CRISPR di nuova generazione aumenta la precisione nella terapia genica

Rendere la modifica genetica più precisa

Fino a poco tempo fa, le modifiche genetiche erano piuttosto grossolane e consistevano nell’inserire casualmente una nuova sequenza genetica negli organismi bersaglio.

Anche il metodo di inserimento era molto distruttivo. Di conseguenza, solo batteri e piante venivano modificati geneticamente di routine, mentre l’editing genetico di organismi come i mammiferi (esseri umani compresi) era complesso, costoso e lento.

La situazione è cambiata in parte con la tecnologia CRISPR, che ha aperto improvvisamente la strada a un editing genetico preciso e controllato, portando all’approvazione, alla fine del 2023, della prima terapia genica per una malattia genetica umana.

Tuttavia, CRISPR non è ancora perfetta e a volte produce modifiche genetiche indesiderate.

Una scoperta rivoluzionaria di tre ricercatori del MIT potrebbe aver appena cambiato la situazione.

I ricercatori hanno annunciato un nuovo metodo che migliora radicalmente l’affidabilità dell’editing genetico, aprendo la strada alla creazione di nuove terapie.

Hanno pubblicato i risultati sulla prestigiosa rivista scientifica Nature¹, con il titolo “Prime editor ingegnerizzati con errori genomici minimi”.

Dal CRISPR standard al Prime Editing

Dall’approvazione delle prime terapie basate su CRISPR-Cas9, l’idea di modificare in modo affidabile il genoma dei pazienti per curarli non è più fantascienza. Tuttavia, la tecnologia CRISPR non modifica sempre il gene bersaglio nel modo previsto dagli scienziati.

Il sistema CRISPR è costituito da un enzima chiamato Cas9, capace di tagliare il DNA a doppio filamento in un punto specifico, e da un RNA guida che indica a Cas9 dove effettuare il taglio.

I ricercatori hanno adattato questo approccio per rimuovere sequenze geniche difettose o inserirne di nuove seguendo uno stampo di RNA.

Dal 2019, i ricercatori del MIT hanno sviluppato un nuovo concetto chiamato prime editing, più preciso del normale editing genetico CRISPR-Cas9. Di conseguenza, presenta meno effetti fuori bersaglio e una minore probabilità di causare ulteriori problemi di salute a pazienti spesso già debilitati.

Il prime editing utilizza una Cas9 modificata e fusa con un enzima trascrittasi inversa, che le consente di eseguire tutte le possibili modifiche delle basi genetiche, oltre a piccole inserzioni e delezioni di sequenze genetiche.

Nel lungo periodo, il prime editing dovrebbe quindi diventare una versione più avanzata e affidabile dell’editing genetico basato su CRISPR.

Fonte: Benjamin McLeod

Per esempio, nel 2025 i prime editor sono stati impiegati con successo per trattare un paziente affetto da malattia granulomatosa cronica (CGD), una rara patologia genetica che colpisce i globuli bianchi.

“In linea di principio, questa tecnologia potrebbe eventualmente essere usata per affrontare centinaia di malattie genetiche correggendo piccole mutazioni direttamente nelle cellule e nei tessuti.”

Vikash Chauhan – Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT

Era però necessario un ulteriore miglioramento prima che la tecnologia fosse pronta per l’uso nelle cellule e nel corpo umano.

Come il Prime Editing migliora la precisione dell’inserimento del DNA

Il prime editing taglia uno solo dei filamenti complementari della sequenza di DNA bersaglio, aprendo un lembo nel quale può essere inserita una nuova sequenza.

Una volta copiata, la nuova sequenza deve però competere con il vecchio filamento di DNA per essere incorporata nel genoma.

Se il vecchio filamento prevale su quello nuovo, il lembo aggiuntivo di DNA appena creato che rimane sporgente può essere incorporato accidentalmente altrove, generando errori.

Questi errori potrebbero infine causare il cancro inserendosi casualmente nel genoma: un rischio evidente che deve essere ridotto.

Con la versione più recente dei prime editor, il tasso di errore varia da uno ogni sette editing a uno ogni 121, a seconda della modalità utilizzata, ed è ancora troppo elevato.

“Le tecnologie di cui disponiamo oggi sono davvero molto migliori dei primi strumenti di terapia genica, ma esiste sempre la possibilità che si verifichino conseguenze indesiderate”,

Vikash Chauhan – Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT

Grande balzo nella affidabilità del Prime Editing

Nel 2023, i ricercatori del MIT hanno scoperto che alcune versioni mutate della proteina Cas9 impiegata nel prime editing effettuavano talvolta il taglio una o due basi più avanti lungo la sequenza di DNA, anziché sempre nello stesso punto.

Ciò rendeva i vecchi filamenti di DNA meno stabili, favorendone la degradazione e facilitando l’incorporazione dei nuovi filamenti senza introdurre errori.

Nel nuovo studio del 2025, i ricercatori hanno individuato diverse mutazioni di Cas9 che hanno ridotto il tasso di errore a un ventesimo del valore originale.

Combinando artificialmente tutte queste mutazioni in un’unica proteina Cas9, hanno ridotto il tasso di errore a un trentaseiesimo del valore iniziale.

“Questo studio descrive un nuovo approccio all’editing genetico che non complica il sistema di somministrazione e non aggiunge ulteriori passaggi, ma produce un editing molto più preciso e con meno mutazioni indesiderate”,

Phillip Sharp – Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT

Non contenti del risultato, i ricercatori hanno utilizzato anche un sistema di prime editing dotato di una proteina legante l’RNA, capace di stabilizzare più efficacemente le estremità dello stampo di RNA.

Chiamata vPE, la versione finale della loro piattaforma di editing genetico ha mostrato un tasso di errore pari ad appena un sessantesimo di quello originale, ovvero solo 101–543 errori, a seconda della modalità di editing impiegata.
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I prossimi passi

Un altro ostacolo dell’editing genetico è sempre stato trasportare le proteine di editing e il DNA/RNA all’interno del nucleo delle cellule bersaglio oppure colpire esclusivamente determinati tessuti dell’organismo.

Questo sarà quindi il prossimo obiettivo dei ricercatori, soprattutto perché le tecniche di prime editing sono limitate da una somministrazione meno efficace rispetto ai sistemi CRISPR-Cas9 “tradizionali”, più piccoli e semplici.

I ricercatori ritengono inoltre che questo strumento possa accelerare il progresso complessivo delle biotecnologie, non soltanto quello delle terapie di editing genetico.

In primo luogo, la tecnica e la scoperta che la modifica della proteina Cas9 può migliorarne l’affidabilità potrebbero essere applicate a tutte le tecnologie di editing genetico basate su CRISPR, non solo al prime editing.

In secondo luogo, il metodo potrebbe dare un forte impulso ad altri progetti di ricerca che utilizzano l’editing di geni e genomi come strumento, per esempio nello studio dello sviluppo dei tessuti, dell’evoluzione delle popolazioni di cellule tumorali e della risposta delle cellule ai trattamenti farmacologici.

“Gli editor del genoma sono ampiamente utilizzati nei laboratori di ricerca.

L’aspetto terapeutico è quindi entusiasmante, ma siamo davvero impazienti di vedere come le persone inizieranno a integrare i nostri editor nei propri flussi di lavoro di ricerca”.

Vikash Chauhan – Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT

Infine, lo studio potrebbe non aver individuato tutte le mutazioni capaci di migliorare l’affidabilità di Cas9. Ulteriori analisi e l’ottimizzazione di questo nuovo concetto potrebbero quindi produrre risultati ancora migliori in futuro.

Investire nel Gene Editing

Illumina

Sebbene le altre discipline “-omiche” della multiomica (proteomica, trascrittomica e così via) siano importanti, quasi tutte ruotano in un modo o nell’altro attorno alla genomica, il principale “manuale di istruzioni” di ogni cellula vivente.

Illumina è di gran lunga il maggiore produttore di macchine per il sequenziamento genomico. L’azienda si concentra sulla lettura di brevi sequenze genetiche, utilizzata per rilevare i tumori, e dispone attualmente di oltre 22.000 sequenziatori installati in 165 Paesi.

Circa la metà dei materiali di consumo per le macchine di sequenziamento di Illumina viene impiegata in applicazioni cliniche, mentre l’altra metà è utilizzata nei laboratori di ricerca pubblici e privati. Nell’ambito clinico, metà della domanda proviene dall’oncologia.

Fonte: Illumina

Con la genomica e la multiomica sempre più centrali nella scoperta di farmaci e nella diagnostica oncologica, si prevede una forte domanda per le apparecchiature di Illumina.

L’azienda prevede che la domanda di NGS (sequenziamento di nuova generazione) cresca a un CAGR del 18% nelle applicazioni cliniche e del 6% nella ricerca, portando entro il 2033 il mercato totale indirizzabile (TAM) del settore a $100 miliardi per il comparto clinico e a $25 miliardi per la ricerca.

Fonte: Illumina

Illumina ha avuto una storia complessa con l’azienda di biopsia liquida Grail (GRAL -0,36%), nata come spin-off di Illumina, successivamente riacquisita e infine costretta dalle autorità antitrust statunitensi ed europee a essere nuovamente scorporata.

Superato questo problema, Illumina potrebbe riprendere la crescita di lungo periodo e il rialzo del titolo, soprattutto perché i test di biopsia liquida di Grail continueranno probabilmente a basarsi sui sequenziatori Illumina.

Nel frattempo, la crescita delle terapie geniche aumenterà anche l’utilizzo dei sequenziatori Illumina sia nella ricerca sia nelle applicazioni cliniche.

(Puoi anche leggere un’analisi più dettagliata del business di Illumina, delle tecnologie future e della storia nel rapporto di investimento dedicato.)

Ultime notizie e sviluppi sulle azioni Illumina (ILMN)

Studio citato

^{1. Chauhan, V.P., Sharp, P.A. & Langer, R. Editor prime ingegnerizzati con errori genomici minimi. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09537-3}