Biotecnología

Yale Revela un Avance Basado en Cas12a para la Edición de Genes Múltiples con CRISPR

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Ampliando el Potencial de CRISPR

Desde su descubrimiento, CRISPR (“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”), que ganó el Premio Nobel de Química 2020, ha revolucionado la medicina y la biotecnología.

Fuente: Nobel Prize

CRISPR permite cambios dirigidos en secuencias genéticas específicas, pero no elimina el riesgo de mutaciones no deseadas. La guía de la FDA exige la evaluación de la edición fuera del objetivo y otros cambios genómicos no intencionados.

Esto es importante porque la inserción génica no dirigida se ha relacionado con problemas graves, sobre todo riesgos de cáncer, lo que dificulta y controvierte su uso terapéutico.

CRISPR puede emplearse de varias maneras para interrumpir un gen existente, eliminar una secuencia específica o editar/insertar la secuencia genética correcta.

 

Esto se convirtió en un avance médico con la aprobación de la FDA para la primera terapia basada en CRISPR en 2023, desarrollada por CRISPR Therapeutics para enfermedades sanguíneas genéticas (siga el enlace para un informe dedicado sobre CRISPR Therapeutics).

CRISPR no se limita a editar un solo gen a la vez: la edición multiplexada con Cas9 se demostró en 2013. Sin embargo, diseñar y entregar intervenciones fiables de varios genes sigue siendo un desafío.

El estudio de Yale añade un conjunto de herramientas basado en Cas12a para ratones, que permite estudiar varios genes simultáneamente; no constituye el primer método multiplexado de CRISPR ni demuestra un tratamiento en humanos.

Fue un estudio innovador que reunió a un enorme equipo de investigadores: no menos de 37 personas aparecen como autoras del estudio1 publicado en Nature Biomedical Engineering bajo el título “Cas12a-knock-in mice for multiplexed genome editing, disease modeling, and immune-cell engineering”.

Podría ayudar a generar nuevos modelos de enfermedad y tratamiento, como enfermedades genéticas del hígado, cáncer de pulmón y de piel, y acelerar la investigación en el campo.

Los Muchos Sistemas CRISPR

Cuando se habla de CRISPR, ya sea en su descubrimiento galardonado con el Nobel o en las terapias ya aprobadas por la FDA, en realidad se discute CRISPR‑Cas9.

La parte “Cas” del sistema es la proteína responsable de cortar la cadena de ADN y realizar la edición génica, guiada por una cadena de ARN. Se están estudiando muchas otras proteínas Cas, y probablemente se descubrirán muchas más.

Fuente: YourGenome

Incluso, a largo plazo, podría volverse habitual que los investigadores diseñen sistemas Cas personalizados, sobre todo con “OpenCRISPR-1”, una IA de código abierto creada para diseñar un sistema CRISPR a medida para situaciones específicas. Una simulación por computadora llamada CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations) también podría ayudar a comprender mejor cómo optimizar los sistemas CRISPR.

Cas12a es otro sistema CRISPR ampliamente investigado, con propiedades útiles para la edición multiplexada.

CRISPR‑Cas12a

Desde que lo discutimos por primera vez en 2023, se ha avanzado mucho en la tecnología Cas12a.

CRISPR‑Cas12a es un sistema diferente al Cas9 en varios aspectos:

  • Ofrece sitios de corte alternativos a los que Cas9 puede alcanzar.
    • Los problemas difíciles de resolver con Cas9 podrían ser factibles con Cas12.
  • Corta el ADN dejando una sección “pegajosa” en lugar del corte “romo” de Cas9 y puede volver a cortar múltiples veces.
    • Esto aumenta la probabilidad de edición génica.
  • No requiere un crRNA transactivador (tracrRNA) para Cas12a, a diferencia de Cas9. Por su menor tamaño, permitiría una edición genómica multiplex más sencilla.
    • Se pueden modificar varios genes a la vez con Cas12a.

Fuente: Wikipedia

Esta característica reciente de Cas12a ha despertado gran interés entre los biólogos, ya que muchas enfermedades o ingenierías genéticas requieren la edición, inserción y/o eliminación de varios genes.

Tanto Cas9 como Cas12a pueden soportar edición multiplexada. La idoneidad para una enfermedad concreta depende de la entrega, la eficiencia de edición y la seguridad, más que de una incapacidad categórica de Cas9 para modificar varios genes.

Mientras tanto, se hace evidente que CRISPR tiene un potencial mucho más allá de curar enfermedades genéticas raras, con la neurología, el cáncer (oncología) y los trastornos metabólicos como los ámbitos más propensos a mejorar o salvar la vida de decenas de millones de personas.

Fuente: ARK Invest

Algunas terapias propuestas podrían beneficiarse de modificar varios genes, pero el enfoque requerido depende de la enfermedad y del diseño del tratamiento.

Estudio de Cas12a de Yale

Objetivos Diversos

Antes de realizar ediciones multi‑genéticas en humanos, primero debemos comprender mejor el efecto de una intervención tan agresiva en el genoma.

Los investigadores de Yale usaron ratones de laboratorio para ingenierizar genéticamente células inmunes, incluidas células T CD4+ y CD8+, células B y células dendríticas derivadas de médula ósea. También modificaron genes relacionados con el cáncer y tejidos hepáticos in vivo.

El material de edición CRISPR se entregó a cada objetivo mediante retrovirus, virus adeno‑asociados y nanopartículas lipídicas, respectivamente.

Para ampliar la posibilidad del método, también emplearon 2 variantes de Cas12a.

Comprobación de la Eficiencia

Primero, los investigadores asociaron la mutación con una proteína fluorescente para verificar si se estaba realizando correctamente.

Luego evaluaron cómo variaba la eficiencia de la edición génica según los órganos objetivo. Resultó que el hígado, el cerebro, el riñón y los pulmones estaban entre los más fáciles para lograr un alto nivel de edición génica in vivo.

Esto constituye resultados muy prometedores, ya que estos órganos son los más importantes para los objetivos médicos clave de futuras terapias CRISPR.

Potencial Práctico

Una vez demostrado el potencial del concepto, los investigadores probaron casos de uso modificando células inmunes y células cancerosas.

En el caso de las células inmunes, la eficiencia de transformación, métrica que mide cuántas de las células expuestas fueron modificadas genéticamente, fue notablemente alta, alcanzando entre el 90 % y el 100 %.

Otro resultado notable, y un requisito absoluto para cualquier aplicación potencial de terapias in vivo, es una tasa muy alta de mutación en el objetivo. Esto significa que solo el gen previsto se modifica, y ocurren muy pocas ediciones fuera del objetivo.

DAKO

Impulsando aún más la posibilidad de la tecnología CRISPR‑Cas12a, los investigadores desarrollaron una novedosa activación y knockout de doble gen (DAKO).

Esto significa que un solo tratamiento puede, posteriormente, dividirse y producir tanto la activación de un gen como la supresión de otro simultáneamente.

Este es un paso importante para modificar células con mecanismos bioquímicos complejos, por ejemplo, una proteína que activa un mecanismo y otra que lo suprime. Al realizar la edición genética DAKO, se vuelve posible tanto potenciar la actividad deseada más allá de los niveles normales como eliminar el sistema que inhibiría dicho efecto.

Como los retrocontroles no deseados o mal gestionados suelen ser una razón clave por la que la edición genética no funciona como se espera, este sistema DAKO podría resultar una revolución, especialmente en oncología, neurología y tratamientos metabólicos.

Modelos Animales

Este nuevo sistema de edición genética basado en Cas12a puede ser tan preciso como Cas9 pero puede realizar múltiples ediciones a la vez, y esas ediciones pueden ser tanto la activación como la supresión de genes.

Esto lo convierte en un sistema perfecto para crear un nuevo modelo biológico sobre el cual los biólogos puedan probar sus hipótesis.

“Estos ratones pueden facilitar flujos de trabajo rápidos y sin interrupciones para la orientación génica terapéutica in vivo, el modelado de enfermedad/tumor y la ingeniería de células inmunes primarias.”

“Combinado con la síntesis y clonación de bibliotecas de oligos agrupados, estos ratones podrían usarse para cribados CRISPR de alto rendimiento que estudien preguntas genéticas complejas, como la transición de fenotipo efector y de memoria en células inmunes.”

Estos modelos animales son muy importantes para probar tratamientos potenciales o comprender mejor enfermedades complejas. Así, incluso si ninguna terapia basada en Cas12a llega al mercado, este solo hecho significaría que esta variante de CRISPR tendrá un gran impacto en la investigación biotecnológica futura.

Ir Más Allá

Como el estudio demostró que la intensidad de la edición génica puede variar considerablemente según el órgano, es probable que se logren mejoras adicionales.

Un elemento clave probablemente será probar nuevos vectores para el sistema de edición génica, ya sean otros virus u otras nanocápsulas lipídicas. En particular, se requerirán vectores mejores para los órganos menos afectados en estudios o enfermedades específicas.

A largo plazo, lo más probable es que las terapias de edición génica para enfermedades complejas como el cáncer y trastornos neurológicos utilicen un sistema más parecido a este Cas12a que al “tradicional” Cas9 monogénico.

Empresa Cas12a

Editas

EDIT Gráfico de precios

Editas fue fundada por la co‑descubridora de CRISPR‑Cas9, Jennifer Doudna. Editas comenzó trabajando con Cas9 pero ahora se centra en una versión propietaria de Cas12a que diseñaron: AsCas12a.

Puede leer más sobre las propiedades únicas de Cas12a en nuestro artículo dedicado “What Is CRISPR‑Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Fuente: Editas

También puede leer una visión general de todas las compañías de Jennifer Doudna en el artículo correspondiente “Top Jennifer Doudna Companies to Watch”.

Editas se centra en la Enfermedad de Células Falciformes (SCD) y la beta‑talasemia, dos enfermedades donde perdió la carrera por la primera aprobación de tratamiento frente a competidores como CRISPR Therapeutics y BlueBirdBio.

En conjunto, el programa SCD (recientemente renombrado reni‑cel) ha sido retrasado varias veces, generando preocupación entre los inversores, y desde entonces se ha reorientado hacia una terapia in vivo para distinguirla de las terapias SCD ya aprobadas.

Aun así, Editas posee patentes significativas sobre CRISPR‑Cas12, que han sido utilizadas por investigadores de la Universidad de New South Wales, Australia, para desarrollar una prueba de tira para COVID‑19, ilustrando el potencial de la tecnología más allá de la edición génica.

Editas también firmó en 2023 un acuerdo de 50 M $ con Vertex para que la compañía use la propiedad intelectual de Cas9 de Editas.

Editas se enfoca en otras versiones de CRISPR distintas al “clásico” CRISPR‑Cas9 y su IP de investigación podría resultar útil para establecer asociaciones y generar ingresos sin un producto aprobado por la FDA, además de contar con una liquidez que se extiende hasta 2026.

Como Cas12a parece consolidarse cada vez más como el método de referencia para la edición multi‑gen, la experiencia de Editas y su enfoque en este variante de CRISPR podrían resultar una apuesta ganadora a largo plazo.

(Puede leer más sobre CRISPR en nuestro artículo correspondiente “Top 5 CRISPR Companies To Invest In”.)

Últimas Noticias sobre Editas

Estudios Referenciados:

1. Tang, K., Zhou, L., Tian, X. et al. Ratones con inserción de Cas12a para edición genómica multiplex, modelado de enfermedad e ingeniería de células inmunes. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01371-2

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Jonathan es un ex investigador bioquímico que trabajó en análisis genético y ensayos clínicos. Ahora es analista de valores y escritor financiero con un enfoque en innovación, ciclos de mercado y geopolítica en su publicación 'The Eurasian Century'.