Biotecnología

Yale Revela un Avance Basado en Cas12a para la Edición de Múltiples Genes con CRISPR

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Expanding CRISPR’s Potential

Since its discovery, CRISPR (“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”), which won the 2020 Nobel Prize in Chemistry, has revolutionized medicine and biotechnology.

Fuente: Nobel Prize

Esto se debe a que CRISPR es el primer método de edición genética que permite una focalización muy precisa de una secuencia genética específica, permitiendo corregir errores genéticos ya sea in vitro o in vivo sin arriesgar mutaciones no deseadas.

Esto es importante ya que la inserción génica no dirigida se ha asociado a problemas graves, notablemente riesgos de cáncer, lo que dificulta y vuelve controvertido su uso terapéutico.

CRISPR puede usarse de múltiples maneras para interrumpir un gen ya presente, eliminar una secuencia específica o editar/insertar la secuencia genética correcta.

 

Fuente: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

Esto se convirtió en un avance médico con la aprobación de la FDA para la primera basada en CRISPR terapia en 2023, desarrollada por CRISPR Therapeutics para enfermedades sanguíneas genéticas (siga el enlace para un informe dedicado sobre CRISPR Therapeutics).

Sin embargo, las terapias CRISPR y la ingeniería genética solo pueden modificar un gen a la vez y pueden ser difíciles de diseñar.

Así, podría ser una nueva era que se abre para la tecnología CRISPR, gracias al trabajo de investigadores de la Universidad de Yale, que desarrollaron un nuevo método CRISPR que puede modificar múltiples genes a la vez.

Fue un estudio revolucionario que reunió a un enorme equipo de investigadores: no menos de 37 personas aparecen como autoras del estudio1 publicado en Nature Biomedical Engineering bajo el título “Cas12a-knock-in mice for multiplexed genome editing, disease modeling, and immune-cell engineering”.

Podría ayudar a generar nuevos modelos de enfermedad y tratamiento, como enfermedades genéticas en el hígado, cáncer de pulmón y cáncer de piel, y acelerar la investigación futura en el campo.

The Many CRISPR Systems

Cuando se habla de CRISPR, ya sea en su descubrimiento galardonado con el Nobel o en las terapias ya aprobadas por la FDA, en realidad se habla de CRISPR-Cas9.

La parte “Cas” del sistema es la proteína responsable de cortar la cadena de ADN y realizar la edición genética, guiada por una cadena de ARN. Se están estudiando muchas otras proteínas Cas, y probablemente se descubrirán muchas más.

Fuente: YourGenome

Incluso, a largo plazo, podría volverse habitual que los investigadores diseñen sistemas Cas personalizados, notablemente con “OpenCRISPR-1”, una IA de código abierto diseñada para crear un sistema CRISPR personalizado para situaciones específicas. Una simulación por computadora llamada CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations) también podría ayudar a comprender mejor cómo optimizar los sistemas CRISPR.

Entre estos múltiples sistemas CRISPR más allá de CRISPR-Cas9, ninguno ha sido tan estudiado ni está tan cerca de la aplicación práctica como Cas12a.

CRISPR-Cas12a

Desde que lo discutimos por primera vez en 2023, much progress has been made on Cas12a technology.

CRISPR-Cas12a is a different system from Cas9 in a few aspects:

  • Provides alternative cutting sites to what Cas9 can do.
    • hard-to-solve problems with Cas9 could be workable with Cas12.
  • It cuts DNA in a way that leaves a “sticky” section of DNA instead of the “blunt” cut of Cas9 and can be cut multiple times.
    • This results in a higher chance of gene editing.
  • There is no need for a transactivating crRNA (tracrRNA)for Cas12a, contrary to Cas9. Due to the smaller size, it would allow for easier multiplex genome editing.
    • More than one gene can be modified at once with CAs12a.

Fuente: Wikipedia

Es esta característica más reciente de Cas12a la que ha despertado mayor interés entre los biólogos, ya que muchas enfermedades o la ingeniería genética requieren edición, inserción y/o eliminación de múltiples genes.

Así que, aunque teóricamente sea factible (aunque costoso) realizar una serie de ediciones genéticas con CRISPR-Cas9, por ejemplo, al crear una nueva variedad de maíz, no es una opción viable para enfermedades multigénicas.

Mientras tanto, está quedando claro que CRISPR tiene un potencial mucho más allá de curar enfermedades genéticas raras, siendo la neurología, el cáncer (oncología) y los trastornos metabólicos los más propensos a mejorar o salvar la vida de decenas de millones de personas.

Fuente: ARK Invest

El problema es que para la mayoría de las terapias no relacionadas con enfermedades genéticas, gestionar la edición múltiple de genes in vivo será un requisito absoluto.

Yale’s Cas12a Study

Diverse Targets

Antes de realizar edición multigénica en humanos, primero necesitamos comprender mejor el efecto de una intervención tan agresiva en el genoma.

Los investigadores de Yale usaron ratones de laboratorio para ingenierizar genéticamente células inmunes, incluyendo células T CD4+ y CD8+, células B y células dendríticas derivadas de médula ósea. También modificaron genes relacionados con el cáncer y tejidos hepáticos in vivo.

El material de edición genética CRISPR se entregó a cada objetivo con retrovirus, virus adenoasociados y nanopartículas lipídicas, respectivamente.

Para ampliar la posibilidad del método, también utilizaron 2 variantes de Cas12a.

Checking Efficiency

Primero, los investigadores asociaron la mutación con una proteína fluorescente para verificar si se estaba realizando correctamente.

Luego comprobaron cómo variaba la eficiencia de la edición genética según los órganos objetivo. Resultó que el hígado, el cerebro, los riñones y los pulmones estaban entre los más fáciles para lograr un alto nivel de edición genética in vivo.

Esto constituye resultados muy prometedores, ya que estos órganos son los más importantes para los objetivos médicos clave de futuras terapias CRISPR.

Practical Potential

Una vez demostrado que el concepto tiene potencial, los investigadores probaron casos de uso de modificación de células inmunes y células cancerosas.

En el caso de las células inmunes, la eficiencia de transformación, la métrica que mide cuántas de las células expuestas total son modificadas genéticamente, fue notablemente alta, alcanzando hasta un 90‑100 %.

Otro resultado notable, y un requisito absoluto para cualquier posible aplicación de terapias in vivo, es una tasa muy alta de mutación en el objetivo. Esto significa que solo el gen previsto se modifica, y ocurren muy pocas ediciones fuera del objetivo.

DAKO

Impulsando aún más la posibilidad de la tecnología CRISPR‑Cas12a, los investigadores desarrollaron una novedosa activación y knockout de genes dual (DAKO).

Esto significa que un solo tratamiento puede, posteriormente, dividirse y producir tanto la activación de un gen como la supresión de otro simultáneamente.

Este es un paso importante para modificar células con mecanismos bioquímicos complejos, por ejemplo, una proteína que activa un mecanismo y otra que lo suprime. Al realizar la edición genética DAKO, se vuelve posible tanto potenciar la actividad deseada más allá de los niveles normales como eliminar el sistema que inhibiría este efecto deseado.

Dado que los retrocontroles no deseados o mal gestionados son a menudo una razón clave por la que la edición genética no funciona como se esperaba, este sistema DAKO podría resultar una revolución, especialmente en oncología, neurología y tratamientos metabólicos.

Animal Models

Este nuevo sistema de edición genética usando Cas12a puede ser tan preciso como Cas9 pero puede realizar múltiples ediciones a la vez, y esas ediciones pueden ser tanto la activación como la supresión de genes.

Esto lo convierte en un sistema perfecto para crear un nuevo modelo biológico sobre el cual los biólogos pueden probar sus hipótesis.

“Estos ratones pueden facilitar flujos de trabajo rápidos y sin interrupciones para la focalización terapéutica de genes in vivo, el modelado de enfermedades/tumores y la ingeniería de células inmunes primarias.

Combinados con la síntesis y clonación de bibliotecas de oligos agrupados, estos ratones podrían usarse para cribado CRISPR de alto rendimiento para estudiar preguntas genéticas complejas, como la transición de fenotipo efector y de memoria en células inmunes.

Estos modelos animales son muy importantes para probar tratamientos potenciales, o comprender mejor enfermedades complejas. Así que, incluso si ninguna terapia que use Cas12a llega al mercado, esto por sí solo significaría que esta variante CRISPR tendrá un gran impacto en la investigación biotecnológica futura.

Going Further

Como se demostró en el estudio que la intensidad de la edición genética puede variar mucho según el órgano, es probable que se logren mejoras adicionales.

Un elemento clave probablemente será probar nuevos vectores para el sistema de edición genética, ya sean otros virus o otras nanocápsulas lipídicas. En particular, se requerirán vectores mejores para los órganos menos afectados para estudios o enfermedades específicas.

A largo plazo, lo más probable es que las terapias de edición genética para enfermedades complejas como el cáncer y los trastornos neurológicos utilicen un sistema más parecido a este sistema Cas12a que al Cas9 “tradicional” de un solo gen.

Cas12a Company

Editas

EDIT Gráfico de precios

Editas fue fundada por la co‑descubridora de CRISPR‑Cas9 Jennifer Doudna. Editas comenzó trabajando con Cas9 pero ahora se centra en una versión propietaria de Cas12a que diseñaron: AsCas12a.

Puedes leer más sobre las propiedades únicas de Cas12a en nuestro artículo dedicado “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Fuente: Editas

También puedes leer una visión general de todas las empresas de Jennifer Doudna en el artículo correspondiente “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Editas se centra en la Enfermedad de Células Falciformes (SCD) y la beta‑talasemia, 2 enfermedades en las que perdió la carrera por la primera aprobación de tratamiento frente a los competidores CRISPR Therapeutics y BlueBirdBio.

En general, el programa SCD (recientemente renombrado reni-cell) ha sido retrasado varias veces, generando preocupación entre los inversores, y desde entonces se ha reenfocado en terapia in vivo para distinguirla de las terapias SCD ya aprobadas.

Sin embargo, Editas posee patentes significativas sobre CRISPR‑Cas12, que han sido usadas por investigadores de la Universidad de New South Wales, Australia, para desarrollar una prueba rápida de COVID‑19, ilustrando el potencial de la tecnología más allá de la edición genética.

Editas también firmó en 2023 un acuerdo de 50 M $ con Vertex para que la compañía use la IP de Cas9 de Editas.

Editas se centra en otras versiones de CRISPR distintas al “clásico” CRISPR‑Cas9 y su IP de investigación podría ser útil para establecer asociaciones y generar ingresos sin un producto aprobado por la FDA, además de un flujo de efectivo que se extiende hasta 2026.

A medida que Cas12a parece demostrarse cada vez más como el método de mejor clase para la edición multigénica, la experiencia y el enfoque del pipeline de Editas en esta variante CRISPR podrían resultar una apuesta ganadora a largo plazo.

(Puedes leer más sobre compañías CRISPR en nuestro artículo correspondiente “Top 5 CRISPR Companies To Invest In”.)

Latest on Editas

Studies Referenced:

1. Tang, K., Zhou, L., Tian, X. et al. Cas12a-knock-in mice for multiplexed genome editing, disease modelling and immune-cell engineering. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01371-2

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Jonathan es un ex investigador bioquímico que trabajó en análisis genético y ensayos clínicos. Ahora es analista de valores y escritor financiero con un enfoque en innovación, ciclos de mercado y geopolítica en su publicación 'The Eurasian Century'.