CRISPR Therapeutics contro Editas Medicine

Il clamore dell’editing genetico

L’editing genetico è stato per un po’ considerato la nuova frontiera della medicina. L’entusiasmo massimo da parte degli investitori su questo tema è stato all’inizio del 2020, con le azioni correlate che da allora si sono raffreddate. Indipendentemente dal sentiment di mercato, l’editing genetico rimane un tema importante per le aziende mediche e farmaceutiche così come per i pazienti e i medici.

L’editing genetico è il passo successivo rispetto alle terapie geniche. Le terapie geniche aggiungono un gene sano al genoma ma lasciano intatto il gene difettoso. L’editing, al contrario, ripara effettivamente il gene difettoso.

Due delle aziende leader del settore sono CRISPR Therapeutics (CRSP ) e Editas Medicine (EDIT ).

Quale, se ce n’è una, dovresti scegliere come investimento?

Breve introduzione all’editing genetico CRISPR

Molte malattie sono dovute a geni difettosi, che portano a organi o processi biochimici non funzionali. Spesso sono difficili da curare. Le malattie infettive possono essere risolte eliminando i patogeni. Altri problemi possono essere risolti tramite chirurgia o farmaci. Ma quando il punto di guasto è presente in ogni cellula e richiede una modifica a livello di DNA, la cosa diventa molto più difficile.

Per molto tempo si è creduto che l’unica soluzione fosse l’editing genetico nello stadio embrionale precoce per risolvere il problema quando c’è una sola cellula o, al massimo, poche centinaia di cellule staminali. Anche in quel caso, inserire un nuovo gene funzionale nelle cellule difettose era difficile e soggetto a fallimenti, poiché l’inserimento casuale del nuovo gene poteva danneggiare altre parti del genoma.

Questo è stato fino a quando è stato scoperto il sistema CRISPR-Cas9. Può essere usato per mirare a una posizione specifica nel genoma e poi fare quasi tutto ciò che i biologi molecolari desiderano, dalla disattivazione di un gene, alla sua cancellazione totale, fino all’editing. Può anche inserire, in modo controllato, nuove sequenze genetiche.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Questo ha cambiato tutto. I metodi precedenti erano troppo grezzi per essere efficienti o sicuri per la maggior parte dei pazienti. CRISPR porta la biologia molecolare al livello successivo, consentendo un editing genetico preciso e in vivo, rendendolo ripetibile e prevedibile.

Oltre a CRISPR-Cas9, i ricercatori hanno scoperto anche CRISPR-Cas12. Ha caratteristiche leggermente diverse che potrebbero risultare migliori in alcuni casi, come l’editing di più geni contemporaneamente, o per tipi cellulari che non tollerano bene il Cas9.

Mentre CRISPR Therapeutics preferisce il Cas9, Editas Medicine preferisce una versione del Cas12. Se sei tecnicamente incline e vuoi saperne di più sulla differenza tra i due sistemi CRISPR, ti consiglio di leggere questa pubblicazione scientifica e questo articolo.

Tecnologia di CRISPR Therapeutics

L’azienda è stata fondata nel 2013 con il nome Inception Genomics ed è diventata pubblica nel 2016.

Uno dei fondatori di CRISPR Therapeutics è Emmanuel Charpentier, il scopritore di CRISPR-Cas9 e vincitore del Premio Nobel per la Chimica nel 2020 per quella scoperta. Quindi, è lecito presumere che l’azienda abbia un team eccellente per quanto riguarda l’aspetto scientifico dell’editing genetico basato su CRISPR.

La sua tecnologia si basa su CRISPR-Cas9, consentendo l’editing di sezioni del genoma mirate con precisione.

Tecnologia di Editas Medicine

Editas Medicine è stata fondata nel 2013 ed è diventata pubblica nel 2016. Inizialmente ha lavorato con Cas9, ma ora si concentra su una versione proprietaria di Cas12 che hanno ingegnerizzato: AsCas12a.

Abbiamo trattato in dettaglio le capacità uniche di Cas-12a in un articolo dedicato. Per riassumerlo brevemente:

• Problemi difficili da risolvere con Cas9 potrebbero essere gestibili con Cas12a
• Risulta in maggiori probabilità che l’editing genetico avvenga rispetto a Cas9.
• Più di un gene può essere modificato contemporaneamente con CAs12a

CRISPR Therapeutics Pipeline

Malattie del sangue

CRISPR Therapeutics ha fatto i maggiori progressi su 2 malattie, la beta-talassemia e le malattie delle cellule falciformi (SCD).

Questo utilizza una tecnica “ex-vivo”: le cellule staminali dei pazienti vengono raccolte, modificate/riparate con CRISPR-Cas9 e reintrodotte nel corpo.

Entrambe sono in sperimentazione clinica in collaborazione con Vertex. Nel giugno 2022, i risultati di una sperimentazione clinica hanno rivelato che 42 su 44 pazienti con talassemia erano liberi dalla necessità di trasfusioni di sangue, mentre gli altri 2 richiedevano molte meno trasfusioni.

Non sono stati riscontrati eventi avversi gravi nei pazienti con SCD. Due pazienti con talassemia hanno avuto eventi avversi gravi, che da allora sono stati risolti.

Nel complesso, le terapie ematiche che utilizzano CRISPR-Cas9 sembrano un successo, e il profilo di sicurezza è accettabile considerando quanto siano potenzialmente letali e difficili da gestire le malattie trattate. Puoi saperne di più sull’esperienza del paziente curato in questo podcast intervistando uno dei partecipanti alla sperimentazione.

Oncologia

Un’altra applicazione della tecnologia di CRISPR Therapeutics è il trattamento del cancro. L’idea è utilizzare cellule del sistema immunitario modificate per attaccare le cellule tumorali. Fino ad ora, le cellule del paziente dovevano essere geneticamente modificate, operazione che richiedeva diverse settimane, spesso troppo tardi per la salute rapidamente deteriorante del paziente.

Invece, l’azienda sta sviluppando una cellula modificata che può essere prodotta in anticipo e adattata a tutti i pazienti. Il metodo per colpire la cellula tumorale non è nuovo, ma la possibilità di avviare il trattamento immediatamente lo è. L’opzione di produrre un lotto di prodotti per centinaia di pazienti contemporaneamente è anche preziosa, poiché può ridurre la complessità e i costi di questa terapia.

L’azienda ha attualmente 8 candidati nel pipeline, di cui 2 già in sperimentazioni cliniche.

Diabete

CRISPR Therapeutics collabora anche con l’azienda ViaCyte per migliorare il suo prodotto. ViaCyte mira a curare il diabete di tipo 1. Questa è una malattia che colpisce 8 milioni di persone e richiede un trattamento a vita con insulina.

Il problema del design attuale di ViaCyte è che richiede una vita di trattamenti di immunosoppressione, che comportano i propri rischi e problemi. Questo ha drasticamente ridotto la dimensione del mercato di ViaCyte.

Con l’aiuto di CRISPR, ViaCyte punta a trasformare la sua soluzione in una cura permanente per tutti i diabete di tipo 1.

Promettente, la stessa idea potrebbe essere usata per molte altre malattie in cui è necessario sostituire un tipo specifico di cellula. Questo potrebbe includere il diabete di tipo 2, che colpisce più del 6% della popolazione mondiale, così come epatite, cirrosi o altre malattie degenerative.

Tecniche in vivo

Ciascuna di queste 3 applicazioni utilizza l’approccio ex-vivo di modificare le cellule in laboratorio e re-iniettarle nei pazienti. Questo non è possibile per alcune malattie, ad esempio quelle muscolari o polmonari. Pertanto, CRISPR Therapeutics sta anche cercando di modificare le cellule dei pazienti direttamente nel corpo, con le cosiddette tecniche “in vivo”. Questo utilizza virus come vettori o tecniche di mRNA simili ai vaccini mRNA.

Questo mira a una vasta gamma di malattie, tra cui distrofia muscolare e fibrosi cistica (entrambe in partnership con Regeneron), emofilia (in partnership con Bayer) e malattie cardiache.

Nel lungo periodo, CRISPR Therapeutics prevede che la tecnologia in vivo diventi il loro prodotto di punta e il fulcro della loro strategia commerciale, “in grado di risolvere il 90% delle più diffuse malattie monogeniche gravi” (vedi pagina 35).

Studi clinici

Nel complesso, CRISPR Therapeutics ha compiuto molti progressi.

Attualmente sta richiedendo la commercializzazione dei suoi prodotti per terapie ematiche, che potrebbero riguardare fino a 30.000 pazienti negli USA e nell’UE. L’approvazione non è mai garantita, ma i dati pubblicati nell’estate del 2022 indicano un’efficacia che cambia la vita e un profilo di sicurezza accettabile. Probabilmente, il prodotto potrebbe essere approvato almeno per i casi gravi. Ciò dovrebbe rappresentare un forte catalizzatore per l’azione, poiché sarebbe la prima approvazione di prodotto per CRISPR Therapeutics.

Ulteriori miglioramenti potrebbero far crescere questo mercato a 166.000 pazienti, o addirittura 450.000 se il metodo in vivo si dimostrasse efficace (vedi la presentazione collegata pagina 8).

Le sperimentazioni sul trattamento del cancro sono ancora nelle fasi iniziali, quindi è impossibile prevedere l’esito. I dati preliminari sono stati incoraggianti.

I trattamenti per il diabete sono entrati in sperimentazione il 2 febbraio 2022. Quindi è ancora troppo presto per giudicarli, ma i risultati di questa sperimentazione potrebbero essere un altro forte catalizzatore per l’azione nel 2023.

Editas Medicine Pipeline

Malattia oculare

Editas Medicine lavorava precedentemente, attraverso il trattamento EDIT-101, per curare la cecità dovuta all’amaurosi congenita di Leber tipo 10. La sperimentazione clinica di fase 1/2 è andata bene, dimostrando la prova di concetto.

Tuttavia, Editas ora sta cercando di concedere in licenza la sua tecnologia per questa malattia e concentrarsi esclusivamente sul trattamento delle malattie del sangue. Sembra che la riorientazione strategica sia dovuta a:

1. Questo trattamento si basava sul metodo Cas9, qualcosa che l’azienda non intende più utilizzare.
2. Questo lascia il pipeline esistente basato esclusivamente su AsCas12a, che non è soggetto a controversie su brevetti e proprietà intellettuale, a differenza delle tecnologie Cas9.
3. È un’applicazione molto di nicchia, con solo 1.500 pazienti rilevanti negli USA.

Malattia del sangue

Editas ora si concentra sulla malattia delle cellule falciformi (SCD), entrando così in diretta concorrenza con il trattamento di editing genetico di CRISPR Therapeutics per la SCD.

La strategia di Editas si basa sul sistema CRISPR AsCas12a ingegnerizzato, offrendo un’efficienza di editing e una specificità superiori rispetto al sistema dei concorrenti che utilizza Cas9.

L’azienda utilizza ASCas12a per attivare i geni dell’emoglobina fetale negli adulti, producendo emoglobina fetale funzionale per sostituire quella non funzionante nei casi di SCD.

Altri obiettivi

L’azienda ha anche programmi in fase iniziale in oncologia (cancro) in partnership con BMS e Immatics. Altri organi sono oggetto di ricerca, probabilmente per terapie in vivo. Finora sono stati divulgati pochi dettagli su questi programmi.

Studi clinici

La sperimentazione iniziale per il trattamento della SCD su 2 pazienti ha mostrato un buon profilo di sicurezza nei risultati pubblicati a dicembre 2022. I risultati iniziali dimostrano anche la prova di concetto del trattamento, con un aumento significativo dei livelli di emoglobina nel sangue del paziente e una riduzione o eliminazione dei sintomi della malattia. I dati di pazienti aggiuntivi dovrebbero essere pubblicati a metà 2023.

Il passo successivo prevede l’inclusione di 40 pazienti in una sperimentazione clinica di fase 1/2, con i primi risultati attesi entro la fine del 2023.

Finanze e valutazione

1. CRISPR Therapeutics

La valutazione di CRISPR Therapeutics all’inizio del 2023 è diminuita significativamente rispetto al picco di 13,7 miliardi di dollari di gennaio 2021.

CRSP Grafico dei prezzi

Poiché l’azienda non ha ancora un prodotto commercializzato, si affida al suo saldo di cassa e a accordi con grandi aziende farmaceutiche.

Ad esempio, ha registrato 912 milioni di dollari di ricavi dalla sua collaborazione con Vertex nel 2021. Questo può essere confrontato con 438 milioni di dollari di spese in R&D e 102 milioni di dollari di spese amministrative generali nello stesso anno. Con solo 500 dipendenti, l’azienda sembra piuttosto snella, efficiente e focalizzata sull’innovazione.

L’azienda ha circa 2 miliardi di dollari in contanti, sufficienti a coprire le necessità fino al 2024. Non ha debiti o passività significative oltre a quelle operative correnti e ai contratti di locazione per le strutture di produzione.

Nel complesso, le finanze dell’azienda sono solide, anche se potrebbe aver bisogno di raccogliere più fondi in futuro se i suoi farmaci per la malattia delle cellule falciformi e la talassemia non fossero approvati rapidamente. A questo proposito, il prezzo elevato delle azioni nel 2021 avrebbe dovuto essere utilizzato meglio per raccogliere fondi anziché rischiare la valutazione attuale più bassa.

2. Editas Medicine

Come la maggior parte delle aziende biotech, la valutazione di Editas Medicine è notevolmente inferiore rispetto al picco di 5,6 miliardi di dollari di gennaio 2021.

Per quanto riguarda la maturità del suo portafoglio, Editas sta appena avviando le sperimentazioni su più di 40 pazienti che CRISPR Therapeutics ha già completato. Pertanto, probabilmente è indietro di 1-2 anni quando si discute di una possibile commercializzazione.

L’azienda ha registrato una perdita di 193 milioni di dollari nel 2021, di cui 142 milioni destinati a R&D. Poiché attualmente dispone di 507 milioni di dollari in attività correnti, la sua liquidità è sufficiente per tutto il 2023, anche tenendo conto del costo aggiuntivo della prossima sperimentazione clinica.

Editas Medicine potrebbe aver bisogno di finanziamenti aggiuntivi prima di raggiungere la commercializzazione, ma ciò probabilmente non causerà una diluizione significativa degli azionisti, grazie alla solida posizione di cassa attuale. Ha emesso azioni per un valore di 203 milioni di dollari nel 2020 e 249 milioni di dollari nel 2021, sfruttando bene i prezzi delle azioni allora più alti.

Nel complesso, Editas Medicine si trova a uno stadio più precoce rispetto a CRISPR Therapeutics. Tuttavia, grazie al suo approccio focalizzato su un unico trattamento e una singola malattia, presenta un profilo di rischio simile per quanto riguarda il saldo di cassa e il rischio di diluizione.

Quale scegliere?

CRISPR Therapeutics è il leader del settore, beneficiando del vantaggio del primo arrivato, essendo stata fondata dal scopritore della tecnologia Cas9. Ha anche un portafoglio molto più ampio, che copre SCD e altre malattie del sangue, il cancro e persino il diabete. Pertanto, il suo mercato potenziale indirizzabile è molto più ampio.

È anche più avanzata nella sperimentazione clinica, avendo una reale possibilità di vedere almeno un prodotto commercializzato entro un arco di 12-24 mesi.

Dove CRISPR Therapeutics potrebbe essere carente è nella sua dipendenza dalla tecnologia Cas9, che potrebbe essere meglio compresa ma leggermente meno efficiente a lungo termine. È difficile valutare se queste differenze tecniche si tradurranno in differenze pratiche nell’efficacia terapeutica.

Editas Medicine è un pioniere nel trasformare Cas12a in uno strumento medico pratico. Concentrando i suoi sforzi sulla SCD, sta puntando direttamente al trattamento SCD di CRISPR Therapeutics. Quindi gran parte del futuro successo o fallimento di Editas dipenderà dal fatto che il suo trattamento per la SCD si dimostri superiore a quello di CRISPR Therapeutics.

Le valutazioni di entrambe le aziende possono essere considerate abbastanza equivalenti, poiché CRISPR Therapeutics ha una valutazione molto più alta e un pipeline molto più diversificato, soprattutto dato che entrambe condividono un profilo di rischio simile con una grande riserva di liquidità sufficiente a coprire i prossimi 1-2 anni di spese.

È anche possibile che entrambe le aziende raggiungano la commercializzazione e condividano il mercato della SCD a termini relativamente uguali.

Per gli investitori che cercano un’azienda molto innovativa e focalizzata, Editas Medicine potrebbe essere la scelta preferita.

Per gli investitori che cercano un rischio di R&D più distribuito, il più ampio pipeline di CRISPR Therapeutics dovrebbe risultare più rassicurante. Il potenziale di crescita nel periodo di 4-6 anni di CRISPR Therapeutics potrebbe anche essere maggiore, grazie al suo ingresso nel mercato molto ampio del diabete.