missions spatiales habitées.
L’importance de la recherche et le rôle de la protéine BAG3
Rôle dans la santé cardiaque
L’importance de la recherche réside dans l’identification du rôle que joue la protéine BAG3 dans l’élimination des composants endommagés de notre corps, les muscles, les nerfs et les organes à haute performance dont les composants cellulaires subissent une usure constante.
La façon dont BAG3 réalise le processus d’élimination est un exemple curieux de la complexité des fonctions internes de notre corps. Après avoir identifié les composants endommagés, BAG3 veille à ce qu’ils soient enfermés par des membranes cellulaires pour former un « autophagosome », tel un sac poubelle pour les déchets cellulaires à collecter en vue d’une dégradation et d’un recyclage ultérieurs.
Cependant, l’importance majeure de la recherche est d’avoir identifié la manière d’activer BAG3 dans les muscles — et cette méthode est l’entraînement en force. Savoir comment activer BAG3 est crucial car cela aide à lier efficacement les composants cellulaires endommagés et à favoriser l’enveloppement membranaire, aboutissant à un système d’élimination ou de nettoyage actif. Le résultat est la préservation à long terme des tissus musculaires.
Source: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
En expliquant à quel point l’absence de BAG3 pourrait être préjudiciable, le professeur Jörg Höhfeld de l’Université de Bonn, chercheur principal de l’équipe, a déclaré :
« Une altération du système BAG3 provoque effectivement une faiblesse musculaire à progression rapide chez les enfants ainsi qu’une insuffisance cardiaque — l’une des causes de décès les plus courantes dans les nations occidentales industrialisées. »
Rôle dans la santé du système nerveux
Cependant, la santé cardiaque n’est qu’un domaine qui bénéficierait de la recherche. De plus, la recherche a des implications plus larges dans le domaine global de la santé. Le système BAG3 peut muter et conduire à une maladie appelée syndrome de Charcot‑Marie‑Tooth. En outre, les recherches actuelles autour de BAG3 ont permis de mieux comprendre la cause de cette maladie. Le syndrome de Charcot‑Marie‑Tooth entraîne la mort des fibres nerveuses des bras et des jambes. En conséquence, les personnes peuvent devenir incapables de bouger leurs mains ou leurs pieds. En approfondissant le fonctionnement de BAG3, les chercheurs ont maintenant démontré que certaines manifestations du syndrome provoquent une régulation défectueuse des processus d’élimination de BAG3.
Et si ses rôles dans la santé cardiaque et le système nerveux sont bien compris dans le cadre des sciences de la santé, un aspect de BAG3 s’étend à la science spatiale.
Rôle dans la science spatiale
Pour mieux comprendre le scénario spatial et le rôle complexe que BAG3 y joue, commençons par une citation du professeur Höhfeld, qui déclare :
« BAG3 est activé sous contrainte mécanique. Mais que se passe‑t‑il si la stimulation mécanique n’a pas lieu ? Chez les astronautes vivant dans un environnement en apesanteur, par exemple, ou chez les patients en soins intensifs immobilisés sous ventilation ? »
Le manque de stimulation mécanique dans l’environnement d’un astronaute est source d’inquiétude. En partie à cause de la non‑activation de BAG3, il y aura une atrophie musculaire, le gaspillage ou l’amincissement de la masse musculaire.
Par conséquent, les médicaments qui activent BAG3 pourraient être la solution dans les cas où les astronautes subissent une atrophie musculaire.
Le responsable de la recherche, le professeur Höhfeld, reçoit des fonds de l’Agence spatiale allemande parce que la recherche est pertinente pour les missions spatiales habitées. L’équipe est prête à mener des expériences à bord de la Station spatiale internationale.
Autres découvertes de la recherche sur BAG3
La recherche a des implications multidisciplinaires. Nous avons déjà constaté son implication dans les domaines de la santé cardiaque, de la santé de nos systèmes neurologiques et de la science spatiale. Cependant, elle a également d’importantes implications pour l’entraînement sportif et la physiothérapie.
Les implications de la recherche sur le sport ont inspiré l’implication de physiologistes du sport à l’Université du sport de Cologne et à l’Université de Hildesheim. Le professeur Sebastian Gehlert ne pouvait être plus simple dans son explication de ce que cette recherche signifie pour la science du sport lorsqu’il a déclaré :
« Nous savons maintenant quel niveau d’intensité d’entraînement en force est nécessaire pour activer le système BAG3, nous pouvons donc optimiser les programmes d’entraînement pour les athlètes d’élite et aider les patients en physiothérapie à développer leurs muscles plus efficacement. »
En résumé, si nous revoyons la recherche une fois de plus, nous réaliserons que ce qu’elle a accompli est colossal. Des chercheurs du monde entier explorent de nombreuses nouvelles façons de combattre l’insuffisance cardiaque. L’identification et la compréhension du rôle que joue BAG3 apportent des ajouts significatifs à ces stratégies de combat.
Selon les chiffres officiels publiés par l’Organisation mondiale de la santé, les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans le monde. Les efforts qui aident réellement à combattre ces maladies sont rien de moins que des aides à l’amélioration de la longévité humaine. La recherche impacte également un autre domaine de maladies qui n’est pas moins important que les maladies cardiovasculaires : les problèmes neurologiques.
Les données suggèrent que les affections neurologiques sont désormais la principale cause de morbidité et d’incapacité dans le monde, touchant jusqu’à 3,4 milliards de personnes. La recherche aide également à résoudre un aspect de ce problème plus vaste. De plus, elle laisse son empreinte sur deux autres domaines qui deviennent chaque jour plus compétitifs à leur manière : la science spatiale et le sport.
L’ambition de l’homme de conquérir l’espace lointain nécessite d’envoyer des missions habitées dans l’espace pendant des périodes plus longues. Cette recherche montre comment rendre ces missions plus sûres pour les personnes impliquées. Enfin, elle contribue à améliorer la santé des sportifs — un domaine qui lie peut‑être émotionnellement chaque personne qui a jamais vécu sur cette planète.
La question qui se pose alors : si BAG3 était aussi important, pourquoi a‑t‑il fallu tant de temps pour obtenir cette percée ? La réponse simple est que la communauté scientifique a toujours été active sur BAG3 — à tel point qu’en plus d’une myriade de résultats de recherche disponibles dans le domaine public, il existe une Fondation de recherche BAG3.
Dans les prochains segments, nous approfondirons le fonctionnement de cette fondation, ainsi que quelques-uns des projets de recherche les plus importants menés dans cet espace ces dernières années.
La Fondation de recherche BAG3
La mission déclarée de la fondation de recherche est de « fournir aide et soutien aux enfants nés avec la mutation BAG3 P209L ».
La fondation indique qu’il y a environ 20 enfants dans le monde porteurs de la mutation ultra‑rare hétérozygote BAG3 P209L c.626C>T à l’heure actuelle. Cette mutation conduit à une forme inhabituelle de trouble neuromusculaire sévère — la myopathie myofibrillaire 6 (MFM6).
Cette maladie suit généralement un cours typique, débutant par l’apparition d’une faiblesse musculaire rapidement progressive associée à une cardiomyopathie, une polyneuropathie, une insuffisance respiratoire pendant l’adolescence, des déformations squelettiques liées à la faiblesse musculaire et, chez certains patients, une colonne vertébrale rigide.
Initialement, ces symptômes se manifestent par une fatigue rapide des enfants et des difficultés à marcher en raison de contractures des tendons d’Achille. Au fur et à mesure que la maladie progresse, la deuxième décennie de leur vie est la plus affectée, où ils peuvent nécessiter une greffe cardiaque, une ventilation et/ou un fauteuil roulant en raison d’une détérioration rapide des systèmes moteur et respiratoire.
La mission vise à intervenir en développant finalement une thérapie qui arrêterait la progression de la maladie et restaurerait une fonction musculaire adéquate.
Génétique de BAG3 : une feuille de route révolutionnaire dans le Journal de l’AHA
Le numéro de novembre 2023 du Journal of American Heart Association a présenté des suggestions pour les médicaments de précision en constatant une tendance des thérapies liées à BAG3 pour l’insuffisance cardiaque passant du laboratoire à la clinique. Leur compréhension précise et leur recommandation étaient les suivantes :
« La capacité à fournir une médecine de précision dépend en grande partie d’une compréhension approfondie des effets potentiels des variantes génétiques communes et rares sur ces protéines cibles. »
Dans les segments suivants de leur article, ils ont détaillé le gène BAG3, sa structure et ses fonctions dans les cardiomyocytes, les cellules musculaires qui composent le muscle cardiaque ou le myocarde. Les cardiomyocytes jouent un rôle vital dans le battement rythmique du cœur et le pompage du sang à travers le système circulatoire. En listant la pathogenèse et les présentations cliniques des variantes génétiques de BAG3, l’article de la revue a mentionné la cardiomyopathie dilatée, la myocardite, la cardiomyopathie périnatale, l’oncogenèse et la chimiothérapie du cancer.
Rôle de BAG3 dans les malignités gynécologiques
Une autre étude publiée dans Nature a détaillé le rôle de BAG3 dans les malignités gynécologiques. La recherche a examiné BAG3 en tant que membre de la famille BAG de co‑chaperonnes, une protéine multidomaine impliquée dans plusieurs processus cellulaires. Plus précisément, elle a mentionné le rôle qu’elle joue dans le contrôle de l’apoptose, de l’autophagie et de la dynamique du cytosquelette.
Source: Nature
Tout comme la recherche citée en ouverture de notre article, les chercheurs ont souligné que l’expression de BAG3, généralement négligeable dans la plupart des cellules, peut être induite par des stimuli de stress ou une transformation maligne. Les chercheurs ont noté le rôle de l’expression de BAG3 dans des cas gynécologiques tels que les cancers de l’ovaire, de l’endomètre et du col de l’utérus.
Dans certaines tumeurs, BAG3 a favorisé la survie cellulaire et la résistance à la thérapie. L’expression de BAG3 était également corrélée au grade de dysplasie dans les lésions intraépithéliales squameuses du col de l’utérus. Les chercheurs ont identifié la nécessité d’étudier davantage BAG3 afin de comprendre la nature de l’interaction biochimique et fonctionnelle qu’il entretient avec les protéines du VPH ou du papillomavirus humain.
Comme le montrent toutes les recherches significatives que nous avons citées jusqu’à présent, le rôle de BAG3 s’étend à une variété de domaines médicaux et de soins de santé, notamment la cardiologie, la neurologie, l’oncologie, la gynécologie et plus encore. Cette implication multidomaine de BAG3 a inspiré de nombreuses sociétés pharmaceutiques à investir davantage dans les thérapies liées à BAG3. Dans les segments conclusifs, nous examinerons quelques‑unes de ces entreprises.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
En septembre 2022, Rocket Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: RCKT) a conclu un accord définitif avec Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR), selon lequel Rocket a décidé d’acquérir Renovacor dans le cadre d’une transaction entièrement en actions pour une valeur implicite d’environ 2,60 $ par action. L’union de ces deux sociétés avait les thérapies liées à BAG3 comme axe central.
En détaillant comment la synergie entre Rocket et Renovacor serait bénéfique à cet égard, le directeur médical et PDG de Rocket, Gaurav Shah, a déclaré :
« En nous appuyant sur notre succès dans la maladie de Danon à ce jour, je suis particulièrement enthousiaste à l’idée d’élargir notre focus et nos capacités en cardiologie et de répondre à un besoin médical clairement non satisfait dans la cardiomyopathie dilatée associée à BAG3. En combinant le travail préclinique convaincant de Renovacor avec notre expertise clinique, réglementaire et CMC commune, nous pensons être bien positionnés pour apporter la thérapie génique à l’impact le plus élevé avec les meilleures chances de succès à ces patients de la manière la plus productive et efficace possible. »
Plus spécifiquement, l’acquisition de Renovacor a été réalisée en gardant à l’esprit le programme le plus avancé de la société, le REN‑001, une thérapie génique basée sur l’AAV ciblant la cardiomyopathie dilatée associée à BAG3 (DCM), une forme sévère d’insuffisance cardiaque. L’association avec Renovacor a permis à Rocket d’accéder à ses capacités de thérapie de précision qui traitent les maladies cardiaques d’origine génétique, à son portefeuille de propriété intellectuelle robuste et à son personnel expert en BAG3‑DCM.
(RCKT )
Rocket a enregistré une perte nette de 245,6 millions de dollars US pour l’exercice clos le 31 décembre 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian réalise un travail révolutionnaire pour délivrer l’édition génétique à l’aide d’un AAV d’une manière qui permet à la thérapie génique d’être régulée comme un médicament à petite molécule. Puisque la solution pionnière de Renovacor dans le domaine de la thérapie génique BAG3 est également basée sur l’AAV, le travail d’Obsidian peut à terme compléter la solution de Renovacor.
Obsidian collabore avec Vertex Pharmaceuticals pour fournir sa technologie cytoDRiVE qui rend la régulation possible en permettant à la nucléase d’édition de s’activer uniquement en présence d’un médicament à petite molécule particulier. Lorsque le médicament quitte le système du patient, l’activité d’édition s’arrête.
Ce qui distingue Obsidian, c’est que tandis que d’autres technologies utilisent un interrupteur d’arrêt pour que la thérapie passe soit en marche soit arrêtée, Obsidian rend possible la régulation à la hausse comme à la baisse. En conséquence, la technologie Obsidian permet d’effectuer des éditions hors cible avec une plus grande durabilité du traitement et un risque réduit d’immunogénicité, créant ainsi des propriétés semblables à celles d’un médicament dans le processus d’édition.
Selon les dernières données disponibles en avril 2024, Obsidian a clôturé un financement de série C de 160,5 millions de dollars, largement sursouscrit, avec un consortium de premier plan d’investisseurs en sciences de la vie mené par le nouvel investisseur Wellington Management.
Réflexions finales
Mieux comprendre le fonctionnement de BAG3 permettrait de le manipuler plus efficacement. Une meilleure manipulation aurait un impact positif sur un éventail de domaines thérapeutiques impliquant le cœur, les nerfs et de nombreux autres organes importants de notre corps.
Outre ce que nous avons déjà vu, des décennies de recherches pertinentes montrent que BAG3 joue un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie cardiaque. Les recherches indiquent que BAG3 pourrait être essentiel dans la pathobiologie de l’ischémie ou des lésions de reperfusion. Une mutation non synonyme de BAG3 peut conduire au développement d’une myopathie myofibrillaire. Elle joue également un rôle dans la cardiomyopathie associée au virus de l’immunodéficience humaine.
Dans l’ensemble, le pouvoir de manipuler BAG3 de manière précise peut accomplir des merveilles. Et, pour revenir à la recherche qui a lancé nos discussions, nous savons désormais quel niveau d’intensité d’entraînement en force est nécessaire pour activer le système BAG3. Alors que les programmes de thérapie répondraient aux besoins de traitements spécifiques liés à des organes spécifiques, des programmes d’entraînement simples et scientifiquement optimisés bénéficieraient à un grand nombre de personnes en les aidant à développer leurs muscles plus efficacement. Les médicaments développés pour activer BAG3 élargiraient encore la couverture en permettant de combattre l’atrophie musculaire.
Par conséquent, l’impact des thérapies liées à BAG3 ne se limite pas à l’amélioration des standards de vie saine, mais aussi à la lutte contre de nombreuses maladies complexes qui nous menacent depuis bien trop longtemps.
