CRISPR Therapeutics vs Editas Medicine

La febbre per l’editing dei geni

L’editing dei geni è stato a lungo considerato la nuova frontiera della medicina. L’entusiasmo degli investitori su questo argomento ha raggiunto il picco all’inizio del 2020, con le azioni relative che si sono raffreddate da allora. Indipendentemente dal sentimento del mercato, l’editing dei geni è ancora una grande questione per le aziende mediche e farmaceutiche, nonché per i pazienti e i medici.

L’editing dei geni è il passo successivo dopo le terapie geniche. Le terapie geniche aggiungono un gene sano al genoma, ma lasciano in place il gene difettoso. L’editing, al contrario, ripara effettivamente il gene difettoso.

Due delle principali aziende del settore sono CRISPR Therapeutics e Editas Medicine.

Quale delle due, se del caso, dovresti scegliere come investimento?

Introduzione rapida all’editing dei geni CRISPR

Molte malattie sono causate da geni difettosi, che portano a organi o processi biochimici non funzionali. Sono spesso molto difficili da curare. Le malattie infettive possono essere risolte uccidendo i patogeni. Altri problemi possono essere risolti attraverso la chirurgia o i farmaci. Ma quando il punto di fallimento è in ogni cellula e richiede che il corpo sia modificato a livello di DNA, è molto più difficile.

Per lungo tempo, si credeva che l’unica soluzione fosse l’editing dei geni allo stadio dell’embrione per risolvere il problema quando c’è solo una cellula o, al massimo, alcune centinaia di cellule staminali. Anche allora, l’inserimento di un nuovo gene funzionale nelle cellule difettose era difficile e soggetto a fallimento, poiché l’ingresso casuale del nuovo gene poteva danneggiare altre parti del genoma.

Questo è stato fino a quando non è stato scoperto il sistema CRISPR-Cas9. Può essere utilizzato per targeting un posto specifico nel genoma. E poi fare quasi tutto ciò che i biologi molecolari desiderano, dal knock-out di un gene, alla cancellazione completa, o anche alla modifica. Può anche inserire, in modo controllato, sequenze genetiche completamente nuove.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Ciò ha cambiato tutto. I metodi precedenti erano troppo grezzi per essere efficienti o sicuri per la maggior parte dei pazienti. CRISPR porta la biologia molecolare al livello successivo, consentendo l’editing dei geni in vivo preciso e ripetibile.

Oltre a CRISPR-Cas9, i ricercatori hanno anche scoperto CRISPR-Cas12. Ha caratteristiche leggermente diverse che potrebbero risultare migliori in alcuni casi, come la modifica di più geni contemporaneamente. O per tipi di cellule che non tollerano bene Cas-9.

Mentre CRISPR Therapeutics favorisce Cas9, Editas Medicine favorisce una versione di Cas12. Se sei tecnicamente orientato e desideri saperne di più sulla differenza tra i 2 sistemi CRISPR, ti consiglio di leggere questa pubblicazione scientifica e questo articolo.

Tecnologia CRISPR Therapeutics

L’azienda è stata fondata nel 2013 con il nome Inception Genomics e è stata quotata in borsa nel 2016.

Uno dei fondatori di CRISPR Therapeutics è Emmanuel Charpentier, il scopritore di CRISPR-Cas9 e Premio Nobel per la chimica nel 2020 per quella scoperta. Quindi, è sicuro supporre che l’azienda abbia un team di crack per quanto riguarda l’aspetto scientifico dell’editing dei geni CRISPR.

La sua tecnologia si basa su CRISPR-Cas9, che consente la modifica di sezioni del genoma precisamente targetizzate.

Tecnologia Editas Medicine

Editas Medicine è stata fondata nel 2013 e quotata in borsa nel 2016. Inizialmente ha iniziato a lavorare con Cas9, ma ora si concentra su una versione proprietaria di Cas12 che ha progettato: AsCas12a.

Abbiamo trattato in dettaglio le capacità uniche di Cas-12a in un articolo dedicato. Per riassumerlo brevemente:

• I problemi difficili da risolvere con Cas9 potrebbero essere gestibili con Cas12a
• Si traduce in maggiori possibilità di editing dei geni rispetto a Cas9
• È possibile modificare più di un gene contemporaneamente con Cas12a

Pipeline CRISPR Therapeutics

Malattie del sangue

CRISPR Therapeutics ha fatto i maggiori progressi su 2 malattie, beta-talassemia e anemia falciforme (SCD).

Ciò utilizza una tecnica “ex-vivo”: le cellule staminali dei pazienti vengono raccolte, modificate/riparate con CRISPR-Cas9 e riintrodotte nel corpo.

Entrambe sono in fase di sperimentazione clinica in collaborazione con Vertex. Nel giugno 2022, i risultati di uno studio clinico hanno rivelato che 42/44 pazienti con talassemia erano liberi dalla necessità di trasfusioni di sangue, con gli altri 2 che richiedevano molte meno trasfusioni di sangue.

Nessun evento avverso grave è stato trovato nei pazienti con SCD. Due pazienti con talassemia hanno avuto eventi avversi gravi, che sono stati successivamente guariti.

Nel complesso, le terapie del sangue che utilizzano CRISPR-Cas9 sembrano essere un successo, e il profilo di sicurezza è accettabile considerando quanto siano gravi e difficili da vivere queste malattie. Puoi saperne di più sull’esperienza del paziente curato in questo podcast che intervista uno dei partecipanti allo studio.

Oncologia

Un’altra applicazione della tecnologia CRISPR Therapeutics è il trattamento del cancro. L’idea è utilizzare cellule del sistema immunitario modificate per attaccare le cellule cancerose. Fino ad ora, le cellule del paziente dovevano essere modificate geneticamente, il che richiedeva diverse settimane, spesso troppo tardi per la salute del paziente che si deteriora rapidamente.

Invece, l’azienda sta sviluppando una cellula modificata che può essere prodotta in anticipo e adattata a tutti i pazienti. Il metodo per targetizzare la cellula cancerosa non è nuovo, ma la possibilità di iniziare il trattamento immediatamente è. La possibilità di produrre un lotto di prodotti per centinaia di pazienti contemporaneamente è anche preziosa, poiché può ridurre la complessità e i costi di questa terapia.

L’azienda ha attualmente 8 candidati nella pipeline, di cui 2 già in fase di sperimentazione clinica.

Diabete

CRISPR Therapeutics sta anche collaborando con l’azienda ViaCyte per migliorare il suo prodotto. ViaCyte sta cercando di curare il diabete di tipo 1. Questa è una malattia che colpisce 8 milioni di persone e richiede un trattamento a vita con insulina.

Il problema con il design attuale di ViaCyte è che richiede un trattamento di immunosoppressione a vita, che comporta una serie di rischi e problemi. Ciò ha drasticamente ridotto le dimensioni del mercato di ViaCyte.

Con l’aiuto di CRISPR, ViaCyte sta cercando di trasformare la sua soluzione in una cura a vita per tutti i diabeti di tipo 1.

Promettente, la stessa idea potrebbe essere utilizzata per molte altre malattie in cui un tipo specifico di cellula deve essere sostituito. Ciò potrebbe includere il diabete di tipo 2, che colpisce più del 6% della popolazione mondiale, nonché epatite, cirrosi o altre malattie degenerative.

Tecniche in-vivo

Ognuna di queste 3 applicazioni utilizza l’approccio ex-vivo di modifica delle cellule in laboratorio e reiniezione nel paziente. Ciò non è possibile per alcune malattie, ad esempio malattie muscolari o polmonari. Quindi CRISPR Therapeutics sta anche cercando di modificare le cellule dei pazienti direttamente nel corpo, con le cosiddette tecniche “in-vivo”. Ciò utilizza virus come vettori di mRNA o tecniche non dissimili dai vaccini mRNA.

Ciò si concentra su una vasta gamma di malattie, tra cui distrofia muscolare e fibrosi cistica (entrambe in partenariato con Regeneron), emofilia (in partenariato con Bayer) e malattie cardiache.

Nel lungo termine, CRISPR Therapeutics si aspetta che la tecnologia in-vivo diventi il suo prodotto di punta e il centro della sua strategia commerciale, “in grado di risolvere il 90% delle più diffuse malattie monogeniche gravi” (vedi pagina 35)

Studi clinici

Nel complesso, CRISPR Therapeutics ha fatto molti progressi.

Sta attualmente richiedendo l’autorizzazione commerciale per i suoi prodotti per la terapia del sangue, che potrebbe riguardare fino a 30.000 pazienti negli Stati Uniti e nell’UE. L’approvazione non è mai certa, ma i dati pubblicati l’estate del 2022 indicano un’efficacia che cambia la vita e un profilo di sicurezza accettabile. Probabilmente, il prodotto potrebbe essere approvato per i casi gravi, almeno. Questo dovrebbe dimostrarsi un forte catalizzatore per l’azione, poiché sarebbe la prima approvazione del prodotto per CRISPR Therapeutic.

Miglioramenti ulteriori potrebbero far crescere questo mercato a 166.000 pazienti, o addirittura 450.000 se il metodo in-vivo si dimostra efficace (vedi la presentazione collegata, pagina 8).

I trial per il trattamento del cancro sono ancora in fase iniziale, quindi impossibile prevedere l’esito. I dati preliminari sono stati incoraggianti.

I trattamenti per il diabete sono entrati nella fase di sperimentazione il 2 febbraio 2022. Quindi è troppo presto per giudicarli, ma i risultati di questo studio potrebbero essere un altro forte catalizzatore per l’azione nel 2023.

Pipeline Editas Medicine

Malattia oculare

Editas Medicine stava precedentemente lavorando, attraverso il suo trattamento EDIT-101, per curare la cecità dovuta alla amaurosi congenita di Leber 10. Lo studio clinico di fase 1/2 è andato bene, dimostrando la prova del concetto.

Tuttavia, Editas sta ora cercando di concedere in licenza la sua tecnologia per questa malattia e di concentrarsi esclusivamente sul trattamento della malattia del sangue. Sembra che la riorganizzazione strategica sia dovuta a:

1. Questo trattamento si basava sul metodo Cas9, qualcosa che l’azienda non è interessata a utilizzare in futuro.
2. Questo lascia la pipeline esistente che si basa esclusivamente su AsCas12a, che non è soggetta a dispute su brevetti e proprietà intellettuale, a differenza delle tecnologie Cas9.
3. È un’applicazione molto di nicchia, con solo 1.500 pazienti rilevanti negli Stati Uniti.

Malattia del sangue

Editas si sta ora concentrando sulla malattia di anemia falciforme (SCD), andando così in competizione diretta con il trattamento di editing dei geni di CRISPR Therapeutics per SCD.

La strategia di Editas si basa sul sistema CRISPR AsCas12a progettato, che offre un’efficacia e una specificità di editing superiori rispetto ai sistemi dei concorrenti che utilizzano Cas9.

L’azienda sta utilizzando AsCas12a per attivare i geni dell’emoglobina fetale negli adulti, producendo emoglobina fetale funzionale per sostituire quella non funzionale nei casi di SCD.

Altri obiettivi

L’azienda ha anche programmi in fase iniziale in oncologia (cancro) in partenariato con BMS e Immatics. Altri organi sono anche oggetto di ricerca, probabilmente per terapie in-vivo. Finora, poco è stato divulgato su questi programmi.

Studi clinici

Lo studio iniziale per il trattamento di SCD su 2 pazienti ha mostrato un buon profilo di sicurezza nei risultati pubblicati a dicembre 2022. I risultati iniziali stanno anche dimostrando la prova del concetto del trattamento, avendo aumentato notevolmente i livelli di emoglobina nel sangue del paziente e ridotto o eliminato i sintomi della malattia. I dati di ulteriori pazienti dovrebbero essere pubblicati a metà del 2023.

Il passo successivo è includere 40 pazienti in uno studio clinico di fase 1/2, con i primi risultati attesi alla fine del 2023.

Finanziamenti e valutazione

1. CRISPR Therapeutics

La valutazione di CRISPR Therapeutics all’inizio del 2023 si è notevolmente ridotta rispetto al picco di 13,7 miliardi di dollari di gennaio 2021.

(CRSP )

Poiché l’azienda non ha ancora un prodotto commercializzato, si basa sul suo saldo di cassa e sugli accordi con aziende farmaceutiche più grandi.

Ad esempio, ha registrato 912 milioni di dollari di entrate dalla sua collaborazione con Vertex nel 2021. Ciò può essere confrontato con 438 milioni di dollari di spese per la ricerca e lo sviluppo e 102 milioni di dollari di spese amministrative generali nello stesso anno. Con solo 500 dipendenti, l’azienda sembra piuttosto snella, efficiente e concentrata sull’innovazione.

L’azienda ha circa 2 miliardi di dollari in cassa, che dovrebbero coprire le esigenze dell’azienda fino al 2024. Non ha debiti o passività significativi oltre alle attuali passività operative e ai contratti di locazione per le sue strutture di produzione.

Nel complesso, le finanze dell’azienda sono solide, anche se potrebbe dover raccogliere più fondi in un certo momento se i suoi farmaci per la malattia di anemia falciforme e la talassemia non vengono approvati rapidamente. A questo proposito, il prezzo delle azioni elevato del 2021 avrebbe dovuto essere utilizzato meglio per raccogliere fondi piuttosto che rischiare la valutazione attuale più bassa.

2. Editas Medicine

Come la maggior parte delle aziende biotecnologiche, la valutazione di Editas Medicine è molto più bassa del suo picco di 5,6 miliardi di dollari di gennaio 2021.

Per quanto riguarda la maturità della sua pipeline, Editas sta solo lanciando gli studi clinici con più di 40 pazienti che CRISPR Therapeutics ha già completato. Quindi, è probabilmente in ritardo di 1-2 anni quando si discute di possibile commercializzazione.

L’azienda ha perso 193 milioni di dollari nel 2021, di cui 142 milioni di dollari sono stati spesi per la ricerca e lo sviluppo. Poiché attualmente ha 507 milioni di dollari in attività correnti, la sua liquidità è sufficiente per l’intero anno 2023, anche considerando il costo aggiuntivo dello studio clinico in arrivo.

Editas Medicine potrebbe aver bisogno di finanziamenti aggiuntivi prima di raggiungere la commercializzazione, ma ciò non dovrebbe essere la causa di una diluizione significativa degli azionisti, grazie alla solida posizione di cassa attuale. Ha emesso azioni del valore di 203 milioni di dollari nel 2020 e 249 milioni di dollari nel 2021, facendo un buon uso dei prezzi delle azioni più alti di allora.

Nel complesso, Editas Medicine è in una fase precedente rispetto a CRISPR Therapeutics. Ma grazie al suo approccio focalizzato centrato su un solo trattamento e malattia, ha un profilo di rischio simile quando si tratta di saldo di cassa e rischio di diluizione.

Quale scegliere?

CRISPR Therapeutics è il leader del settore, beneficiando del suo vantaggio di primo entrante, essendo stata fondata dal scopritore della tecnologia Cas9. Ha anche una pipeline molto più ampia, che copre SCD e altre malattie del sangue, cancro e anche diabete. Quindi, il suo potenziale mercato totale è molto più ampio.

È anche più avanzata nella sua sperimentazione clinica, avendo una possibilità realistica di vedere almeno un prodotto commercializzato in un arco di tempo di 12-24 mesi.

Dove CRISPR Therapeutics potrebbe essere carente è nella sua dipendenza dalla tecnologia Cas9, che potrebbe essere meglio compresa ma leggermente meno efficiente nel lungo termine. È difficile giudicare se queste differenze tecniche si tradurranno in differenze pratiche di efficienza terapeutica.

Editas Medicine è un pioniere nel trasformare Cas12a in uno strumento medico pratico. Concentrando i suoi sforzi su SCD, sta direttamente targeting il trattamento di SCD di CRISPR Therapeutics. Quindi, molto del successo o del fallimento futuro di Editas dipenderà dal fatto che il suo trattamento per SCD si dimostrerà superiore a quello di CRISPR Therapeutics.

La valutazione di entrambe le aziende può essere considerata più o meno equivalente, poiché CRISPR Therapeutics ha una valutazione molto più alta e una pipeline molto più diversificata, specialmente poiché entrambe condividono un profilo di rischio simile con un grande cuscino di cassa sufficiente a coprire i prossimi 1-2 anni di spese.

È anche possibile che entrambe le aziende raggiungano la commercializzazione e condividano il mercato di SCD in termini relativamente paritetici.

Per gli investitori che cercano un’azienda molto innovativa e focalizzata, Editas Medicine potrebbe essere una scelta preferibile.

Per gli investitori che cercano un rischio di R&D più distribuito, la pipeline più ampia di CRISPR Therapeutics dovrebbe risultare più rassicurante. L’upside nel timeframe di 4-6 anni di CRISPR Therapeutics potrebbe anche essere più grande, grazie alla sua incursione nel grande mercato del diabete.