Biotecnología
Entrenando al Sistema Inmunitario para Atacar el Cáncer con Probióticos
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Inmunoterapia novedosa
Algunas terapias modernas contra el cáncer buscan potenciar la capacidad del sistema inmunitario para detectar y atacar las células tumorales. El Premio Nobel de Medicina de 2018 reconoció el descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa (ver el enlace para más información).
Entre las inmunoterapias ya establecidas se encuentran las terapias CAR-T. También se investigan vacunas de ARNm dirigidas a determinados cánceres, incluidos ensayos clínicos contra el cáncer de pulmón.
Otra línea de investigación utiliza bacterias modificadas para estimular la respuesta inmunitaria contra los tumores. Investigadores de la Universidad de Columbia, en Nueva York, publicaron sus resultados en Nature con el título «Vectores probióticos de administración de neoantígenos para una inmunoterapia oncológica de precisión».
Uso de bacterias contra el cáncer
La idea de utilizar bacterias contra el cáncer no es nueva. En el siglo XIX se observaron regresiones tumorales tras algunas inyecciones bacterianas. En la actualidad, el BCG se utiliza para determinados cánceres de vejiga no invasivos del músculo. Algunas bacterias pueden colonizar el entorno tumoral, a menudo pobre en oxígeno, y provocar una respuesta inmunitaria local.
Sin embargo, esa respuesta no siempre se dirige eficazmente contra las células tumorales. La ingeniería genética permite investigar maneras de orientar y reforzarla.
Personalizar las Bacterias para Dirigir la Respuesta contra el Cáncer
La estrategia consiste en hacer que las bacterias produzcan neoantígenos: fragmentos proteicos asociados a mutaciones del tumor que no se encuentran en las células sanas correspondientes.
La presentación de estos neoantígenos ayuda al sistema inmunitario a reconocer células tumorales que expresan los mismos objetivos.
El sistema bacteriano también puede estimular distintos componentes de la inmunidad, como células NK, linfocitos CD4+ y CD8+, macrófagos y células presentadoras de antígenos. La amplitud y utilidad de esa respuesta deben evaluarse en cada contexto.
Reduciendo la supresión inmunitaria
Además de presentar objetivos tumorales, las bacterias modificadas buscan contrarrestar mecanismos de inmunosupresión del entorno tumoral. Esto no significa que todas las vacunas anteriores carezcan por completo de ese efecto.
Muchos tumores reducen la respuesta inmunitaria en su entorno. Por ello, incluso cuando existen linfocitos capaces de reconocer células cancerosas, su actividad puede ser insuficiente.
En los modelos estudiados, la activación coordinada de varios tipos celulares ayudó a reducir esa supresión y a reforzar la respuesta contra el tumor.
Terapia personalizada contra el cáncer
El primer paso para una futura terapia personalizada sería secuenciar el tumor y compararlo con tejido normal. El análisis bioinformático permitiría identificar posibles neoantígenos derivados de sus mutaciones. No revela necesariamente todas las diferencias entre células sanas y tumorales.
Los candidatos con mayor probabilidad de desencadenar una respuesta inmunitaria se incorporan a construcciones genéticas, por ejemplo en plásmidos, que permiten a las bacterias producir los neoantígenos seleccionados.
Fuente: Nature
La selección de antígenos específicos del tumor permitiría diseñar una terapia personalizada, orientada a ese cáncer concreto.
Terapia multiantígeno
La plataforma permite incorporar varios neoantígenos, en lugar de limitarse a un único marcador tumoral.
Esta estrategia podría reducir uno de los problemas que favorecen el fracaso de los tratamientos: la evolución del tumor.
Los tumores pueden contener poblaciones celulares con distintas alteraciones genéticas. Esta heterogeneidad hace que no todas las células expresen los mismos objetivos terapéuticos.
Si una terapia elimina las células que presentan un marcador, otras que no lo expresan pueden sobrevivir y proliferar. Esa selección puede permitir al tumor escapar del tratamiento.
Dirigirse a varios neoantígenos podría dificultar ese escape, aunque no lo elimina por completo.
Según Arpaia, la posibilidad de administrar múltiples neoantígenos dificulta, en teoría, que las células tumorales pierdan todos los objetivos a la vez.
La combinación con cambios en el entorno inmunosupresor podría reforzar la respuesta. Los resultados siguen siendo preclínicos y no demuestran la erradicación del cáncer en pacientes.
En modelos de ratón, las formulaciones que expresaban 19 y posteriormente 42 neoantígenos mostraron actividad antitumoral.
Fuente: Nature
Convertir las bacterias en fábricas de neoantígenos
Los investigadores también modificaron características bacterianas que interfieren en su reconocimiento por el sistema inmunitario. Estas modificaciones buscaban favorecer la captación por células inmunitarias, reducir la formación de biopelículas y aumentar la respuesta a los neoantígenos.
Eliminar mecanismos de evasión inmunitaria también puede mejorar la seguridad, al facilitar el reconocimiento y la eliminación de las bacterias. Sin embargo, no demuestra que sean incapaces de multiplicarse ni que el riesgo de infección sea nulo, especialmente en pacientes inmunodeprimidos.
Otra modificación redujo la degradación de proteínas al eliminar determinadas proteasas, favoreciendo la producción de neoantígenos. La plataforma requiere optimización y evaluación de seguridad antes de una posible aplicación clínica.
Cronología
La personalización requiere analizar el genoma y la expresión génica del tumor. El plazo de tratamiento dependería de la secuenciación, la selección de antígenos, la fabricación, el control de calidad y las evaluaciones clínicas y regulatorias. No es la única limitación de la estrategia.
Los avances en genómica y «multiómica», apoyados por mejoras en instrumentación y capacidad de cálculo, han reducido los tiempos y costes de muchos análisis.
Estos avances facilitan investigar terapias personalizadas, pero no convierten automáticamente una tecnología experimental en un tratamiento disponible para pacientes.
La modificación genética de bacterias puede ser relativamente rápida. Aun así, fabricar un producto clínico exige controles adicionales y no debe equipararse a producirlo en el laboratorio.
Danino explica que el plazo depende primero de la secuenciación tumoral y después de la fabricación de las cepas, que podría ser relativamente rápida frente a otras plataformas.
Dr. Tal Danino – Profesor asociado de ingeniería biomédica en la Escuela de Ingeniería de Columbia.
¿Prevención del cáncer?
La respuesta contra múltiples antígenos podría generar memoria inmunitaria y ayudar a reducir recaídas o metástasis. Estas posibilidades se investigaron en animales.
También se observó protección frente a tumores experimentales, lo que plantea nuevas preguntas sobre la prevención de recurrencias.
En teoría, la respuesta inducida podría atacar células tumorales diseminadas. Su capacidad para prevenir la progresión metastásica en personas debe demostrarse en ensayos clínicos.
En los ratones estudiados, la administración previa redujo el crecimiento tumoral y la respuesta persistente impidió el recrecimiento de los mismos tumores tras su eliminación.
Dr. Tal Danino – Profesor asociado de ingeniería biomédica en la Escuela de Ingeniería de Columbia.
La protección sería específica de los antígenos utilizados; no equivale a una vacuna universal para prevenir cualquier cáncer. Otros tumores podrían requerir objetivos distintos.
Es una línea de investigación prometedora, todavía sin eficacia preventiva demostrada en seres humanos.
Invertir en terapias contra el cáncer
Las terapias contra el cáncer constituyen un mercado médico de gran tamaño. La estimación comercial citada sitúa su valor en 205.000 millones de dólares y proyecta 466.000 millones para 2031, con una tasa anual compuesta del 12,4 %. Son proyecciones sujetas a las definiciones y supuestos del informe, no resultados garantizados.
Tecnologías como las biopsias líquidas y las vacunas terapéuticas de ARNm podrían mejorar algunos resultados clínicos. Su utilidad depende de la indicación y de la evidencia obtenida en estudios.
Se puede invertir en empresas del sector a través de intermediarios. En securities.io puede consultar nuestras guías de intermediarios en Estados Unidos, Canadá, Australia, el Reino Unido, otros países.
Quienes prefieran una exposición a varias empresas pueden estudiar ETF biotecnológicos, como WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) , VanEck Biotech ETF (BBH), o First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT). La diversificación no elimina los riesgos sectoriales y cada fondo tiene una estrategia, costes y cartera diferentes.
También puede consultar los artículos «Las 10 Principales Acciones de Terapias contra el Cáncer» y «Acciones de Detección Temprana del Cáncer y Biopsia Líquida».
Bristol-Myers Squibb Company
BMS tiene una larga trayectoria en oncología, reforzada por la adquisición de Celgene en 2019. En octubre de 2023 anunció la compra de Mirati Therapeutics, completada en enero de 2024. La operación contemplaba unos 4.800 millones de dólares de valor patrimonial y hasta 5.800 millones al incluir un derecho de valor contingente. Incorporó Krazati y otros activos de investigación oncológica.
BMY Gráfico de precios
La investigación propia y las adquisiciones han ampliado la cartera de BMS. El crecimiento de productos concretos debe distinguirse de los ingresos totales y evaluarse con los informes financieros del periodo correspondiente.
Fuente: BMS
La cartera de investigación y desarrollo de la empresa incluye numerosos programas de oncología, entre ellos tratamientos para tumores sólidos, linfomas y mieloma. El número de programas cambia con el tiempo.
La experiencia en inmunología y oncología puede contribuir a identificar nuevas dianas terapéuticas. No obstante, los programas de investigación tienen riesgo de fracaso y no garantizan aprobaciones ni rentabilidad.
La empresa también investiga nuevas indicaciones de medicamentos existentes. Opdivo, un inhibidor de PD-1 y no de CTLA-4, recibió en marzo de 2024 la aprobación estadounidense, combinado con cisplatino y gemcitabina, como tratamiento de primera línea para adultos con carcinoma urotelial irresecable o metastásico.
Las terapias celulares y los anticuerpos monoclonales pueden requerir instalaciones especializadas y procesos de fabricación complejos.
Fuera de la oncología, BMS obtuvo en septiembre de 2024 la aprobación estadounidense de Cobenfy para la esquizofrenia en adultos, con un mecanismo distinto al de los tratamientos anteriores. Los plazos de disponibilidad en otros países dependen de las autorizaciones y los planes de lanzamiento.
BMS es una empresa relevante en oncología, pero su posición futura y la rentabilidad para los accionistas dependen de los resultados clínicos, la competencia, las patentes, la regulación y otros factores.
