Prix Nobel
Investir dans les découvertes récompensées par le prix Nobel : l’autophagie
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Histoire du prix Nobel
Le prix Nobel figure parmi les distinctions scientifiques les plus prestigieuses. Il a été institué conformément au testament d’Alfred Nobel afin de récompenser les personnes ayant, selon ses termes, « apporté le plus grand bénéfice à l’humanité » dans les domaines de la physique, de la chimie, de la physiologie ou de la médecine, de la littérature et de la paix.
La banque centrale suédoise a ensuite créé le prix de la Banque de Suède en sciences économiques en mémoire d’Alfred Nobel, couramment appelé prix Nobel d’économie. Il ne faisait pas partie du testament de Nobel.
Plusieurs institutions suédoises désignent les lauréats des prix scientifiques, littéraires et économiques. Le prix Nobel de la paix est attribué par le Comité Nobel norvégien.
Un héritage à construire
Un récit souvent repris associe la création des prix à une nécrologie publiée par erreur après la mort de Ludvig, le frère d’Alfred Nobel, en 1888. Cet épisode et son influence précise sur le testament restent incertains. Nobel avait notamment inventé la dynamite, un explosif utilisé dans les travaux civils et les armements ; ce n’était pas une poudre sans fumée.
Chimiste, ingénieur et inventeur, Nobel possédait également des intérêts industriels dans l’armement, notamment Bofors. Son testament a consacré l’essentiel de sa fortune à des prix destinés à récompenser les contributions à l’humanité, sans permettre de réduire ses motivations à un seul événement.
Prix Nobel
La fortune léguée par Nobel est gérée par la Fondation Nobel afin de financer les prix. Les lauréats reçoivent une médaille, un diplôme et une récompense financière. En 2024, celle-ci s’élevait à 11 millions de couronnes suédoises par prix, à partager lorsque plusieurs personnes étaient récompensées.
Source: Britannica
Dans les disciplines scientifiques, un prix est souvent partagé entre deux ou trois lauréats ayant contribué, ensemble ou indépendamment, à une découverte majeure.
Au fil des années, les prix Nobel ont récompensé des découvertes théoriques et pratiques qui ont contribué à façonner le monde moderne : la radioactivité, les antibiotiques, les rayons X ou la PCR, mais aussi des recherches fondamentales sur la source d’énergie du Soleil, la charge de l’électron, la structure en couches du noyau atomique et la superfluidité.
L’autophagie, un recyclage cellulaire
Les progrès de la microscopie ont révélé que les cellules complexes renferment de nombreux compartiments et structures spécialisés, chacun remplissant des fonctions particulières.
Ces recherches ont notamment été distinguées par le prix Nobel de physiologie ou médecine de 1974, attribué entre autres au chercheur belge Christian de Duve pour ses travaux sur les lysosomes.
Les lysosomes sont des compartiments cellulaires spécialisés dans la dégradation et le recyclage. Ils permettent d’éliminer des composants endommagés ou devenus inutiles et d’en réutiliser les constituants.
Ce recyclage peut aussi aider la cellule à faire face à une pénurie de nutriments : elle dégrade alors certains de ses propres composants pour continuer à fonctionner.
Source: Frontiers
Les chercheurs ont découvert que ce recyclage peut porter sur de petites molécules, mais aussi sur des structures entières, notamment des ribosomes ou des mitochondries.
Les travaux de Christian de Duve et d’autres chercheurs ont contribué à comprendre l’acheminement de matériel cellulaire vers les lysosomes au moyen de vésicules spécialisées.
De Duve a proposé le terme « autophagie » en 1963, à partir des mots grecs auto, « soi-même », et phagein, « manger ». Les vésicules à double membrane qui transportent le matériel à dégrader sont appelées autophagosomes.
Source: Prix Nobel
L’autophagie est un mécanisme conservé au cours de l’évolution chez de nombreux eucaryotes, des levures aux mammifères. Cela témoigne de son importance pour le fonctionnement cellulaire.
Ses mécanismes moléculaires sont toutefois longtemps restés mystérieux. Les méthodes expérimentales développées par Yoshinori Ohsumi ont permis des avancées décisives, récompensées par le prix Nobel de physiologie ou médecine de 2016 pour ses découvertes sur les mécanismes de l’autophagie.
Source: Prix Nobel
Détection des autophagosomes
Lorsqu’il a créé son laboratoire en 1988, Yoshinori Ohsumi s’est intéressé à la vacuole de la levure, un compartiment qui assure notamment des fonctions de dégradation comparables à celles des lysosomes des cellules humaines.
La levure constituait un modèle pratique : elle est facile à cultiver et se prête aux manipulations génétiques. Son génome a également été séquencé bien avant celui de l’être humain.
Ses structures internes étaient cependant difficiles à distinguer au microscope, et l’existence de l’autophagie chez la levure n’était pas encore clairement établie.
Ohsumi a utilisé des levures mutantes dépourvues de certaines enzymes de dégradation de la vacuole. Si l’autophagie y acheminait du matériel, celui-ci devait s’accumuler au lieu d’être digéré.
En privant ces levures de nutriments pour stimuler l’autophagie, il a observé une accumulation rapide de corps autophagiques à l’intérieur des vacuoles. Ces structures, issues de la membrane interne des autophagosomes, devenaient visibles au microscope.
Source: Prix Nobel
À la recherche des gènes de l’autophagie
Ce modèle expérimental a ensuite permis à Ohsumi de rechercher les gènes indispensables au processus.
Il a provoqué des mutations au moyen d’un agent chimique, puis induit l’autophagie. Les mutants qui n’accumulaient plus de corps autophagiques permettaient de repérer des gènes nécessaires à cette voie.
Simple dans son principe, ce criblage a exigé un travail considérable. Il a permis d’identifier quinze gènes essentiels à l’autophagie chez la levure.
Ces gènes ont d’abord été désignés APG1 à APG15. La nomenclature ATG a ensuite été adoptée pour harmoniser les noms des gènes liés à l’autophagie.
Fonctions des gènes de l’autophagie
Ohsumi et ses collaborateurs ont également étudié les protéines codées par ces gènes afin d’en préciser les fonctions biochimiques.
La régulation fait intervenir plusieurs complexes protéiques. Lorsque les nutriments manquent, l’inhibition de TORC1 lève notamment le frein exercé sur le complexe Atg1, ce qui favorise le déclenchement de l’autophagie et la formation des autophagosomes.
Source: Prix Nobel
Passage de la levure aux mammifères
L’identification de ces gènes a permis de rechercher leurs homologues chez les mammifères. Chez la souris, la perte d’Atg5 compromet la capacité des nouveau-nés à surmonter la privation de nutriments entre la naissance et les premières tétées.
Ces résultats ont montré que l’autophagie joue un rôle essentiel chez les mammifères, au-delà des observations réalisées chez la levure.
De nombreuses fonctions de l’autophagie
Les travaux d’Ohsumi et de nombreux autres chercheurs ont établi que l’autophagie participe à la réponse au manque de nutriments et à divers stress. Elle fournit rapidement de l’énergie et des éléments réutilisables par la cellule.
Elle contribue aussi à la défense contre certaines infections en éliminant des bactéries ou des virus intracellulaires, un processus appelé xénophagie. Certains agents pathogènes peuvent toutefois contourner ou détourner cette défense.
L’autophagie intervient également dans le développement embryonnaire et la différenciation cellulaire.
Les cellules l’utilisent pour éliminer des protéines et des organites endommagés, participant ainsi au contrôle de leur qualité. Son rôle dans le cancer dépend du contexte : elle peut limiter des dommages favorisant l’apparition de tumeurs, mais aussi aider certaines tumeurs établies à survivre.
Source: Prix Nobel
L’autophagie est devenue un domaine majeur de la biologie cellulaire, avec une forte augmentation du nombre de publications depuis les années 2000.
Source: Prix Nobel
Maladies liées à l’autophagie
Compte tenu de ses nombreuses fonctions, une perturbation de l’autophagie peut contribuer à diverses maladies. Sa modulation représente une piste thérapeutique, mais activer cette voie ne constitue pas un traitement universel ni une guérison démontrée.
Des dérèglements de l’autophagie ont notamment été associés aux situations suivantes :
- Dans certains cancers du sein et de l’ovaire, une copie du gène BECN1, homologue du gène ATG6 de la levure, est perdue. Cette observation ne signifie pas que tous ces cancers résultent de mutations ponctuelles de BECN1.
- D’autres modifications de gènes liés à l’autophagie ou de leur expression ont été observées dans différents cancers, notamment du foie, de la peau, du rein, du poumon et du côlon. Leur rôle varie selon la tumeur.
- Certaines mutations humaines qui altèrent l’autophagie peuvent entraîner des malformations cérébrales, un retard du développement, une déficience intellectuelle, une épilepsie, des troubles moteurs ou une neurodégénérescence.
- Dans des modèles animaux, une perte d’autophagie peut provoquer une neurodégénérescence. Son activation peut réduire la toxicité de certains agrégats protéiques impliqués dans les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, sans démontrer à elle seule une efficacité thérapeutique chez l’être humain.
- La modulation de l’autophagie est étudiée dans le diabète. Ses relations avec le glucose et la fonction des cellules productrices d’insuline dépendent du tissu et du contexte métabolique.
- L’élimination des mitochondries endommagées, ou mitophagie, intervient dans la santé cardiaque. Des perturbations de cette voie sont étudiées dans l’insuffisance cardiaque et les cardiomyopathies.
Selon une présentation de Chemical & Engineering News, plusieurs maladies apparemment éloignées ont en commun une accumulation de matériel cellulaire. Les dépôts de protéines amyloïdes sont, par exemple, associés à la maladie d’Alzheimer.
L’accumulation de lipides dans le foie caractérise la stéatose hépatique non alcoolique. Certaines maladies génétiques rares dues à des déficits enzymatiques entraînent également une accumulation de substances nocives.
Médicaments ciblant l’autophagie
La modulation de l’autophagie est devenue un domaine de recherche thérapeutique, car des altérations de cette voie sont associées à de nombreuses maladies.
Les essais visant à inhiber l’autophagie dans certains cancers ont donné des résultats variables. Leur difficulté illustre le rôle ambivalent de cette voie et la nécessité de sélectionner précisément les patients et les traitements.
Dans d’autres maladies, les chercheurs étudient au contraire l’intérêt de stimuler l’autophagie, sans présumer de son efficacité clinique.
La revue International Journal of Molecular Sciences décrit notamment l’inhibition du complexe enzymatique mTORC1 comme un moyen pharmacologique de stimuler l’autophagie. Il existe aussi des approches indépendantes de mTOR.
Investir dans l’autophagie
L’autophagie constitue un champ de recherche biotechnologique important en raison de son rôle dans le maintien des fonctions cellulaires. Sa diversité et sa régulation rendent toutefois le développement de médicaments particulièrement complexe.
Ces recherches pourraient déboucher sur de nouvelles approches contre des maladies telles qu’Alzheimer ou Parkinson. Une amélioration de l’autophagie ne permet cependant pas encore d’en garantir la guérison.
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Entreprises et recherches liées à l’autophagie
1. Cognition Therapeutics
CGTX Graphique du prix
Cognition Therapeutics est une entreprise biotechnologique spécialisée dans les maladies neurodégénératives.
Elle étudie notamment les effets des oligomères de bêta-amyloïde, des assemblages de protéines associés à la maladie d’Alzheimer.
Le développement de traitements contre Alzheimer reste difficile. L’aducanumab avait obtenu une autorisation accélérée américaine en 2021, mais Biogen a annoncé son abandon en 2024. Il n’était toutefois plus le seul traitement antiamyloïde autorisé : le lecanemab a obtenu une autorisation traditionnelle en 2023, puis le donanemab a été autorisé en juillet 2024.
Cognition Therapeutics (CGTX ) développe notamment le CT1812, un modulateur expérimental du complexe récepteur sigma-2. Il vise à réduire les effets toxiques des oligomères de bêta-amyloïde ; son mécanisme diffère de celui des anticorps qui ciblent directement l’amyloïde.
Cette approche constitue une piste distincte, mais la toxicité des oligomères a déjà fait l’objet d’autres recherches. L’efficacité clinique du CT1812 doit être établie par les essais.
Source: Cognition Therapeutics
Selon l’hypothèse présentée par l’entreprise, le complexe récepteur sigma-2, présent notamment dans le cerveau et la rétine, participe à la régulation de voies cellulaires impliquées dans certaines maladies liées à l’âge.
Les modulateurs étudiés visent à rétablir des réponses cellulaires perturbées, notamment le transport des protéines et l’autophagie. Ces mécanismes proposés ne constituent pas une preuve de guérison.
L’entreprise rapporte que des études in vitro sur des modulateurs expérimentaux de sigma-2 ont montré une réduction de la liaison des oligomères de bêta-amyloïde aux neurones et le déplacement d’oligomères déjà liés. Ces observations en laboratoire ne démontrent pas à elles seules un bénéfice clinique.
Cognition étudie également son candidat dans la démence à corps de Lewy et la dégénérescence maculaire liée à l’âge de forme sèche.
Source: Cognition Therapeutics
Selon l’estimation de l’Alzheimer’s Association pour 2024, environ 6,9 millions d’Américains âgés de 65 ans ou plus vivaient avec Alzheimer. Ce besoin médical est considérable, mais une avancée scientifique ne garantit ni autorisation réglementaire ni succès commercial immédiat.
Les liens entre agrégats protéiques, fonctionnement cellulaire et autophagie justifient la poursuite des recherches. La maladie d’Alzheimer reste cependant multifactorielle.
2. ImmuPharma (IMM.L)
ImmuPharma est une autre entreprise biotechnologique qui explore la modulation de l’autophagie dans le traitement de maladies.
Son candidat principal P140, également appelé Lupuzor, est un immunomodulateur expérimental étudié notamment contre le lupus érythémateux systémique.
En 2024, l’entreprise préparait un nouvel essai de phase 3 après un précédent essai achevé. Les données précliniques concernant d’autres indications ne constituent pas une preuve d’efficacité chez les patients.
Elle étudie également le potentiel antifongique de BioAMB, un dérivé de l’amphotéricine B. Il s’agit d’un programme préclinique distinct de ses autres recherches anti-infectieuses.
Les travaux précliniques sur BioAMB visent notamment à limiter la toxicité rénale et à faciliter l’administration. Des résultats chez l’animal ne permettent pas de conclure à une sécurité ou à une supériorité démontrée chez l’être humain.
Source: ImmuPharma
ImmuPharma a conclu avec Avion Pharmaceuticals un accord de licence et de développement de Lupuzor pour les États-Unis. Sa commercialisation dépendrait de résultats cliniques favorables et d’une autorisation réglementaire.
L’entreprise cherche à développer ses candidats jusqu’à un stade permettant de conclure des accords avec des partenaires capables de financer la suite des essais et, le cas échéant, une demande d’autorisation puis un lancement. Ce modèle ne garantit pas l’aboutissement des programmes.
