Dalla cecità ai sostituti della carne: la modifica genica CRISPR continua a produrre risultati promettenti

La rivoluzione CRISPR

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) è uno strumento recentemente scoperto per la modifica genetica. Consente una modifica genica molto precisa e diretta, e i suoi scopritori hanno vinto il Premio Nobel 2020.

Fonte: Lab Associates

Il primo sistema CRISPR scoperto era CRISPR-Cas9, e molti sistemi CRISPR modificati sono stati scoperti o creati da allora. Puoi leggere più dettagli tecnici su CRISPR nel nostro articolo “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”

CRISPR è in prima linea nella rivoluzione genomica, con le prime terapie geniche che lo utilizzano ora approvate per le malattie del sangue, qualcosa che abbiamo approfondito in “How CRISPR Companies Target Sickle Cell Anemia”.

Quasi ogni mese che passa sembra portare una nuova terapia o applicazione rivoluzionaria CRISPR. L’ultima, per data, è la cura di una forma rara di cecità.

Curare la cecità con CRISPR?

In un articolo scientifico intitolato “Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration”, ricercatori e medici delle Harvard Medical School, Pennsylvania, Michigan, Miami, Oregon Health and Science, nonché della Perelman School of Medicine e di Editas Medicine (EDIT ) hanno osservato risultati notevoli nel trattamento di una malattia chiamata Leber Congenital Amaurosis (LCA)

LCA causa il degrado della vista nei primi mesi di vita. Attualmente non esiste un trattamento per la LCA, e colpisce circa 50.000 persone negli USA e 180.000 persone in tutto il mondo.

Fonte: Frontiers

Dopo una pausa nel 2022,  Editas Medicine ha annunciato a maggio 2024 che la sperimentazione clinica per EDIT-101 ha visto il 79% dei 14 partecipanti alla sperimentazione clinica sperimentare un miglioramento misurabile dopo aver ricevuto la terapia genica sperimentale.

“Uno dei nostri partecipanti alla sperimentazione ha condiviso diversi esempi, tra cui la capacità di trovare il proprio telefono dopo averlo smarrito e sapere che la macchina del caffè funziona osservando le sue piccole luci.

Mentre questi tipi di compiti possono sembrare banali per chi ha una vista normale, tali miglioramenti possono avere un enorme impatto sulla qualità della vita per chi ha una visione ridotta.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – scienziato capo dell’Oregon Health & Science University

Prossimi passi per EDIT-101

Ora che l’efficacia del trattamento è stata dimostrata e non ci sono stati effetti collaterali gravi, il prossimo passo è determinare il dosaggio ideale, se l’effetto del trattamento è più pronunciato in certi gruppi di età come i pazienti più giovani, e includere endpoint raffinati per misurare l’impatto sulle attività della vita quotidiana.

“La nostra speranza è che lo studio apra la strada a trattamenti per bambini più piccoli con condizioni simili e ulteriori miglioramenti della vista.

Questo studio rappresenta una pietra miliare nel trattamento delle malattie genetiche, in particolare della cecità genetica, offrendo un’importante terapia alternativa quando le forme tradizionali di terapia, come l’augmentazione genica, non sono un’opzione.” – Tomas S. Aleman, M.D. – oculista pediatrico presso il Children’s Hospital of Philadelphia.

Gli ultimi progressi CRISPR

L’arrivo del CRISPR in vivo

I risultati di EDIT-101 mostrano il potenziale dell’approccio “in vivo” alle terapie CRISPR, che differisce dal metodo “ex vivo” utilizzato nelle terapie CRISPR ora approvate per malattie del sangue come l’anemia falciforme e la beta-talassemia.

Abbiamo discusso in dettaglio questo primo trattamento CRISPR approvato nel nostro articolo “Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies”.

Una cura per la cecità congenita potrebbe essere solo l’inizio di tali terapie, con altri risultati promettenti:

• Nel gennaio 2024, è stato realizzato un primato mondiale con il trattamento di successo di un ragazzo di 11 anni nato con sordità congenita. La sperimentazione clinica è stata condotta da Eli Lilly(LLY) e da una piccola azienda biotecnologica di sua proprietà, Akouos. L’uso di CRISPR per curare la sordità è stato esplorato nel nostro articolo “Hearing Restored in Deaf Children in Gene Therapy Clinical Trial”.
  • Altri studi simili sono in corso, di cui 2 in Cina supportati da Otovia Therapeutics e Shanghai Refreshgene Therapeutics, e uno da Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics
• La terapia EBT-101 di Excision Bio per l’HIV ha ottenuto i primi risultati positivi della sperimentazione (profilo di sicurezza) e sta cercando di avviare la valutazione terapeutica, con l’intento di “rimuovere il retrovirus integrato dal genoma delle cellule umane”.
• Verve Therapeutics ha due terapie geniche in vivo in fase di sviluppo, VERVE-101 e VERVE-102, entrambe mirate a malattie cardiovascolari.
  • La tecnologia dell’azienda si basa sul base editing, un’opzione potenzialmente più sicura e/o più potente rispetto al classico editing genico CRISPR.
• Il base editing è un argomento di cui abbiamo già parlato, in “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (CRSP ) ”. E Beam Therapeutics, un altro pioniere del base editing, sta progredendo.
  • Beam Therapeutics intende utilizzare il base editing per modificare le cellule CAR-T al fine di trattare la leucemia linfoblastica acuta di cellule T (T-ALL) e il linfoma linfoblastico di cellule T (T-LL)

Altri stanno lavorando per sfruttare CRISPR contro il cancro, includendo CRISPR Therapeutics, Ginkgo Bioworks Holdings (DNA ), Editas Medicine, Caribou Biosciences (CRBU ) e Intellia Therapeutics (NTLA ). Approfondiamo questo argomento nel nostro articolo “How Can CRISPR Be Used to Treat Cancer”.

CRISPR oltre la medicina

Se CRISPR è sicuro per modificare i corpi dei pazienti, è altrettanto sicuro per cambiare il nostro cibo. Per esempio, potrebbe essere usato per creare alternative alla carne a base di funghi che hanno gusto e consistenza simili alla carne, come abbiamo visto in “Using CRISPR-Cas9 to Gene Hack Edible Mycelium Into Meat Substitutes.”

In “CRISPR Beyond Human Health: The New Investing Frontier for Gene Editing”, abbiamo spiegato come CRISPR sarà usato anche per modificare le piante, ottenendo modifiche genetiche più controllate per creare nuove varietà di colture, ridurre la necessità di pesticidi e erbicidi, o inventare biocarburanti algali più efficienti.

Verrà inoltre usato per creare più bestiame da prodotto e forse trasformare piante e animali in biofabbriche che producono medicinali umani, organi pronti per il trapianto, spezie e fragranze organiche, ecc.

CRISPR potrebbe persino essere usato per “resuscitare” specie estinte, con l’azienda Colossal Laboratories & Biosciences che sta lavorando a ricreare un mammut da DNA congelato, usando CRISPR.

Sfruttare le nuove tecnologie

Più dati

Una piccola parte dell’avanguardia dell’innovazione biotecnologica è il progresso tecnologico in altri campi scientifici.

Una prima spinta alla scienza genetica è stata l’ascesa del sequenziamento genomico di massa a basso costo, come abbiamo visto analizzando i due maggiori produttori di sequenziatori, in “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Right Next Generation Genome Sequencing Company”.

Strumenti analitici più precisi stanno anche maturando, in particolare la biologia spaziale (“Spatial Biology: Nanostring vs 10x Genomics (TXG ) ”) e, in generale, la convergenza di molti -omiche come proteomica, trascrittomica, metabolomica, ecc., nelle analisi multiomiche (“Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”)

Gestire i dati con l’IA

Per il periodo più lungo nella storia della medicina, ottenere dati accurati su ciò che accade nel corpo è stato una sfida difficile.

Il diluvio di nuovi strumenti analitici ha lasciato le scienze mediche con un problema opposto: troppi dati da elaborare e così complessi da risultare quasi impossibili da comprendere. Abbiamo esplorato questo argomento con molti esempi nel nostro articolo “Advances in AI and CRISPR Technologies To Expedite Our Understanding of Genetic Diseases”.

Strumenti di IA come DeepCRISPR, CRISTA e DeepHF vengono utilizzati per guidare gli RNA verso una sequenza target specifica. La previsione di RNA guida ottimali tiene conto di molteplici fattori, come il contesto genomico, il tipo di mutazione desiderata, i punteggi on-target, i punteggi off-target, le possibili posizioni off-target e i potenziali impatti dell’editing genico sulla sua funzione.

I modelli di IA aiutano inoltre a ottimizzare diverse tecnologie per modificare il genoma, come il base editing (apportare modifiche mirate alla sequenza di un tratto di DNA), il prime editing (un editing “cerca e sostituisci”), e l’epigenoma (aggiungere o rimuovere marcatori molecolari dal DNA), consentendo cambiamenti precisi e programmabili alle sequenze di DNA senza fare affidamento su template di DNA donatore.

La parte migliore è che tali strumenti non saranno limitati a software proprietari, chiusi a porte chiuse dall’industria farmaceutica.

Al contrario, nuovi strumenti di IA per ottimizzare l’editing genico CRISPR sono ora rilasciati in formato open source, come abbiamo discusso in “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1’”.

Aziende CRISPR

1. CRISPR Therapeutics

Ciò che distingue CRISPR Therapeutics è il team stellare di fondatori, che include la Dott.ssa Emmanuelle Charpentier la cui ricerca fondamentale ha rivelato i meccanismi chiave della tecnologia CRISPR-Cas9, ponendo le basi per l’uso di CRISPR-Cas9 come strumento di editing genico versatile e preciso. Numerosi premi hanno riconosciuto il suo lavoro, incluso il Breakthrough Prize in Life Science.

CRISPR Therapeutics sta sviluppando una piattaforma di editing genico CRISPR/Cas9 efficiente e versatile per terapie volte a trattare emoglobinopatie, cancro, diabete e altre malattie.

La prima terapia che stavano avanzando era mirata alle malattie del sangue β-talassemia e anemia falciforme.

Sono ora approvati sotto il nome commerciale di Casgevy per entrambe le applicazioni. Il primo programma CAR-T allogenico dell’azienda, mirato a neoplasie delle cellule B, è anch’esso in sperimentazione clinica.

Sebbene l’anemia falciforme sia una malattia con un mercato probabilmente piccolo, una volta che la tecnologia sarà matura potranno avanzare verso altri vettori di malattia.

Essendo la prima azienda con una terapia CRISPR approvata, CRISPR Therapeutics è in una buona posizione per essere la prima a generare flusso di cassa positivo dalla tecnologia e ad espandere ulteriormente le sue applicazioni.

E questo eccezionale curriculum probabilmente renderà l’azienda un partner di scelta per qualsiasi altra azienda farmaceutica che desideri recuperare nel campo delle terapie CRISPR.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

L’azienda produce organismi su richiesta per applicazioni specifiche. Ha ampiamente diversificato le sue applicazioni con numerosi programmi di ricerca e partnership:

• Cannabinoidi
• produzione di vaccini mRNA e medicina a base di acidi nucleici
• Proteine alimentari
• Produzione di fertilizzanti biologici in partnership con Bayer
• Microbi programmabili per malattie intestinali
• Bioremediation di microplastiche
• Sicurezza biologica e rilevamento di patogeni
• Riciclaggio di rifiuti e contaminanti

Molte di queste modifiche si basano su CRISPR o tecnologie di editing genico simili, in particolare le sue terapie CAR-T per il cancro.

Fornendo una piattaforma pronta per l’ingegneria cellulare, Ginkgo sta diventando un fornitore di servizi chiave nell’industria biotecnologica, andando oltre l’industria farmaceutica e entrando in agricoltura, biosecurity e processi chimici industriali. Offre competenza e rapidità e può aiutare a ridurre i costi fissi e la quantità di CAPEX necessaria per un progetto di ricerca.

Ciò è dimostrato dalla vasta gamma di clienti e partner che l’azienda ha avuto negli ultimi anni.

Fonte: Gingko Bioworks

È un titolo attraente per gli investitori che desiderano scommettere sulle tecnologie di editing genico e ingegneria cellulare, ma non su un’applicazione in particolare. Questo è tipicamente più interessante per gli investitori orientati alla crescita.

La grande maggioranza delle aziende CRISPR si concentra sulla medicina umana e sulle malattie genetiche, lasciando aperte per Gingko opportunità in agricoltura, bioingegneria, energia e bioprodotti (inclusi i cannabinoidi). Insieme alla rapida espansione dei dataset genetici, degli strumenti di editing genico e dell’IA (incluso l’open source), ciò potrebbe rivelarsi una enorme opportunità per Gingko Bioworks.